胡天洋 蔣幼凡

糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅三聯(lián)吸入治療慢性阻塞性肺疾病的研究進(jìn)展

胡天洋 蔣幼凡

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease簡(jiǎn)稱慢阻肺)是一種表現(xiàn)為不完全可逆的氣流受限的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其患病人數(shù)眾多、死亡率高[1]。吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS，inhaled corticosteroid)、長(zhǎng)效抗膽堿能藥物(LAMA，long-acting muscarinic antagonists)和長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(LABA，long-actingβ2 -adrenoreceptor agonist)是治療慢阻肺的三大基石。研究表明ICS/ LABA復(fù)合制劑較二者單用時(shí)亦可明顯改善患者肺功能和健康狀況[2-3]，并有報(bào)道稱在ICS/ LABA復(fù)合制劑中聯(lián)用LAMA，對(duì)于患者肺功能的改善、癥狀的緩解和生活質(zhì)量的提升均有獲益[4-8]，已有《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預(yù)防全球倡議(GOLD，Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease)》推薦聯(lián)合ICS、LABA和LAMA作為治療有急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的D組慢阻肺患者的次選方案[2]。D組慢阻肺患者有明顯的臨床癥狀，且一秒鐘用力呼氣量(FEV1，forced expiratory volume in 1 second)<預(yù)計(jì)值的50%、一年內(nèi)急性加重兩次或以上，伴或不伴有一次及以上因急性發(fā)作而住院治療[9](值得注意的是2017版GOLD 指南已將肺功能分級(jí)與ABCD分組相互獨(dú)立[10])。已有的研究顯示糠酸氟替卡松(FF,fluticasone furoate)/蕪地溴銨(UMEC，umeclidinium ，GSK573719)/維蘭特羅(VI，vilanterol)三聯(lián)用藥方案對(duì)有急性加重高風(fēng)險(xiǎn)的慢阻肺患者的治療有良好的臨床療效和安全性，本文綜述其治療 慢阻肺的研究進(jìn)展。

一、 糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅的藥理作用

FF是一種新型合成的具有抗炎活性的三氟化糖皮質(zhì)激素，被發(fā)現(xiàn)具有較其他糖皮質(zhì)激素更強(qiáng)有力的保護(hù)上皮細(xì)胞完整性的能力。在因蛋白酶或機(jī)械作用下導(dǎo)致的細(xì)胞損害時(shí)，F(xiàn)F更能降低上皮細(xì)胞的滲透性[11]。X射線晶體學(xué)證實(shí)FF具有獨(dú)特的17-α糠酸鹽酯結(jié)構(gòu)，基于該特性，F(xiàn)F較地塞米松、丙酸氟替卡松相比更能充分占據(jù)糖皮質(zhì)激素受體上的配體結(jié)合域，這被認(rèn)為是FF具有比另兩者更高的糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合能力的主要原因[12]。

UMEC是一種新型LAMA，其對(duì)于M3受體的動(dòng)力學(xué)選擇性高于M2受體，與M3受體離解較M2也更慢。體外實(shí)驗(yàn)顯示出蕪地溴銨對(duì)于克隆的人類M1-M5毒蕈堿樣受體均表現(xiàn)出亞納摩爾親和力(0.05- 0.16 nM)，同時(shí)UMEC具有強(qiáng)有力的反副交感神經(jīng)作用，其抑制M3受體的作用較噻托溴銨更持久，因此UMEC具備更持久的支氣管擴(kuò)張作用并僅需一日給藥一次[13]。

