趙文姍， 尤 紅， 趙新顏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050)

肝硬化肌肉痙攣的治療進(jìn)展

趙文姍， 尤 紅， 趙新顏

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心， 北京 100050)

肌肉痙攣是肝硬化患者的常見臨床癥狀之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。關(guān)于肝硬化的研究多集中在病因及常見并發(fā)癥的治療和預(yù)防，針對(duì)合并肌肉痙攣的治療研究相對(duì)較少，因此尋找安全有效的治療方案是非常重要的。簡述了肝硬化患者出現(xiàn)肌肉痙攣的發(fā)病機(jī)制以及相關(guān)表現(xiàn)，并對(duì)當(dāng)前具有臨床應(yīng)用價(jià)值的多種治療方案進(jìn)行總結(jié)，包括氯苯氨丁酸、左卡尼汀以及?；撬岬刃滦椭委熕幬?，并通過?；撬釋?duì)細(xì)胞外基質(zhì)以及肝星狀細(xì)胞的活化作用進(jìn)一步闡述對(duì)肝纖維化的保護(hù)作用，以期為肝硬化時(shí)肌肉痙攣的治療提供新證據(jù)。

肝硬化； 肌肉痙攣； 治療； 綜述

肌肉痙攣主要表現(xiàn)為突然出現(xiàn)的肌肉不自主僵硬，疼痛難忍且持續(xù)數(shù)秒至數(shù)分鐘，常累及小腿腓腸肌或足部，偶有累及上肢或手部[1]。臨床上可利用肌電圖進(jìn)行輔助診斷，在痙攣的肌肉中常表現(xiàn)為高倍率下(150次/s)，不自主重復(fù)的運(yùn)動(dòng)單元?jiǎng)幼麟娢坏漠a(chǎn)生，從而導(dǎo)致持續(xù)的肌肉收縮。一項(xiàng)研究[2]利用疼痛視覺量表及慢性肝病問卷等多種方法，對(duì)合并有肌肉痙攣的肝硬化患者進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)估，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者合并有肌肉痙攣時(shí)生活質(zhì)量明顯降低。

1 肝硬化肌肉痙攣的發(fā)病機(jī)制

肝硬化肌肉痙攣的發(fā)病機(jī)制尚不明確。一般認(rèn)為，服用利尿劑或大量放腹水治療后導(dǎo)致電解質(zhì)紊亂以及血漿容量的改變，可致肌肉痙攣。另有研究[3]表明，三磷酸腺苷生成減少可能為一潛在誘因。此外，神經(jīng)功能障礙、高齡、白蛋白水平低及Child-Pugh評(píng)分較高者出現(xiàn)肌肉痙攣的風(fēng)險(xiǎn)更高[2，4]。

然而有研究[4]提示，未出現(xiàn)腹水者也會(huì)出現(xiàn)肌肉痙攣，且出現(xiàn)痙攣的患者血清指標(biāo)如肌酐、鈣離子、鎂離子及總膽紅素等，與未出現(xiàn)者相比并無明顯差異。以上現(xiàn)象表明，服用利尿劑或電解質(zhì)紊亂并不是肌肉痙攣的主要發(fā)病機(jī)制[5]。臨床上，許多肝硬化患者的電解質(zhì)水平處于正常范圍內(nèi)，但仍會(huì)被肌肉痙攣所困擾。

2 肝硬化肌肉痙攣的治療藥物

出現(xiàn)肌肉痙攣時(shí)，一般會(huì)常規(guī)補(bǔ)充鈣劑或促進(jìn)鈣離子吸收的制劑，目前臨床上常用的有：鈣劑、維生素D、鋅、支鏈氨基酸、維生素E、補(bǔ)充白蛋白或奎寧等。然而，在患者電解質(zhì)水平正常時(shí)，部分上述藥物的治療效果尚不理想或存在嚴(yán)重的副作用。因此，臨床上迫切需要一種治療效果顯著且無副作用的藥物。

