王 剛，張 薛，呂 嘯，張 紅，王慧芳，張英杰

（1.遼寧省大連市旅順口區(qū)人民醫(yī)院，遼寧 大連 116041；2.青島市糖尿病醫(yī)院，山東 青島 266071；3.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044）

維生素D與甲狀腺自身免疫性疾病

王 剛1，張 薛2，呂 嘯3，張 紅1，王慧芳1，張英杰1

（1.遼寧省大連市旅順口區(qū)人民醫(yī)院，遼寧 大連 116041；2.青島市糖尿病醫(yī)院，山東 青島 266071；3.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧 大連 116044）

Vit D是和人生長發(fā)育關(guān)系密切的維生素，既往被認為是參與鈣磷調(diào)節(jié)，近年來一些研究以及meta分析表明血清Vit D的水平與一些常見甲狀腺自身免疫性疾病相關(guān)。由于CYP27B1的表達，免疫系統(tǒng)細胞使得Vit D的活性代謝物具有免疫調(diào)節(jié)特性。此外，Vit D的功能通過和核的維生素受體（VDR）相結(jié)合來發(fā)揮這些作用，這些發(fā)現(xiàn)表明VDR或CYP27B1基因的多態(tài)性和一些甲狀腺自身免疫疾病的發(fā)病機制相關(guān)。因此，本文將對Vit D和常見的甲狀腺自身免疫疾病的病因做一綜述。

維生素D；自身免疫甲狀腺炎；Graves病；甲狀腺相關(guān)性眼病

1 維生素D的概述

維生素D（Vit D）是人體發(fā)育和生長必需的一種維生素，不能自身合稱，只能通過食物或者日曬獲得。既往的觀念認為Vit D的生物學(xué)活性主要體現(xiàn)在對鈣磷代謝的調(diào)節(jié)，增加鈣、磷的吸收，并且在骨質(zhì)形成過程中起到非常重要的作用。如今，越來越多的研究表明維生素D缺乏和骨系統(tǒng)以外的系統(tǒng)性和器官性疾病的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)，包括腫瘤疾病[1-2]、心腦血管病[3-4]、糖尿病[5-6]以及自身免疫性疾病。其中越來越多的研究表明Vit D在免疫中起到越來越重要的作用。

目前國內(nèi)外對體內(nèi)血清25（OH）D3最合適的水平?jīng)]有達成一致意見，但是進行了一下規(guī)定：血清中25（OH）D3水平＜20 ng/mL表示Vit D缺乏，而25（OH）D3水平處于20～30 ng/mL提示Vit D不足，當(dāng)25（OH）D3水平≥30 ng/mL提示Vit D充足。同時血清25（OH）D3的上限尚未確定。

經(jīng)過血液循環(huán)，Vit D被運送到肝臟。由CYP27A1酶催化，經(jīng)過25羥化酶的作用下，Vit D被轉(zhuǎn)化成25（OH）D3。隨后，在腎臟中由位于腎臟的近曲小管上皮細胞的線粒體膜上的1α-羥化酶（CYP27B1）催化，經(jīng)過CYP27B1的作用，變成具有生物活性的1,25（OH）2D3。1,25（OH）2D3的生物半衰期只有4～6小時。

Vit D的功能主要通過基因組介導(dǎo)的。Vit D的功能通過和核的維生素受體（VDR）相結(jié)合來發(fā)揮。VDR是一個配體誘導(dǎo)的核受體，在整個基因組調(diào)節(jié)了超過900個基因的表達 。1,25（OH）D3從血清維生素D結(jié)合蛋白（Vitamin D Binding Protein，VDBP）分離出來并進入細胞，在細胞內(nèi)，它結(jié)合并激活了VDR，同時VDR-Vit D復(fù)合物從細胞質(zhì)進入細胞核，并且和視黃醇X受體（Retinoid X receptor RXR））相結(jié)合。1,25（OH）2D-VDR-RXR復(fù)合物和靶基因中的被稱為維生素D反應(yīng)元件（Vitamin D response elements（VDREs））特定的區(qū)域相結(jié)合，調(diào)控靶基因的表達。而25（OH）D3不如1，25（OH）D3活躍的原因就是其與VDR較低的親和力。