VI是一種高選擇性的LABA，其對(duì)β2-腎上腺素能受體的選擇性是β1-腎上腺素能受體和β3-腎上腺素能受體的1000倍以上，明顯大于福莫特羅和茚達(dá)特羅，沙美特羅的選擇性與之相似[14]。研究表明VI能夠激活細(xì)胞內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，后者催化三磷酸腺苷轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸腺苷從而激活蛋白激酶，使平滑肌舒張，解除平滑肌痙攣[15]。在健康人群和穩(wěn)定慢阻肺患者的體內(nèi)試驗(yàn)中，VI表現(xiàn)出超長(zhǎng)的支氣管擴(kuò)張作用，其持續(xù)時(shí)間超過(guò)24小時(shí)[16-17]。

一項(xiàng)研究表明聯(lián)合吸入FF/VI時(shí)，F(xiàn)F和VI的平均絕對(duì)生物利用度為15.2%、27.3%，蛋白結(jié)合率分別為99.6%、93.9%，達(dá)峰時(shí)間分別為40min、10min，血消除半衰期分別為24小時(shí)、2.5小時(shí)[18-19]。另一項(xiàng)專注于FF / UMEC聯(lián)合用藥的研究表明，UMEC吸入后吸收迅速，F(xiàn)F / UMEC聯(lián)合治療時(shí)藥物達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)為0.08 h(0.05-0.13h)，UMEC單藥治療時(shí)達(dá)峰時(shí)間中位數(shù)為0.08h(0.07-0.10h)，單用UMEC的藥效持續(xù)時(shí)間中位數(shù)為24.00h (4.07-24.08 h)，與FF / UMEC聯(lián)合治療的中位數(shù)23.98 h (7.98-24.05h)近似[20]。美國(guó)食品藥物管理局(FDA，F(xiàn)ood and Drug Administration)公布的UMEC/VI藥品處方數(shù)據(jù)顯示，健康受試者吸入U(xiǎn)MEC/VI后，二者均在5-15分鐘達(dá)血藥峰濃度(Cmax)，主要在肺部吸收，口服生物利用度較低，重復(fù)給藥14天后血藥濃度可達(dá)穩(wěn)態(tài)，UMEC的平均血漿蛋白結(jié)合率為89%，VI的平均血漿蛋白結(jié)合率為94%[21]。此外Brealey N等人完成了兩個(gè)單中心、單劑量、交叉研究，隨機(jī)分配納入的88名健康個(gè)體，運(yùn)用三聯(lián)療法與兩聯(lián)療法對(duì)比[研究一(臨床試驗(yàn)編號(hào)CTT116415/NCT01691547)以 FF/UMEC/ VI 400/500/100 μg與FF/UMEC 400/500 μg、UMEC/VI 500/100 μg、FF/VI 400/100 μg對(duì)比；研究二 (臨床試驗(yàn)編號(hào)200587/NCT01894386)以FF/UMEC/VI 400/500/100 μg或 400/250/100 μg與FF/VI 400/100 μg、 UMEC/VI 250/100 μg對(duì)比]，結(jié)果顯示三聯(lián)療法的總?cè)肀┞读?、系統(tǒng)性藥效學(xué)的各項(xiàng)參數(shù)與兩聯(lián)用藥類似[22]。由此可見(jiàn)，現(xiàn)有的藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究表明FF/UMEC/VI三藥聯(lián)用具備一日一次給藥的藥理學(xué)條件。

