張坤 張恩東 曲芃 付濤 王志遠(yuǎn) 陳曉慶

1青島大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻喉科2青島大學(xué)附屬威海醫(yī)院耳鼻喉科3青島大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科

中耳膽固醇肉芽腫(cholesterol granuloma，CG)是一種中耳慢性疾病，是引起聽力下降的主要原因之一，且與各型中耳炎關(guān)系密切[1]。隨著顳骨高分辨率CT、MRI的應(yīng)用，以及中耳乳突手術(shù)的普遍開展，目前對(duì)中耳CG的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外對(duì)中耳CG的重視程度也逐漸提高，但對(duì)該病的相關(guān)發(fā)病因素研究相對(duì)較少，中耳CG的發(fā)病機(jī)制目前仍尚不明確，本研究通過(guò)分析中耳CG患者血脂代謝特點(diǎn)，探討CG患者與血脂代謝異常的相關(guān)性，為進(jìn)一步篩選中耳CG患病群體以及研究其發(fā)病機(jī)制提供病因?qū)W證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究實(shí)驗(yàn)組全部病例均為2013年3月～2017年3月在青島大學(xué)附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診經(jīng)病理確診的為中耳膽固醇肉芽腫患者，共計(jì)57例，男34例，女23例；平均年齡（43.37±15.91）歲，同時(shí)，隨機(jī)選取57例同期年齡和性別相匹配的排除中耳膽固醇肉芽腫的慢性中耳炎患者的血脂水平作為對(duì)照組。所有患者均簽署知情同意書。對(duì)于患有惡性腫瘤，慢性肝、腎及自身免疫性疾病，痛風(fēng)、糖尿病、甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)或低下，懷孕，病態(tài)肥胖，服用特殊藥物，如他汀類及貝特類降脂藥物、別嘌呤醇、利尿劑等，以及具有前庭或神經(jīng)系統(tǒng)疾病病史者均被排除在研究之外。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

實(shí)驗(yàn)對(duì)象及對(duì)照組均在入院當(dāng)天或次日采用空腹靜脈血2ml，3500r/min離心5 min，使用西門子全自動(dòng)生化分析儀（ADVIAOR 2400）測(cè)定血漿甘油三脂（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇(HDL)、載脂蛋白A1（APOA1）、載脂蛋白 B(APOB)。TG、TC、HDL 和LDL用直接勻相測(cè)定法，apoAl和apoB采用免疫比濁法進(jìn)行測(cè)定，各項(xiàng)指標(biāo)矯正后參考值如下：TG 0.30～1.92mmol／L，TC 2.32～5.62mmol／L，HDL 0.88～1． 8 mmol／L，LDL 1.90～3.12mmol／L，apoAl 0.60～1.60g／L和apoB 0.60～1.10g／L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組結(jié)果：中耳膽固醇肉芽腫組TC、LDL水平高于對(duì)照組，APOA1水平較低于對(duì)照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組間TG、HDL、APOB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表1。中耳膽固醇肉芽腫組LDL／APOA1、APOB／APOA1水平較高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），兩組間APOB及HDL/APOB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),見(jiàn)表2。

2.2 多因素分析

實(shí)驗(yàn)組57例中耳膽固醇肉芽腫患者以是否存在血脂異常為應(yīng)變量，以TG TC HDL LDL APOA1 APOB為自變量，以α 入=0.05，α 出=0.01，進(jìn)行條件Logistic多因素回歸分析，結(jié)果顯示TC、LDH是中耳膽固醇肉芽腫發(fā)病的危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

3 討論

中耳CG是一種局部組織的異物反應(yīng)，內(nèi)含膽固醇結(jié)晶和巨細(xì)胞的肉芽組織，是慢性中耳炎癥疾病常見(jiàn)的合并癥。該病最先于1917年由Mannasse提出，直到1949年RangerD等[2]再次報(bào)道時(shí)，耳鼻咽喉科醫(yī)師才引起注意。但是，目前中耳CG的病因、發(fā)病機(jī)制和治療都存在許多尚待解決的問(wèn)題，尤其是中耳CG的發(fā)病機(jī)制仍不明確，目前較為流行的解釋是咽鼓管功能障礙，但隨后的研究發(fā)現(xiàn)，不僅咽鼓管堵塞可形成中耳CG，其他中耳氣房的堵塞同樣可形成中耳CG[3]。本研究對(duì)中耳CG患者血脂水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，從病因?qū)W上發(fā)現(xiàn)，中耳CG與血脂代謝之間存在一定關(guān)聯(lián)。

表1 兩組血脂水平的比較(±s)Table 1 Comparison of blood lipid levels in two groups

表1 兩組血脂水平的比較(±s)Table 1 Comparison of blood lipid levels in two groups

*P＜0.05，**P＜0.01

Group cholesterol granuloma control n 57 57 t p TG(mmol/L)1.11±0.59 1.10±0.81 0.062 0.951 TC(mmol/L)5.09±1.13 4.56±0.86 3.247 0.002*HDL(mmol/L)1.57±0.52 1.50±0.76 0.521 0.604 LDL(mmol/L)2.91±0.81 2.51±0.58 3.226 0.002*APOA1(mmol/L)0.93±0.27 1.03±0.26-2.375 0.021*APOB(mmol/L)0.77±0.09 0.76±0.09 0.527 0.600

