張夢(mèng)奇 馬明圣 邱正慶

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科（北京 100730）

BSCL2基因突變致先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良癥1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

張夢(mèng)奇 馬明圣 邱正慶

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院兒科（北京 100730）

目的探討先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良癥（CGL）的臨床及基因特點(diǎn)。方法回顧分析1例BSCL2基因突變致CGL患兒的臨床資料，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果女性患兒，2歲9個(gè)月，臨床表現(xiàn)為全身脂肪組織消失，黑棘皮征，肝脾大，輕度智力低下；實(shí)驗(yàn)室檢查示高三酰甘油血癥、高胰島素血癥和心肌病變。提取患兒及父母外周血，對(duì)AGPAT2、BSCL2、CAV1和PTRF 4個(gè)基因行Sanger測(cè)序顯示，患兒存在BSCL2基因雜合突變，分別為母源移碼突變（c.567-568delGA,p.E189EfsX12）及父源無(wú)義突變（c.565G＞T,p.E189X），均為致病突變?；仡櫸墨I(xiàn)，BSCL2基因突變是亞洲CGL最常見(jiàn)的病因，BSCL2突變的CGL患兒常見(jiàn)臨床表現(xiàn)為全身脂肪組織消失、黑棘皮征和肝脾大，心肌病變和智力低下發(fā)生率分別為40%和30%。結(jié)論BSCL2基因突變引起的CGL主要臨床表現(xiàn)為自幼全身脂肪組織消失及代謝紊亂，常伴有心肌病變和智力低下，對(duì)疑似患兒應(yīng)盡早行基因分析確診。

先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良；BSCL2基因； 雜合突變

先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良癥（congenial generalized lipodystrophy，CGL）又稱(chēng)Berardinelli-Seip綜合征（Berardinelli-Seip congenial lipodystrophy），是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病，在新生兒中的發(fā)病率約為1/12 000。臨床表現(xiàn)為全身脂肪組織消失，可繼發(fā)糖代謝和脂代謝異常，產(chǎn)生嚴(yán)重的并發(fā)癥如糖尿病、高三酰甘油血癥、脂肪肝、肝硬化，預(yù)后不佳[1]。目前已知的CGL相關(guān)基因共4個(gè)，其中BSCL2基因突變（CGL2型）是最為常見(jiàn)的類(lèi)型，約占報(bào)道病例的90%[2]。自1954年首次報(bào)道以來(lái)，全球各地陸續(xù)報(bào)到，多為非亞洲病例，而國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)基因診斷明確病例少見(jiàn)?，F(xiàn)報(bào)告1例臨床和基因診斷均明確的CGL患兒，并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患兒，女，2歲9個(gè)月，山西人。因發(fā)現(xiàn)脂肪菲薄、肝脾大2年余就診于北京協(xié)和醫(yī)院兒科?；純荷?個(gè)月時(shí)家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)其全身消瘦、皮膚彈性差，無(wú)腹瀉、嘔吐，無(wú)發(fā)熱，無(wú)皮疹，無(wú)多尿，吃奶可。生后6個(gè)月因“消瘦”于當(dāng)?shù)貎和t(yī)院住院，查血常規(guī)、肝腎功能、血三酰甘油水平均正常。血涂片及骨髓檢查未見(jiàn)異常。腹部B超：肝肋下4.1 cm，右葉最大斜徑7.4 cm，實(shí)質(zhì)回聲不均；脾大，肋上厚2.4 cm，肋下2.4 cm。顱腦、垂體磁共振成像（MRI）未見(jiàn)明確異常。染色體核型為“46，XX”。尿、血代謝病篩查：草酸、3羥基丙酸、甘油酸、3羥基苯乙酸濃度增高，提示營(yíng)養(yǎng)障礙可能。尿液分析未見(jiàn)典型有機(jī)酸代謝病改變。當(dāng)?shù)卦\斷“營(yíng)養(yǎng)不良、肝脾大待查，遺傳代謝病可能性大”，未予特殊治療?；純鹤?歲后食欲旺盛，膚色加深?；純合礕3P1，母親孕期有保胎史。足月順產(chǎn)，出生體質(zhì)量2.3 kg，身長(zhǎng)50 cm，無(wú)窒息搶救史。2個(gè)月抬頭，6個(gè)月獨(dú)坐，10個(gè)月翻身，1歲獨(dú)站，1歲半獨(dú)走，2歲半跑步，1歲說(shuō)單音、1歲余叫“爸爸、媽媽”，目前說(shuō)若干單字，無(wú)法連貫成句。入院時(shí)Gesell發(fā)育評(píng)估：語(yǔ)言行為、個(gè)人-社交行適應(yīng)性行為落后（具體不詳）。父母體健，非近親結(jié)婚。家族中無(wú)類(lèi)似疾病患者。