二、 糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅的臨床療效

Siler TM等人將UMEC 62.5 μg、UMEC 125 μg、安慰劑分別加入FF/VI(100/25 μg)用于1238名慢阻肺患者的治療，通過(guò)兩個(gè)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、平行分組、多中心的研究，對(duì)該三聯(lián)用藥組合的安全性和療效進(jìn)行為期12周的觀察，結(jié)果顯示UMEC (62.5/125 μg)加 FF/VI組較安慰劑組比較，第85天的FEV1谷值和第84天的加權(quán)平均FEV1(0-6小時(shí))均顯著提升，但以圣喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ，the St. George's respiratory questionnaire)評(píng)估患者生活質(zhì)量時(shí)并未顯示有明顯的改善[23]。一項(xiàng)名為“FULFIL”(Lung FUnction and quality of LiFe assessment in COPD with closed trIpLe therapy，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02345161)的針對(duì)FF/UMEC/VI的頭對(duì)頭III期隨機(jī)、雙盲、雙模擬、平行組、多中心臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在24周治療結(jié)束時(shí)，與每日2次布地奈德/福莫特羅(400mcg/12mcg)相比，每日一次FF/UMEC/VI使FEV1谷值(trough FEV1)評(píng)測(cè)的肺功能(FEV1谷值：171mL,95%CI[148,194]，P<0.001)和SGRQ評(píng)測(cè)的健康相關(guān)生活質(zhì)量(SGRQ:-2.2單位，95%CI[-3.5,-1.0]，P<0.001)均實(shí)現(xiàn)了統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的顯著改善，達(dá)到研究的共同主要終點(diǎn)。FF/UMEC/VI治療組實(shí)現(xiàn)SGRQ最小臨床重要差異(SGRQ:-4單位)緩解的患者比例為50%，而布地奈德/福莫特羅治療組為41%[9]。

三、糠酸氟替卡松/蕪地溴銨/維蘭特羅的安全性和耐受性

Brealey N等人的研究表明，F(xiàn)F/UMEC/VI三藥聯(lián)用與UMEC/VI或者FF/VI兩聯(lián)用藥對(duì)比時(shí)，健康人群的心率、血糖水平并無(wú)明顯差異，與三藥中任意兩種藥物聯(lián)用對(duì)比時(shí)，鉀離子的水平也無(wú)明顯變化，這表明三藥聯(lián)用時(shí)血糖水平升、血鉀水平出現(xiàn)紊亂的發(fā)生率低。該研究報(bào)道了極少數(shù)不良反應(yīng)，且均認(rèn)為與該三聯(lián)用藥治療無(wú)關(guān)[22]。Siler TM等人的研究結(jié)果表明三聯(lián)用藥最常見(jiàn)的副作用是鼻咽炎、頭痛、背痛，發(fā)生心血管相關(guān)不良反應(yīng)、肺炎或其他下呼吸道感染的幾率均很低，慢阻肺的急性加重率在各組中均≤8%。同時(shí)該研究報(bào)道了6例死亡病例：安慰劑+FF/VI(100/25 μg)組中3人死于心肌梗死、1人死于心跳呼吸驟停、1人死于肺炎，UMEC 62.5 μg+ FF/VI(100/25 μg)組中1人死于胃潰瘍出血、心房纖顫、心源性休克和心肌梗死，但認(rèn)為以上死亡與治療無(wú)關(guān)[23]。以上研究中，受試者均對(duì)FF/UMEC/VI表現(xiàn)出良好的耐受性。