我們的研究結(jié)果顯示中耳CG患者TC、LDL水平高于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。lo?gistic多因素分析，結(jié)果顯示TC、LDL均是中耳CG發(fā)病的危險(xiǎn)因素。這些結(jié)果均提示TC、LDL水平過(guò)高有可能引起中耳CG。最近研究表明，LDL作為動(dòng)脈硬化的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其致病原因是它的氧化修飾物OX-LDL[4]。OX-LDL具有高度的細(xì)胞毒性,可誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞（EC）F-肌纖維蛋白磷酸化，從而導(dǎo)致EC局部脆性增加，通透性及粘附性增大，為巨噬細(xì)胞(Macrophage)的吞噬創(chuàng)造了條件，當(dāng)巨噬細(xì)胞吞噬OX-LDL后形成泡沫細(xì)胞（Foam Cell），其不斷增多、融合，構(gòu)成了動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的脂質(zhì)核心（Lipid Core），進(jìn)而引起微循環(huán)的改變[5]。同時(shí)，OX-LDL可以通過(guò)誘導(dǎo)血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）在EC的表達(dá)，介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞（VEC）與血小板間的相互黏附、識(shí)別，最終引起炎癥反應(yīng)，損傷EC功能[6]。血漿中高TC可以在中耳腔析出后，刺激巨噬細(xì)胞吞噬作用，從而形成GC。同時(shí)，高TC血癥患者往往伴有LDL受體缺乏，從而致LDL攝入減少，引起血液中LDL含量升高。高TG血癥可以明顯增加膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，加速富含TG的脂蛋白與富含TC的脂蛋白間的脂質(zhì)交換,從而使HDL水平下降，LDL水平增高[7]。

載脂蛋白（Apo）是構(gòu)成血漿脂蛋白（LP）的重要組成部分，主要分為A、B、C、D、E五類。只有當(dāng)血液中的脂類成分與Apo結(jié)合后形成LP，才能在血漿中轉(zhuǎn)運(yùn)和代謝，發(fā)揮作用。apoAl和apoB分別是運(yùn)輸HDL和LDL的主要結(jié)構(gòu)蛋白[8]。apoAl可促進(jìn)脂類的運(yùn)輸、調(diào)節(jié)酶活性以及誘導(dǎo)血漿Apo與細(xì)胞表面受體相結(jié)合，能轉(zhuǎn)運(yùn)外周組織泡沫細(xì)胞中的HDL，并將其轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟進(jìn)行分解代謝，對(duì)血管具有保護(hù)作用，有利于改善中耳血液循環(huán)。ApoB能刺激巨噬細(xì)胞內(nèi)TC脂化，促進(jìn)泡沫細(xì)胞形成，因此，apoB升高可導(dǎo)致血管粥樣硬化形成[9]，對(duì)血管具有損傷作用。本研究將中耳CG患者血漿中APOA1水平較低于對(duì)照組，其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，兩組間APOB水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 同 時(shí) ，比 較 LDL／APOA1，HDL／APOB及APOB／APOA1的比值，中耳 CG組LDL／APOA1、APOB／APOA1水平較高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此，我們可以通過(guò)LDL／APOA1、APOB／APOA1的比值反映HDL、LDL、apoAl和apoB四個(gè)指標(biāo)的水平，推測(cè)中耳CG的發(fā)生。

長(zhǎng)期研究表明，血脂代謝異?？蓪?dǎo)致全身大血管及微小血管病變。同時(shí)，也是微循環(huán)障礙的重要誘因之一[10]。中耳是聽覺(jué)傳導(dǎo)的重要器官，其形態(tài)不規(guī)則，有較多間隔及隱窩，其滋養(yǎng)血管走行較為曲折且分支纖細(xì)，一旦受累極易引起中耳血供障礙。因此，當(dāng)過(guò)高的血脂水平引起中耳微循環(huán)障礙時(shí)，導(dǎo)致血管通透性增高甚至破裂，血液中含有膽固醇的紅細(xì)胞及血漿成份析出，沒(méi)有被吸收、引流的血液成分進(jìn)而分解出TC、膠原纖維（Collagenous Fiber）、血紅蛋白（Hb）等，可刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生異物反應(yīng)，從而引起中耳CG形成。同時(shí)，肉芽組織及析出膽固醇結(jié)晶進(jìn)一步堵塞竇口，使得中耳腔缺氧以及負(fù)壓形成，進(jìn)一步促使血液成份的析出，二者相互作用，形成惡性循環(huán)[11]。

表2 兩組血漿LDL／APOA1，HDL／APOB及APOB／APOA1比值的變化Table 2 Comparison of plasma LDL/APOA1,HDL/APOB andAPOB/APOA1 ratio in two groups

表3 條件logistic多因素分析結(jié)果Table 3 Multivariate conditional Logistic regression analysis

本文通過(guò)研究中耳CG與血脂代謝異常相關(guān)性，為進(jìn)一步深入研究中耳CG的發(fā)病機(jī)制提供依據(jù)，對(duì)于如何預(yù)防以及治療中耳CG提供了新的思路。由于本文的研究病例有限，因此仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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