入院體格檢查：體質(zhì)量 16 kg，身高101 cm；神志清；皮膚色深，頸部、腋下、肘窩、腹股溝、腘窩等皮膚皺褶處色素沉著，頭發(fā)稍卷曲，濃密，四肢及背部毛發(fā)較多，全身皮下脂肪菲薄；下頜骨突出，耳大；肺部查體未見(jiàn)異常；胸骨左緣第三肋間可聞及Ⅲ/6級(jí)收縮期吹風(fēng)樣雜音；腹膨隆，肝右肋下4 cm，劍下4 cm，質(zhì)韌，表面光滑，脾肋下及邊；脊柱四肢無(wú)畸形，四肢肌肉發(fā)達(dá)，血管顯露；幼女型外陰，陰蒂肥厚。實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT ）76U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶（AST） 42 U/L，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT ）95 U/L，白蛋白 （Alb） 51 g/L，三酰甘油（TG） 3.02 mmol/L，膽固醇（TC ）4.32 mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇（HDL） 0.65 mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇（LDL）2.83 mmol/L；血電解質(zhì)正常；糖化血紅蛋白4.0%，空腹血糖82 mg/dL，餐后2小時(shí)血糖92 mg/dL；空腹胰島素44.89μlU/mL、C-肽 5.29 ng/mL，餐后2小時(shí)胰島素115.60μlU/mL、C-肽10.21 ng/mL。8am促腎上腺素皮質(zhì)激素（ACTH）、皮質(zhì)醇、17羥孕酮未見(jiàn)異常。腹部B超：肝劍下6.3 cm，肋下4.3 cm，右葉斜徑12.2 cm，肝回聲均勻；脾厚3.4cm，長(zhǎng)徑11.5 cm，肋下1.6 cm。腹部CT平掃：肝脾增大，重度脂肪肝。全身彌散加權(quán)成像提示頜面部、腰背部、雙側(cè)髂前上棘前方、雙側(cè)臀部、雙上臂后內(nèi)側(cè)、雙前臂及雙下肢皮下脂肪菲薄。頸動(dòng)脈、椎動(dòng)脈超聲：雙側(cè)椎動(dòng)脈阻力指數(shù)增高，雙側(cè)頸動(dòng)脈外膜回聲稍強(qiáng)。心電圖大致正常。超聲心動(dòng)圖：左室肥厚，主動(dòng)脈瓣右冠瓣回聲增強(qiáng)，主動(dòng)脈瓣輕度關(guān)閉不全。骨齡：相當(dāng)于3.5歲左右。垂體MRI、腎上腺B超、子宮雙附件B超未見(jiàn)明顯異常。

經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，父母知情同意情況下，抽取患兒及其父母靜脈血各2 mL，采用血液基因組DNA提取試劑盒提取白細(xì)胞DNA，用eppendrof公司紫外分光光度計(jì)檢測(cè)DNA純度，純度經(jīng)鑒定合格的樣本放入－80℃冰箱保存待用。根據(jù)UCSC數(shù)據(jù)庫(kù)基因序列，應(yīng)用Primer3軟件在線設(shè)計(jì)引物，使用ABI9700PCR儀進(jìn)行PCR擴(kuò)增AGPAT2、BSCL2、CAV1、PTRF基因全部編碼區(qū)及其旁側(cè)內(nèi)含子區(qū)域，DNA自動(dòng)分析儀檢測(cè)擴(kuò)增產(chǎn)物。患兒BSCL2基因發(fā)現(xiàn)2個(gè)突變位點(diǎn)：c.567_568delGA（對(duì)應(yīng)氨基酸改變?yōu)閜.E189EfsX12，其母攜帶有該位點(diǎn)的雜合突變）和c.565G＞T（對(duì)應(yīng)氨基酸改變?yōu)閜.E189X，其父攜帶有該位點(diǎn)的雜合突變），見(jiàn)圖1。此兩種突變類(lèi)型均可導(dǎo)致其編碼的蛋白質(zhì)發(fā)生截?cái)嗤蛔?，致病性明確。

圖1BSCL2基因突變位點(diǎn)Sanger測(cè)序圖

2 討論

自1954年Berardinelli首次報(bào)道CGL病例以來(lái)，國(guó)內(nèi)外陸續(xù)有報(bào)道。利用Pubmed、OVID及Elsevier和國(guó)內(nèi)CNKI、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，用先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良、脂肪萎縮性糖尿病、BSCL2、congenital generalized lipodystrophy為關(guān)鍵詞進(jìn)行檢索，得到2000年1月－2016年10月之間亞洲范圍內(nèi)臨床診斷和BSCL2基因突變?cè)\斷明確的英文CGL完整病例報(bào)道12篇[3-13]，共18例，連同本例共19例CGL中BSCL2基因突變患者（表1）。國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索13例，基因診斷明確者3例，均為BSCL2基因突變所致。