四、展望

患者的依從性與臨床預(yù)后明顯相關(guān)。若患者依從性差，不僅相應(yīng)地導(dǎo)致預(yù)后更差，還將浪費(fèi)醫(yī)療資源，增加醫(yī)療成本[24]。FF/UMEC/VI三藥聯(lián)用于重度、極重度慢阻肺患者時(shí)可減少吸入器的使用數(shù)量，僅需一日給藥一次，這對(duì)于提高患者的依從性有很大的積極作用。同時(shí)FF/UMEC/VI三聯(lián)用藥具有降低因慢阻肺急性加重導(dǎo)致的住院次數(shù)的潛力，可能將顯著降低衛(wèi)生系統(tǒng)在此類患者的醫(yī)療支出。目前的研究表明FF/UMEC/VI三聯(lián)用藥方案用于治療慢阻肺的臨床療效和安全性良好，但在同一裝置中同時(shí)使用這三種藥物時(shí)，各組分的生物穩(wěn)定性是否受彼此影響仍然是不甚明確的。正在進(jìn)行的一項(xiàng)名為“IMPACT”(InforMing the PAthway of COPD Treatment，臨床試驗(yàn)編號(hào)NCT02164513)的大型III期臨床試驗(yàn)將比較FF/ UMEC/VI與FF/VI、 UMEC/VI的臨床療效，終點(diǎn)事件包括受試者的慢阻肺急性加重率、健康相關(guān)生活質(zhì)量和肺功能改善情況等，計(jì)劃于2017年7月完成。同時(shí)該研究將分析全體受試者的肺炎發(fā)生率、心血管事件發(fā)生率(包括室上性心律失常和非致命性心肌梗死)、心電圖、生命體征、血液學(xué)和臨床生化指標(biāo)、口咽檢查、骨折發(fā)生率、影像學(xué)檢查、體格檢查、尿妊娠試驗(yàn)等，將為該三聯(lián)用藥的安全性、耐受性提供更高標(biāo)準(zhǔn)的臨床證據(jù)[25]。另有臨床試驗(yàn)編號(hào)為NCT02731846、NCT02729051等其他關(guān)于FF/UMEC/VI的研究也在籌備計(jì)劃中[9]。此外，格隆溴銨/富馬酸福莫特羅/布地奈德和噻托溴銨/富馬酸福莫特羅/環(huán)索奈德作為支氣管擴(kuò)張藥物的三聯(lián)應(yīng)用的其他代表藥物，前者仍在臨床試驗(yàn)階段，后者已經(jīng)在國(guó)外市場(chǎng)應(yīng)用[9]。一旦FF/UMEC/VI三聯(lián)用藥方案獲批投入市場(chǎng)，將是此類患者一個(gè)重要的用藥選擇。三聯(lián)用藥是一個(gè)引人注目的概念，可以簡(jiǎn)化使用程序，方便重度、極重度慢阻肺患者，相信在將來(lái)也勢(shì)必?fù)碛袕V闊的應(yīng)用前景。

[1] Guarascio AJ,Ray SM,Finch CK,et al.The clinical and economic burden of chronic obstructive pulmonary disease in the USA[J].Clinicoecon Outcomes Res,2013,5:235-245.

[2] Lee H,Kim J,Tagmazyan K.Treatment of stable chronic obstructive pulmonary disease: the GOLD guidelines[J].Am Fam Physician,2013,88(10):655-663,663B-663F.

[3] Ohar JA,Donohue JF.Mono- and combination therapy of long-acting bronchodilators and inhaled corticosteroids in advanced COPD[J].Semin Respir Crit Care Med,2010,31(3):321-333.

[4] Aaron SD,Vandemheen KL,Fergusson D,et al.Tiotropium in combination with placebo, salmeterol, or fluticasone-salmeterol for treatment of chronic obstructive pulmonary disease: a randomized trial[J].Ann Intern Med,2007,146(8):545-555.

[5] Singh D,Brooks J,Hagan G,et al.Superiority of “triple” therapy with salmeterol/fluticasone propionate and tiotropium bromide versus individual components in moderate to severe COPD[J].Thorax,2008,63(7):592-598.

[6] Chatterjee A,Shah M,D'Souza AO,et al.Observational study on the impact of initiating tiotropium alone versus tiotropium with fluticasone propionate/ salmeterol combination therapy on outcomes and costs in chronic obstructive pulmonary disease[J].Respir Res,2012,13:15.

[7] Cazzola M,Andò F,Santus P,et al.A pilot study to assess the effects of combining fluticasone propionate/salmeterol and tiotropium on the airflow obstruction of patients with severe-to-very severe COPD[J].Pulm Pharmacol Ther,2007,20(5):556-561.

[8] Hanania NA,Crater GD,Morris AN,et al.Benefits of adding fluticasone propionate/salmeterol to tiotropium in moderate to severe COPD[J].Respir Med,2012,106(1):91-101.

[9] Chitra L，Charlie S.Spotlight on fluticasone furoate/umeclidinium/vilanterol in COPD：design，development，and potential place in therapy[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis,2016,12:135-140.

