李 凡，馮連元，丁 軍，焦保權(quán)

·誤診研究：內(nèi)分泌與代謝疾病·

正常血鉀型周期性麻痹一例誤診并相關(guān)基因檢測報(bào)告

李 凡，馮連元，丁 軍，焦保權(quán)

目的 探討正常血鉀型周期性麻痹的誤診原因及相關(guān)基因檢測進(jìn)展。方法 對我院收治的1例正常血鉀型周期性麻痹的臨床資料進(jìn)行回顧性分析。結(jié)果 本例因間斷左下肢無力20年，近期癥狀再次發(fā)作入院。曾誤診為腦梗死、線粒體肌病，予相關(guān)治療后癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。后結(jié)合醫(yī)技檢查結(jié)果，試驗(yàn)性靜脈滴注0.9%氯化鈉注射液后癥狀好轉(zhuǎn)，確診為正常血鉀型周期性麻痹。對患者及其兩個(gè)兒子、兩個(gè)妹妹進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者SCN4A基因外顯子13存在雜合變異。結(jié)論 正常血鉀型周期性麻痹臨床罕見，對SCN4A基因編碼區(qū)進(jìn)行檢測可盡早明確診斷，減少誤診誤治。

正常血鉀型周期性麻痹；基因檢測；誤診；腦梗死；線粒體肌病

周期性麻痹(periodic paralysis, PP)又稱周期性癱瘓，是一組以反復(fù)發(fā)作的骨骼肌遲緩性癱瘓為特征的疾病，肌無力可持續(xù)數(shù)小時(shí)或數(shù)周，發(fā)作間歇期完全正常，與鉀代謝異常有關(guān)。根據(jù)發(fā)作時(shí)血清鉀濃度，分為低鉀型周期性麻痹(HypoKPP)、高鉀型周期性麻痹(HyperKPP)和正常血鉀型周期性麻痹(NormoKPP)[1]，其中NormoKPP較少見，易誤診，且對其相關(guān)基因突變研究更少。我院收治NormoKPP 1例，現(xiàn)分析報(bào)告如下。

1 病例資料

男，54歲。因間斷左下肢無力20年，近期癥狀再次發(fā)作入院。20年前無明顯誘因出現(xiàn)左下肢無力，能站立，行走呈跛行，無晨輕暮重，無力程度與行走時(shí)間長短無關(guān)，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷為腦梗死，予溶栓、改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療，癥狀改善不明顯，3個(gè)月后不明原因自愈。17年前再次出現(xiàn)雙下肢無力，呈持續(xù)性，以左側(cè)為重，予改善循環(huán)等治療后效果不佳，遂就診我院。?？撇轶w：意識清楚，語言流利，眼球運(yùn)動無異常，視力正常，雙側(cè)額紋對稱，面部痛溫覺正常，吞咽、咀嚼功能正常，雙上肢肌力正常，雙下肢近端肌力5-級，遠(yuǎn)端肌力5級，無肌球和肌束震顫，肌張力正常，腱反射減低，四肢痛溫覺、深淺感覺無異常，雙側(cè)病理征陰性，共濟(jì)運(yùn)動正常。多次查血鉀水平在4.0～4.2 mmol/L之間，查血乳酸、心肌酶及甲狀腺功能均未見異常。行頭顱CT及肌電圖檢查未見異常。遂按線粒體肌病予靜脈滴注煙酸及三磷酸腺苷、肌內(nèi)注射輔酶Q10、口服多種維生素，治療5 d后雙下肢肌力恢復(fù)。出院4個(gè)月后于晚餐后再次出現(xiàn)左下肢無力，到我院就診，復(fù)查頭顱CT、肌電圖、血乳酸、心肌酶、甲狀腺功能及血鉀均無異常；左脛前肌肉活組織病理檢查(活檢)示：骨骼肌輕度神經(jīng)源性病理改變伴線粒體增多(左脛前肌)；電鏡超微檢查顯示：線粒體及糖原增多，肌漿網(wǎng)擴(kuò)張。經(jīng)改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)等治療后癥狀未見改善，綜合分析后考慮NormoKPP不除外，遂試驗(yàn)性靜脈滴注0.9%氯化鈉，后癥狀很快恢復(fù)正常。詳細(xì)詢問病史得知，患者平時(shí)飯量較大，喜食鹽,且無家族遺傳史。根據(jù)患者臨床特征，結(jié)合檢查結(jié)果和補(bǔ)鈉治療有效，診斷為NomoKPP。

以后每年均有左下肢無力發(fā)作，持續(xù)2～3個(gè)月，有時(shí)可自愈，有時(shí)靜脈滴注0.9%氯化鈉后緩解。繼之癥狀發(fā)作時(shí)輸注0.9%氯化鈉效果不佳，增加氯化鈉濃度后緩解，后逐漸增加靜脈滴注氯化鈉濃度至3%。近期癥狀再次發(fā)作，靜脈滴注高濃度氯化鈉病情未緩解，予潑尼松治療后好轉(zhuǎn)。期間多次查血鉀、心肌酶、甲狀腺功能、乳酸及肌電圖均無異常。后在北京某一醫(yī)院應(yīng)用PCR-Sanger測序技術(shù)對患者及其兩個(gè)兒子、兩個(gè)妹妹的SCN4A基因編碼區(qū)進(jìn)行檢測示：外顯子13存在c.2341G>A(p.Val781Ile)雜合變異，患者及一個(gè)妹妹該位點(diǎn)為雜合子，兩個(gè)兒子和另外一個(gè)妹妹該位點(diǎn)為野生型，因患者父母已去世，故未行基因檢測。