表1 19例CGL患兒臨床及基因特點(diǎn)

19例CGL中BSCL2基因突變患者種族背景各異，其中男11例，女8例。起病年齡在出生后7月內(nèi)，7例（37%）患兒的基因診斷年齡在3歲以內(nèi)，診斷時(shí)間延遲多與基因檢測(cè)技術(shù)限制以及既往對(duì)于該病認(rèn)識(shí)有限相關(guān)。全身脂肪消失是最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)，19例患兒均有，其他臨床表現(xiàn)和體征有黑棘皮征17例，肝大14例，脾大11例，智力落后5例。實(shí)驗(yàn)室檢查異常以高三酰甘油血癥最為常見(jiàn)，19例均有，其他異常包括脂肪肝12例，高血糖7例，心肌病8例等。糖尿病多于10～15歲起病，最小1例糖尿病于新生兒期起病。

CGL主要臨床表現(xiàn)為生后不久出現(xiàn)的幾乎全部的脂肪組織缺失，缺乏脂肪組織可導(dǎo)致嚴(yán)重的糖代謝和脂代謝異常，脂肪異位沉積于肝臟導(dǎo)致肝大、脂肪肝、胰島素抵抗和糖尿病?；純涸趮胗變簳r(shí)期可出現(xiàn)肝脾大、臍疝；幼年期可出現(xiàn)黑棘皮征，食欲旺盛、生長(zhǎng)加速；兒童期時(shí)女童可有多毛、陰蒂肥大；青春期女孩有月經(jīng)不規(guī)律等多囊卵巢的表現(xiàn)[1]。2015年提出CGL診斷標(biāo)準(zhǔn)：出生或者生后不久出現(xiàn)的幾乎全部脂肪組織消失，肌肉顯露，查體可見(jiàn)特征性脂肪分布或通過(guò)MRI進(jìn)行分型，并通過(guò)基因檢測(cè)明確診斷[14]。本例患兒生后3個(gè)月即出現(xiàn)特殊面容、全身消瘦、肌肉血管顯露、肝脾腫大，入院查體及全身MRI檢查均提示全部脂肪組織消失，肝臟脂肪異位沉積，黑棘皮征，血三酰甘油升高，臨床擬診CGL，行CGL相關(guān)基因檢測(cè)明確診斷。

目前已知的CGL相關(guān)基因有4個(gè)，分別是位于染色體9q34的AGPAT2（1-acylglycerol-3-phosphate O-acyltransferase 2）、位于染色體11q13的BSCL2（Berardinelli-Seip congenital lipodystrophy 2）、CAV1（caveolin 1）、PTRF（polymerase I and transcript release factor）。絕大多數(shù)的CGL病例由AGPAT2或BSCL2突變導(dǎo)致。BSCL2編碼的seipin蛋白，參與脂滴的形成和脂肪細(xì)胞的分化，且該基因突變可破壞蛋白的N-糖基化位點(diǎn)，導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊及神經(jīng)元變性[15]。BSCL2突變導(dǎo)致的CGL表型最重，表現(xiàn)為生后不久即有全部脂肪組織消失，包括參與代謝的脂肪組織和保護(hù)性脂肪組織，并可伴隨神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和心肌病變。其中，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)包括輕度的智力發(fā)育落后、肌張力異常、共濟(jì)失調(diào)性步態(tài)及癲癇[16]。BSCL2基因突變亦與遠(yuǎn)端遺傳性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病5型、Silver綜合征、Charcot-Marie-Tooth 病2型等神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)，這些疾病臨床共同點(diǎn)包括：起病年齡不一、進(jìn)展緩慢、上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元及下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受累、感覺(jué)大多正常、弓形足等足部畸形。本例患兒有CGL的典型臨床表現(xiàn)，無(wú)神經(jīng)元受累表現(xiàn)，基因結(jié)果診斷明確。

BSCL2基因突變呈現(xiàn)多樣化。截至2013年共發(fā)現(xiàn)31種突變中，錯(cuò)義或者無(wú)義突變12種，微小插入4種，微小缺失4種，剪切位點(diǎn)突變7種，復(fù)合重組4種[12]。由此可見(jiàn)，錯(cuò)義或者無(wú)義突變最為常見(jiàn)。BSCL2基因突變所致CGL報(bào)道在我國(guó)并不多見(jiàn)，總結(jié)的7例中基因突變亦呈現(xiàn)多樣化，以錯(cuò)義及微小插入為主。本例患兒為復(fù)合雜合突變，均位于第6外顯子，引起蛋白質(zhì)截?cái)嗤蛔?，其中c.567_568delGA目前未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。