[10] The Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease.GOLD 2017:Global Strategy for the Diagnosis,Management and Prevention of COPD[EB/OL].[2016-11-10].http://www.goldcopd.org.

[11] Salter M,Biggadike K,Matthews JL,et al.Pharmacological properties of the enhanced-affinity glucocorticoid fluticasone furoate in vitro and in an in vivo model of respiratory inflammatory disease[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2007,293(3):L660-L667.

[12] Biggadike K,Bledsoe RK,Hassell AM，et al.X-ray crystal structure of the novel enhanced-affinity glucocorticoid agonist fluticasone furoate in the glucocorticoid receptor-ligand binding domain[J].J Med Chem,2008,51(12):3349-3352.

[13] Salmon M,Luttmann MA,Foley JJ,et al.Pharmacological characterization of GSK573719 (umeclidinium): a novel, long-acting, inhaled antagonist of the muscarinic cholinergic receptors for treatment of pulmonary diseases[J].J Pharmacol Exp Ther,2013,345(2):260-270.

[14] Slack RJ，Barrett VJ，Morrison VS，et al.In vitro pharmacological characterization of vilanterol, a novel long-acting β2-adrenoceptor agonist with 24-hour duration of action[J].J Pharmacol Exp Ther,2013,344(1)：218-230.

[15] Cazzola M,Page CP,Calzetta L,et al.Pharmacology and therapeutics of bronchodilators[J].Pharmacol Rev,2012,64(3)：450-504.

[16] Hanania NA，F(xiàn)eldman G，Zachgo W，et al.The efficacy and safety of the novel long-acting β2 agonist vilanterol in patients with COPD: a randomized placebo-controlled trial[J].Chest,2012,142(1)：119-127.

[17] Kempsford R，Norris V，Siederer S.Vilanterol trifenatate，a novel inhaled long-acting beta2 adrenoceptor agonist，is well tolerated in healthy subjects and demonstrates prolonged bronchodilation in subjects with asthma and COPD[J].Pulm Pharmacol Ther,2013,26(2)：256-264.

[18] European Medicines Agency.Relvar Ellipta(fluticasone furoate/vilanterol):summary of product characteristics[EB/OL].[2014-12-22].http://www.ema.europa.eu.

[19] GlaxoSmithKline.Breo Ellipta(fluticasone furoate and vilanterol inhalation powder): US prescribing information[EB/OL].[2014-12-22].http://www.fda.gov.

[20] Yang SY，Laurie L，Stephen M，et al.A randomized, crossover study to investigate the pharmacokinetics and safety of inhaled fluticasone furoate and umeclidinium, administered separately and in combination via dry powder inhaler in healthy adult volunteers[J].Adv Ther,2015,32(2):157-171.

[21] GlaxoSmithKline.Anoro Ellipta(umeclidinium and vilanterol inhalation powder) for oral inhalation use[EB/OL].[2013-12-18].http://www.gsksource.com.

[22] Brealey N,Gupta A,Renaux J，et al.Pharmacokinetics of fluticasone furoate, umeclidinium, and vilanterol as a triple therapy in healthy volunteers[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2015,53(9):753-764.

[23] Siler TM,Kerwin E,Sousa AR，et al.Efficacy and safety of umeclidinium added to fluticasone furoate/vilanterol in chronic obstruc-

tive pulmonary disease: results of two randomized studies[J].Respir Med,2015,109(9):1155-1163.

[24] Vestbo J,Anderson JA,Calverley PM,et al.Adherence to inhaled therapy, mortality and hospital admission in COPD[J].Thorax,2009,64(11):939-943.

[25] Steven JP,David AL,Nicholas L，et al.A phase Ⅲ randomised controlled trial of single-dose triple therapy in COPD: the IMPACT protocol[J].Eur Respir J,2016,48(2):320-330.

2017-04-06]

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