Vit D還有一些不受基因控制快速反應(yīng)的功能，即作為一種激素與細胞膜上的維生素D受體相結(jié)合來激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。VDR存在非常廣泛存在于免疫系統(tǒng)細胞，其中T細胞和抗原提呈細胞（APCs）所占的比例最大，APCs包括巨噬細胞和樹突狀細胞（DCs），還有CD4+和CD8+T淋巴細胞。樹突狀細胞（DCs）是1,25（OH）2D3的作用的靶細胞，1,25（OH）2D3影響著DCs的分化和成熟。通過這倆類細胞的VDR的表達以及其信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)的共同目標下可以下調(diào)核因子，比如NF-kB的表達。在一些體內(nèi)、外實驗中顯示VDR可以促進Th2的生成從而抑制Th1的產(chǎn)生。也就是說，當(dāng)Vit D缺少時Th1/Th2的平衡被破壞，形成以Th1為優(yōu)勢的免疫反應(yīng)。

2 維生素D與自身免疫甲狀腺炎

自身免疫甲狀腺炎（Autoimmune thyroiditis，AIT）是比較常見的甲狀腺疾病。和GD都屬于自身免疫性甲狀腺疾病。血清中存在甲狀腺的自身抗體，甲狀腺存在浸潤的淋巴細胞。AIT包括5種類型，分別是橋本甲狀腺炎（Hashimoto thyroiditis,HT）、萎縮性甲狀腺炎（Atrophic thyroiditis,AT）、甲狀腺功能正常的甲狀腺炎（Euthyroid thyroiditis,ET）、無痛性甲狀腺炎（Painless thyroiditis）、橋本甲亢（Hashitoxicosis）。

甲狀腺細胞的凋亡是甲狀腺濾泡破壞的直接原因。浸潤的淋巴細胞包括T細胞和B細胞，表達Fas-L。T細胞在自身抗原的刺激下釋放細胞因子（IFN-γ、IL-2、TNF-α等），后者刺激甲狀腺細胞表面的Fas的表達。Fas和Fas-L結(jié)合導(dǎo)致細胞凋亡。由于參與的細胞因子都來源與Th1細胞，所以AIT被認為是Th1細胞導(dǎo)致的免疫損傷。TPOAb和TgAb都具有固定補體和細胞毒作用，也參與了甲狀腺細胞的損傷。

研究顯示，Vit D的缺乏與自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)生有關(guān)。血清25（OH）D3的水平似乎是影響TPOAb陽性的存在一個獨立的因素。自身免疫性甲狀腺炎的兒童與健康兒童之間的Vit D水平的差異比成年人更明顯。Vit D的活性形式——1,25（OH）D3具有獨特的免疫調(diào)節(jié)作用，不僅僅影響T淋巴細胞的功能，而且還影響抗原呈遞細胞（Antigen presenting cells APCs）。

結(jié)合現(xiàn)有實驗研究以及臨床研究的數(shù)據(jù)顯示，血清Vit D的值小于12.5ng/mL時應(yīng)被視為自身免疫甲狀腺炎發(fā)展的重要危險因素，補充Vit D或者其類似物是否有預(yù)防和治療的作用需要進一步的研究。

3 維生素D與Graves病

Graves?。℅D）是器官特異性自身免疫病之一，它與AIT同屬于自身免疫性甲狀腺?。ˋutoimmune thyroid diseases，AITD）。與AIT相比，GD發(fā)病率較低，在女性中發(fā)病率為0.04%而在男性中發(fā)病率為0.01%，但是不同年齡段的發(fā)病率也不盡相同。GD的主要特征是血清中存在針對甲狀腺細胞TSH受體的特異性抗體，稱為TSH受體抗體（TSH receptor antibodies，TRAb）。由于循環(huán)中甲狀腺激素過多，臨床表現(xiàn)以多汗、消瘦、食欲亢進等高代謝癥狀為主。GD有很多甲狀腺外的并發(fā)癥，如甲亢性心臟病、甲亢突眼以及脛前粘液性水腫等。