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn) NormoKPP呈常染色體顯性遺傳，可散發(fā)，西方國家罕見[1]。該病多于10歲以前發(fā)病，常于夜間或晨起時(shí)發(fā)現(xiàn)四肢或部分肌肉癱瘓，甚至出現(xiàn)言語不利、呼吸困難，常持續(xù)10 d以上，運(yùn)動、寒冷、限制鈉鹽攝入或補(bǔ)充鉀鹽均可誘發(fā)，血清鉀濃度正常，病理改變與HypoKPP相似，補(bǔ)充鈉鹽后癥狀好轉(zhuǎn)[1]。本例34歲始發(fā)病，無家族史，屬散發(fā)病例，每次發(fā)病肌無力持續(xù)時(shí)間長，最長可達(dá)數(shù)月，遺留左下肢無力，受累肌肉病理檢查提示有糖原增多和肌漿網(wǎng)擴(kuò)張，與HypoKPP表現(xiàn)類似，隨著病程延長對有效藥物逐漸產(chǎn)生耐藥，如糖皮質(zhì)激素、醋甲唑胺或乙酰唑胺、美多巴、氫氯噻嗪等藥物開始效果好，長時(shí)間應(yīng)用則出現(xiàn)耐藥。文獻(xiàn)報(bào)道補(bǔ)鈉對治療NormoKPP有效[1]。本例病程后期反復(fù)多次補(bǔ)鈉治療無效，分析耐藥機(jī)制可能與鈉離子通道開放和關(guān)閉有關(guān)。

2.2 病因及SCN4A基因突變 近來研究表明編碼骨骼肌電壓門控鈉離子通道的基因突變是引起家族性骨骼肌興奮性異常的一組疾病的病因，該類疾病稱為骨骼肌鈉離子通道病。肌纖維細(xì)胞膜靜息電位去極化是導(dǎo)致PP，包括家族性或散發(fā)性PP的原因，當(dāng)快速超極化電流使鈉離子通道滅活而關(guān)閉，繼續(xù)進(jìn)行的去極化電流使鈉通道處于失活狀態(tài)而關(guān)閉，是肌無力發(fā)作期引起肌肉興奮性短暫喪失的原因。

骨骼肌鈉離子通道病具有明顯的肌強(qiáng)直和肌無力兩種類型，前者包括鈉離子通道性肌強(qiáng)直(SMC)、先天性副肌強(qiáng)直(PMC)，后者包括PP、先天性肌無力綜合征(CMS)。三種類型的PP均與SCN4A基因突變有關(guān)。迄今已發(fā)現(xiàn)HyperKPP患者SCN4A基因中有21個(gè)突變位點(diǎn)，常見的有T704M和M1592V，此外還包括A1156T、M1360V、I1495F、R675G/Q/W、V781I、T1313M等[2]。HypoKPP患者少數(shù)由SCN4A基因突變引起，多數(shù)因編碼鈣離子通道的CACNAIS基因突變引起。NormoKPP臨床罕見，國內(nèi)外已發(fā)現(xiàn)多個(gè)密切相關(guān)的SCN4A基因突變位點(diǎn)，目前尚不明確是否存在特異突變位點(diǎn)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)NormoKPP患者SCN4A基因中有6個(gè)突變位點(diǎn)，分別為Met1592V、675G/W/H/Q、T704M等[4-10]。

有文獻(xiàn)報(bào)道NomoKPP和HyperKPP在發(fā)病年齡、肌無力癥狀、誘發(fā)因素和治療上存在相似之處，在肌無力發(fā)作時(shí)血清鉀濃度不同，但兩者均存在SCN4A基因突變，且具有共同的突變位點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為NomoKPP是HyperKPP變異類型，而不是一種獨(dú)立的疾病實(shí)體，這一觀點(diǎn)在學(xué)術(shù)界存在巨大爭議[11]。本例基因檢測發(fā)現(xiàn)SCN4A基因外顯子13存在V781I雜合變異，與文獻(xiàn)報(bào)道的HyperKPP變異位點(diǎn)相同，說明部分NormoKPP和HyperKPP具有相同的基因突變位點(diǎn)，推測兩者可能有部分相同的發(fā)病機(jī)制。結(jié)合文獻(xiàn)及本例基因檢測結(jié)果，推測PP可能為多基因遺傳，NomoKPP可能為不完全顯性遺傳病，因目前基因檢測技術(shù)對內(nèi)含子的檢測受限，故不能完全除外內(nèi)含子和外顯子變異位點(diǎn)共同導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病。

2.3 誤診原因及防范措施 分析本例誤診原因如下：①NomoKPP臨床罕見，且患者發(fā)病年齡較大，以單側(cè)下肢無力為首發(fā)癥狀，醫(yī)師對其認(rèn)識不足，加之臨床表現(xiàn)與腦血管病相似，故誤診為腦梗死；②患者反復(fù)發(fā)作左下肢無力，多次查血鉀水平均在正常范圍內(nèi)，肌內(nèi)注射輔酶Q10后好轉(zhuǎn)，致誤診；③該病多與寒冷、劇烈運(yùn)動、飽餐、嗜鹽、鉀攝入增多有關(guān)，且多無特異性，易與其他疾病相混淆。提示臨床對于原因不明的發(fā)作性無力患者要考慮到NomoKPP的可能，及時(shí)行SCN4A基因檢測，減少誤診誤治。

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050082 石家莊，解放軍白求恩國際和平醫(yī)院干部病房(李凡、丁軍)，神經(jīng)內(nèi)科(馮連元)，生殖遺傳中心(焦保權(quán))

R746.3

B

1002-3429(2017)06-0029-02

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.06.011

2017-03-07 修回時(shí)間：2017-04-06)