2.1 氯苯氨丁酸：痙攣治療的新選擇 最近有研究[6]報(bào)道，氯苯氨丁酸可作為治療肝硬化患者肌肉痙攣新的選擇方案。氯苯氨丁酸作為一類肌松劑，可作用于神經(jīng)系統(tǒng)從而抑制其產(chǎn)生痙攣。研究首次評(píng)估了其治療肝硬化患者肌肉痙攣的療效及安全性，10例有肌肉痙攣的肝硬化患者服用氯苯氨丁酸治療4周后，肌肉痙攣發(fā)生的頻率及嚴(yán)重程度均顯著下降。Elfert等[7]擴(kuò)大樣本量并延長治療時(shí)間后發(fā)現(xiàn)，氯苯氨丁酸治療后72%患者肌肉痙攣完全消失，20%患者癥狀減輕，痙攣持續(xù)時(shí)間也明顯縮短，然而停藥后復(fù)發(fā)卻更為顯著。氯苯氨丁酸能否用于肝硬化患者的肌肉痙攣治療，仍需大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步明確。

2.2 左卡尼汀 左卡尼汀作為一種脂肪酸代謝的必需輔助因子，由肝臟及腎臟產(chǎn)生，也可從飲食中獲得，其主要功能是促進(jìn)脂類代謝。近期有研究[8]表明，左卡尼汀治療肝硬化患者的肌肉痙攣有顯著療效。研究者給予肝硬化患者左卡尼汀300 mg/次，3次/d或4次/d，并利用視覺量表進(jìn)行療效評(píng)估。治療8周后，約88.1%的患者痙攣減輕，28.6%的患者癥狀消失，87.1%的患者量表評(píng)分降低，且無一例不良事件發(fā)生。因此，左卡尼汀可能參與了肌肉組織中三磷酸腺苷的產(chǎn)生，從而減輕了痙攣癥狀的發(fā)作[9]。然而，有研究[10]發(fā)現(xiàn)長期服用左卡尼汀可促進(jìn)肝臟及腎臟炎癥。

2.3 牛磺酸治療肌肉痙攣的療效與機(jī)制 目前多項(xiàng)研究表明，服用?；撬峥梢杂行Ь徑飧斡不颊叩募∪獐d攣。 Atluri等[11]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于伴有腹水的肝硬化患者，如果電解質(zhì)水平在正常范圍內(nèi)，在肌肉發(fā)生嚴(yán)重痙攣時(shí)，給予?；撬嶂委熀罂傻玫矫黠@緩解。Matzusaki等[12]在12例非酒精性肝硬化患者出現(xiàn)肌肉痙攣時(shí)給予牛磺酸口服，3次/d,6 g/次，維持6個(gè)月。結(jié)果顯示，在牛磺酸治療1個(gè)月后，66%患者肌肉痙攣得到緩解，維持治療者的發(fā)病頻率明顯下降。Yamamoto[13]給予肝硬化患者口服?；撬幔? g/d，持續(xù)1個(gè)月后，其中62.5%患者肌肉痙攣消失，37.5%患者發(fā)生頻率明顯減低。這些研究均提示，肝硬化患者服用?；撬徇^程中，肌肉痙攣的發(fā)病頻率及嚴(yán)重程度均明顯下降，并且無任何毒副作用。

多項(xiàng)研究表明，相對(duì)于正常人群而言，肝硬化患者中牛磺酸的水平明顯降低，且伴有肌肉痙攣的患者中這一數(shù)值更低。Miyazaki等[14]通過建立肝損傷大鼠模型分析得出，肝損傷組中腦組織、肝組織及骨骼肌組織牛磺酸的水平明顯低于正常組。此外，Yamamoto[13]檢測了伴或不伴有肌肉痙攣的肝硬化患者血漿中?；撬崴桨l(fā)現(xiàn)，伴有肌肉痙攣的患者血漿中?；撬岬乃矫黠@低于未出現(xiàn)痙攣組，并且通過口服?；撬嶂苿┛捎行岣哐獫{中牛磺酸的水平，從而減少肌肉痙攣的發(fā)生頻率，這說明牛磺酸的降低與肌肉痙攣的發(fā)生有一定的相關(guān)性。正常人群中，?；撬峥蓮牡鞍彼嶂蝎@得[15]；而肝硬化患者中，蛋氨酸合成代謝障礙從而導(dǎo)致血中?；撬崴浇档?。另外，動(dòng)物蛋白也是?；撬岬闹饕獊碓?，肝硬化患者可能由于厭油膩或醫(yī)囑低蛋白飲食從而減少動(dòng)物蛋白攝入，導(dǎo)致?；撬崴降拖?。因此，肝硬化時(shí)出現(xiàn)肌肉痙攣，可能與肝硬化患者局部電化學(xué)環(huán)境的紊亂，使神經(jīng)末梢處于超敏狀態(tài)有關(guān)。而牛磺酸作為非必需氨基乙磺酸，可用來維持細(xì)胞膜的穩(wěn)定性并可調(diào)節(jié)鈣離子的傳遞。所以，給予肝硬化患者口服補(bǔ)充牛磺酸，可使其血漿中的水平恢復(fù)至正常，增強(qiáng)細(xì)胞膜的穩(wěn)定性、改善鈣離子的轉(zhuǎn)運(yùn)從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)，減少肌肉痙攣的發(fā)生[16]。通過補(bǔ)充牛磺酸，可降低骨骼肌中的氧化應(yīng)激并可改善運(yùn)動(dòng)能力。另外，?；撬峋哂卸喾N生理功能，如滲透調(diào)節(jié)、免疫調(diào)節(jié)及膽鹽調(diào)節(jié)，這對(duì)改善肝硬化患者體內(nèi)離子紊亂也有一定的作用。