大量研究已證實，GD的發(fā)病是T輔助細胞（Th，主要是CD4+細胞）和T抑制細胞（Ts，主要是CD8+細胞）平衡的破壞，即CD4+細胞/CD8+細胞、Th1/Th2平衡偏移，Th1占優(yōu)勢，同時與Th2細胞分泌的細胞因子有關(guān)，Ts細胞數(shù)量和功能的下降使得Th和B淋巴細胞抗甲狀腺的自身免疫反應(yīng)失控，導(dǎo)致甲狀腺自身抗體的大量產(chǎn)生從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生。

越來越多的數(shù)據(jù)和研究表明，Vit D的的缺乏可以導(dǎo)致這種自身免疫甲狀腺疾病的發(fā)病率增加。Yasuda等人的研究表示，GD的患者在早期確診后發(fā)現(xiàn)血清25（OH）D3的水平明顯下降。在長期隨訪中發(fā)現(xiàn)，與痊愈的GD患者相比，處在GD活躍期的患者血清Vit D更低一些。同時血清25（OH）D3的水平與GD患者的甲狀腺體積呈負相關(guān)。GD的發(fā)病與遺傳因素和環(huán)境因素有關(guān) ，GD的更高的發(fā)生、發(fā)展的風(fēng)險和編碼VDR的基因多態(tài)性和1,25（OH）2D3的靶細胞有關(guān)。在德國、波蘭等國家研究發(fā)現(xiàn)，這種基因的多態(tài)性是GD的發(fā)生、發(fā)展的高危因素。

4 維生素D和甲狀腺相關(guān)性眼?。═AO）

TAO是一種自身免疫病，既往研究表明TAO發(fā)病機制與遺傳易感性[HLA-DBP1*201以及細胞毒性T淋巴細胞抗原（CTLA）4基因多態(tài)性]和某些環(huán)境因素（吸煙等）相關(guān)。同時研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)的TAO患者伴有明確的自身免疫性甲狀腺疾病，引起TAO的特異性的抗原仍未確定，但有證據(jù)表明在眶周的前脂肪細胞和成纖維細胞上有TSHR的表達。TAO的活動期伴有眼病的患者循環(huán)中幾乎均有TRAb、TgAb以及TPOAb。TAO的病理變化主要有三種：1、眼球后間隙中脂肪組織和結(jié)締組織水腫、浸潤、體積增大；2、眼外肌肌炎，表現(xiàn)為淋巴細胞的浸潤、肌纖維水腫、斷裂、壞死，眼外肌體積增大；3、球后組織體積和眼外肌體積增大使眼球向前移位，眼球突出。結(jié)合病理表現(xiàn)可以看出免疫調(diào)節(jié)參與了TAO的發(fā)病。

總之，維生素 D 水平低和甲狀腺自身免疫之間的關(guān)聯(lián)是可能的，但是Vit D的缺乏是否引起了疾病的發(fā)生需要進一步探討和研究。此外，關(guān)于評估Vit D補充對甲狀腺自身免疫的影響目前鮮有報道。為了證實Vit D和GD、TAO之間的因果關(guān)系，需要更多的隊列或干預(yù)研究來評估Vit D是否可以降低甲狀腺自身免疫的風(fēng)險。

[1]Deille DM,Piscitelli M,Ocker A: Vitamin D deficiency in the oncology setting.J Community Support Oncol,2014,12:13-19.

[2]Freedman DM,Looker AC,Chang SC,et al.Prospective study of serum vitamin D and Cancer mortality in the United States.Natl Cancer Inst,2007,99(21):1594-1602.

[3]Holick MF.Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases,cancers and cardiovascular disease.Am J Clin Nutr,2004,80(6):1678S-1688S.

[4]Cigolini M,Iagulli MP,Miconi V,et al.Serum 25-hydroxyvitamin D3 concentrations and prevalence of cardiovascular disease among type 2 diabetic patients.Diabetes Care,2006,29(3):722-724.

[5]Badenhoop K,Kahles H,Penna-Martinez M: Vitamin D,immune tolerance,and prevention of type 1 diabetes.Curr Diab Rep 12:635-642,2012.

[6]Pittas AG,Dawson-Hughes B,Li T,et al.Vitamin D and calcium intake in relation to type 2 diabetes in women.Diabetes Care,2006,29(3):650-656.

R58

A

ISSN.2095-8242.2017.64.12671.02

本文編輯：吳玲麗