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在慢性HBV感染中免疫抑制性單核細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞功能缺陷

【據(jù)《GUT》2017年9月12日?qǐng)?bào)道】題：在慢性HBV感染中免疫抑制性單核細(xì)胞通過(guò)調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞功能缺陷

HBV感染是危害人類(lèi)健康的最嚴(yán)重的世界性健康問(wèn)題之一，雖然預(yù)防性疫苗的普遍使用極大降低了新發(fā)感染的發(fā)生率，但是已經(jīng)感染的患者進(jìn)展為肝硬化或肝癌的發(fā)生率和死亡率依然居高不下，并且目前還無(wú)有效的干預(yù)手段。因此，探索HBV造成持續(xù)慢性感染的免疫學(xué)機(jī)制顯得尤為重要。目前關(guān)于HBV導(dǎo)致的慢性持續(xù)感染的免疫機(jī)制研究仍然不夠明確，主要集中在HBV慢性感染中NK細(xì)胞抗病毒能力的缺陷和病毒特異性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)下降方面。近期研究表明HBV慢性感染中NK細(xì)胞和單核細(xì)胞表現(xiàn)出相應(yīng)的抑制表型。但是，HBV調(diào)控NK細(xì)胞與單核細(xì)胞間相互作用的機(jī)制還沒(méi)有研究報(bào)道。

本研究首先使用流式細(xì)胞術(shù)分析了來(lái)自慢性HBV感染者和健康對(duì)照者外周血中單核細(xì)胞和NK細(xì)胞的表型，通過(guò)qRT-PCR、ELISA實(shí)驗(yàn)對(duì)比NK細(xì)胞和單核細(xì)胞在相同體外刺激條件下相關(guān)基因表達(dá)水平和細(xì)胞因子分泌差異情況。通過(guò)體外單核細(xì)胞與NK細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)以及抗體阻斷實(shí)驗(yàn)來(lái)證明細(xì)胞間相互作用的分子機(jī)制。最后，將誘導(dǎo)的調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞與自體T淋巴細(xì)胞共培養(yǎng)觀察調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞對(duì)乙型肝炎特異性T淋巴細(xì)胞的作用。此項(xiàng)研究結(jié)果顯示：與健康人相比，在慢性HBV感染者中，單核細(xì)胞表達(dá)較高水平的PD-L1、HLA-E、IL-10和TGFβ，NK細(xì)胞表達(dá)較高水平的PD-1、CD94和IL-10。HBV通過(guò)HBsAg誘導(dǎo)外周血單核細(xì)胞高表達(dá)PD-L1和HLA-E分子，通過(guò)與NK細(xì)胞表面PD-1和CD94分子相互作用，誘導(dǎo)NK細(xì)胞分化為具有免疫調(diào)節(jié)作用的NK-reg細(xì)胞亞群。NK-reg細(xì)胞分泌IL-10從而抑制HBV特異性T淋巴細(xì)胞的增殖和IFNγ的分泌，從而造成慢性HBV感染的持續(xù)和進(jìn)展。

此項(xiàng)研究揭示了在HBV感染中免疫抑制級(jí)聯(lián)效應(yīng), 其中HBV誘導(dǎo)抑制性單核細(xì)胞、啟動(dòng)調(diào)節(jié)性NK細(xì)胞的分化、進(jìn)而導(dǎo)致T淋巴細(xì)胞抑制。不僅重新認(rèn)識(shí)了NK細(xì)胞在HBV慢性感染中的作用，也為臨床上靶向NK細(xì)胞的乙型肝炎免疫治療提供了新的干預(yù)靶點(diǎn)。

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 涂正坤 報(bào)道)