CGL臨床上應(yīng)注意和有全身脂肪萎縮的疾病相鑒別，如獲得性全身性脂肪營(yíng)養(yǎng)不良（acquired generalized lipodystrophy，AGL）、早老癥（neonatal progeroid syndrome，OMIM: 176670）。AGL與自身免疫或者感染相關(guān)，青春期或成人早期起病，女性多見(jiàn)，臨床亦可表現(xiàn)為全身脂肪組織消失、高三酰甘油、高胰島素血癥和糖尿病，可通過(guò)發(fā)病年齡、病因查找及基因診斷鑒別。早老癥為罕見(jiàn)常染色隱性遺傳病，多見(jiàn)于Lamin A/C基因突變導(dǎo)致，亦可有全身皮下脂肪消失，三酰甘油增高，但缺少多毛、四肢肌肉發(fā)達(dá)和高代謝狀態(tài)等臨床表現(xiàn)。另外，BSCL2基因突變所致CGL應(yīng)與CGL其他亞型相鑒別。BSCL2基因突變?yōu)镃GL最常見(jiàn)病因，其次為AGPAT2基因突變。AGPAT2基因所致CGL主要臨床特點(diǎn)為生后不久出現(xiàn)的皮下等參與代謝的脂肪組織消失，而眶周、掌心、關(guān)節(jié)周?chē)鹊谋Ｗo(hù)性脂肪組織尚存。本例患兒參與代謝及保護(hù)性脂肪組織均消失，符合BSCL2基因突變所致CGL臨床表現(xiàn)。

CGL目前尚無(wú)特效治療方法。疾病初期飲食控制是最重要的治療手段。低脂飲食、限制飽和脂肪酸攝入、適當(dāng)限制高糖和高熱量食物的攝入有助于控制血脂。對(duì)于胰島素抵抗性糖尿病，二甲雙胍為首選用藥，因其同時(shí)能夠抑制食欲，改善多囊卵巢和脂肪肝的癥狀[17]。一項(xiàng)對(duì)于9名CGL和瘦素缺乏患者給予1年瘦素治療的研究表明，瘦素能夠顯著降低三酰甘油水平，改善胰島素抵抗，并抑制食欲、降低空腹血糖和糖化血紅蛋白水平[18]。糖尿病、高脂血癥和脂肪肝是CGL治療的難點(diǎn)。CGL預(yù)后不佳，糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、反復(fù)發(fā)作的胰腺炎和肝硬化食道靜脈曲張破裂出血為主要的死因。

綜上，CGL主要表現(xiàn)為生后不久出現(xiàn)的全身脂肪組織消失，逐漸出現(xiàn)的代謝紊亂。BSCL2基因突變引起的先天性全身脂肪營(yíng)養(yǎng)不良常伴隨心肌病變及智力地下。對(duì)疑似患兒應(yīng)盡早行基因分析確診。

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Congenital generalized lipodystrophy caused by mutation ofBSCL2gene: a case report and literature review

ZHANG Mengqi, MA Mingsheng, QIU Zhengqing (Department of Pediatrics, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical College, Beijing 100730, China)

ObjectiveTo explore the clinical and genetic characteristics of congenital generalized lipodystrophy (CGL).MethodThe clinical data of one child with CGL caused byBSCL2gene mutation were analyzed retrospectively and relative literature were reviewed.ResultsA 2-year-9-month old girl had clinical manifestations of a lack of subcutaneous fat, acanthosis nigricans, hepatolienomegaly and mild hypophrenia. Laboratory examinations showed hypertriglyceridemia, hyperinsulinemia and cardiomyopathy. The peripheral blood from the child and her parents were collected and 4 genes,AGPAT2,BSCL2,CAV1andPTRF, were sequenced by Sanger. The results showed a heterozygous mutation ofBSCL2gene from maternal frameshift (c.567-568delGA, p.E189EfsX12) and paternal nonsense mutation (c.565G＞T,p.E189X) respectively in the child, and both mutations were pathogenic ones. By a literature review, it is known thatBSCL2gene mutation is the most common cause of in Asian. In CGL withBSCL2gene mutation, the commom clinical manifestations include disappearance of systemic adipose tissue, acathosis nigricans and hepatomegaly, and the incidence of myocardial infarction and mental retardation were 40% and 30% respectively.ConclusionThe main clinical manifestations of CGL caused byBSCL2gene mutation were loss of systemic adipose tissue and metabolic disorder at an early age. It was often accompanied by myocardial lesions and mental retardation. Gene diagnosis analysis should be made as earliest possible time for the children suspected of this disease.

congenial generalized lipodystrophy;BSCL2gene; heterozygous mutation

2016-12-26）

（本文編輯： 梁 華）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.07.015

邱正慶 電子信箱：zhengqingqiu33@aliyun.com