近期有研究結(jié)果顯示，?；撬峋哂幸欢ǜ闻K保護(hù)作用并能阻止肝纖維化的進(jìn)展。研究者在CCl4大鼠肝損傷模型中發(fā)現(xiàn)，給予牛磺酸治療后可明顯降低其血清或組織中肝纖維化指標(biāo)(α平滑肌肌動(dòng)蛋白和TGFβ1 mRNA)與氧化應(yīng)激指標(biāo)(脂質(zhì)氫過氧化物及8-羥化脫氧鳥苷)的表達(dá)[17]。同時(shí)，在補(bǔ)充?；撬峤M中，活化的肝星狀細(xì)胞中脂質(zhì)氫過氧化物及羥脯氨酸的表達(dá)量及TGFβ1 mRNA水平明顯降低。這說明，口服牛磺酸可改善并阻止肝損傷中的氧化應(yīng)激反應(yīng)，同時(shí)也可抑制肝星狀細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[17-18]。進(jìn)一步研究[19-20]顯示，補(bǔ)充?；撬嶂委熀罂擅黠@改善肝星狀細(xì)胞的增殖、氧化應(yīng)激及肝纖維化的發(fā)生，這也提示，?；撬釋?duì)肝損傷具有一定的保護(hù)作用。?；撬峥筛纳聘斡不颊咧屑∪獐d攣的發(fā)生，是否與其對(duì)肝損傷的改善作用有關(guān)有待進(jìn)一步研究。

牛磺酸作為替代療法的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)為安全性高。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)[5,12-13]表明，?；撬嵩谥委熯^程中無副作用。作為一種非必需氨基乙磺酸，其主要經(jīng)腎臟通過尿液排出體外，因此，有早期腎衰竭的患者應(yīng)謹(jǐn)慎服用。目前臨床上，?；撬崛晕闯蔀橹委煾斡不颊呒∪獐d攣的一線藥物，故還需大量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

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Advancesintreatmentofmusclecrampinlivercirrhosis

ZHAOWenshan,YOUHong,ZHAOXinyan.

(LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

Muscle cramp is one of the common symptoms of patients with liver cirrhosis and significantly affects patients′ quality of life. In general, the research on liver cirrhosis mainly focuses on the management and prevention of causes or common complications, and there are relatively few studies on the treatment of muscle cramp. Therefore, it is very important to find safe and effective therapeutic regimens. This article describes the pathogenesis and manifestations of muscle cramp in patients with liver cirrhosis, summarizes the therapeutic regimens with clinical value, including new drugs such as baclofen, L-carnitine, and taurine, and further elaborates on the protective effect of taurine against liver fibrosis via its activation of extracellular matrix and hepatic stellate cells, in order to provide new evidence for the treatment of muscle cramp in liver cirrhosis.

liver cirrhosis; muscle cramps; therapy; review

R575.2

A

1001-5256(2017)10-2001-03

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.10.033

2017-04-06；

2017-05-22。

趙文姍(1989-)，女，在讀博士，主要從事肝纖維化逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究。

趙新顏，電子信箱：zhao_xinyan@ccmu.edu.cn。

引證本文：ZHAO WS, YOU H, ZHAO XY. Advances in treatment of muscle cramp in liver cirrhosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(10): 2001-2003. (in Chinese)

趙文姍， 尤紅， 趙新顏. 肝硬化肌肉痙攣的治療進(jìn)展[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(10): 2001-2003.

(本文編輯：王 瑩)