錢建軍 盧麗娜 田野 宦堅(jiān)

1蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院放療科、蘇州大學(xué)放射腫瘤治療學(xué)研究所、蘇州市腫瘤放射治療學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（215004）2蘇州科技城醫(yī)院放療科(蘇州 215153）

隨著IMRT(intensity modulated radiotherapy)技術(shù)的不斷發(fā)展，鼻咽癌放射治療可使大多患者得到長(zhǎng)期生存，但放療過(guò)程中聽(tīng)覺(jué)器官常被部分或全部包括在高劑量照射野內(nèi)，導(dǎo)致放療后聽(tīng)力損傷出現(xiàn)分泌性中耳炎、耳鳴、迷路炎、眩暈以及感音性耳聾（sensorineural hearing loss，SNHL）等癥狀，降低了鼻咽癌患者放療后的生活質(zhì)量[1-4]，因此本研究通過(guò)T1-2期鼻咽癌IMRT中RTOG(radiation therapy on?cology group)推薦靶區(qū)和中國(guó)推薦靶區(qū)IMRT計(jì)劃間內(nèi)耳及耳蝸NTCP(normal tissue complication probability，NTCP)的差異分析，為鼻咽癌IMRT中保護(hù)內(nèi)耳及耳蝸提供劑量體積效應(yīng)依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2012年06月至2015年02月經(jīng)病理證實(shí)的并在本院接受放療的T1-2期鼻咽癌患者20例，男性11例，女性9例。中位年齡48.5歲(24～80歲)，其中T1期6例，T2期14例，N0、N1、N2 、N3期各4、5、8、3例。所有患者采取仰臥體位、頭頸肩架熱塑膜固定。使用西門子Emotion-Duo CT模擬定位機(jī)進(jìn)行增強(qiáng)定位掃描，掃描上界為頭頂，下界為胸骨切跡下2cm，層厚及層間距為3mm，定位圖像傳至Pinnacle 9.0（美國(guó)Philips Radiation Oncology,Fitchburg）治療計(jì)劃系統(tǒng)，在本院行鼻咽頸部MRI(magnetic resonance imaging)檢查的應(yīng)進(jìn)行CT(com?puted tomography)與MRI圖像融合，后由放療醫(yī)師以MRI作為基本影像學(xué)參照進(jìn)行靶區(qū)勾畫，物理師設(shè)計(jì)計(jì)劃，計(jì)劃經(jīng)主管醫(yī)師確認(rèn)后患者在醫(yī)科達(dá)Synergy加速器接受治療。

1.2 內(nèi)耳結(jié)構(gòu)以及頭頸部其它危及器官（organs at risk，OAR）的勾畫

根據(jù)Sun Y等人提供的勾畫指南[5-7]在骨窗條件（W:1400、L:400 HU）下勾畫內(nèi)耳、耳蝸，勾畫耳蝸時(shí)以內(nèi)耳道為界，耳蝸位于其前方，后方為前庭；內(nèi)耳包括耳蝸、前庭和內(nèi)聽(tīng)道。為了避免勾畫差異，所有患者內(nèi)耳結(jié)構(gòu)的勾畫由同一名影像學(xué)專業(yè)的醫(yī)師在增強(qiáng)掃描的定位CT圖像上進(jìn)行勾畫。根據(jù)科室頭頸部OAR的勾畫規(guī)范勾畫其它OAR包括腦干、脊髓、顳葉、視神經(jīng)、視交叉、晶體、腮腺、咽縮肌等等。

1.3 靶區(qū)勾畫和處方劑量

①根據(jù)RTOG0225和RTOG0615推薦定義方法勾畫[8-9]。原發(fā)病灶包括GTVnx(gross tumor vol?ume)、GTVrpn、CTV1(clinical target volume)；頸部淋巴結(jié)引流區(qū)包括GTVnd、CTV2、CTV3。所有靶區(qū)均外放3mm形成相應(yīng)PTV(planning target vol?ume)。其中PTVnx（包括GTVrpn）和PTVnd給量為6720～7095cGy分 32～33次；PTV1、PTV2分別給量為6000～6200cGy、5400～6000 cGy，PTV3給量為5040cGy分28～30次。②根據(jù)中國(guó)靶區(qū)定義方法勾畫[10-12]。其中PTVnx、PTVnd靶區(qū)勾畫與RTOG靶區(qū)方法保持不變，在GTVnx+GTVrpn+5mm(外放)+相應(yīng)鼻咽腔黏膜及黏膜下5mm，形成CTV-1；在原有CTV1的基礎(chǔ)上作相應(yīng)修改形成CTV-2；CTV-N和CTV-3范圍分別等同于RTOG靶區(qū)方法中的CTV2和CTV3。所有靶區(qū)外放3mm分別形成相應(yīng)PTV。其中PTVnx和PTVnd給量與RTOG推薦方法相同，PCTV-1給量為6000cGy分32次；PCTV-2、PCTV-N給量為5400cGy分30次、PTV-3為5040cGy分30次。

1.4 治療計(jì)劃設(shè)計(jì)

在Pinnacle 9.0計(jì)劃系統(tǒng)中根據(jù)RTOG靶區(qū)和中國(guó)靶區(qū)兩種靶區(qū)定義方法對(duì)20例分別設(shè)計(jì)治療計(jì)劃。療程中分兩段合成、9野靜態(tài)調(diào)強(qiáng)計(jì)劃，劑量計(jì)算網(wǎng)格邊長(zhǎng)為0.3cm，多葉準(zhǔn)直器葉片等中心寬度為10mm。其中RTOG方法計(jì)劃是患者在我科實(shí)際治療采用的計(jì)劃。20組計(jì)劃都達(dá)到95%靶區(qū)體積接受100%處方劑量要求，OAR受量滿足RTOG0225和RTOG0615以及QUANTEC(quantitative analyses of normal tissue effects in the clinic)規(guī)定；PTV接受≥115%處方劑量的體積＜5%、PTV接受＜93%處方劑量的體積＜1%。所有計(jì)劃都能滿足主管醫(yī)師的要求并保證是臨床可執(zhí)行的治療計(jì)劃。

1.5 內(nèi)耳/耳蝸計(jì)量學(xué)評(píng)估和NTCP計(jì)算

針對(duì)所有計(jì)劃分別評(píng)估雙側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的Dmean、Dmax，并計(jì)算兩種靶區(qū)定義推薦方法的差異性；采用Pinnacle9.0軟件的Lyman-Kutch?er-Burman（LKB）模塊[13]計(jì)算雙側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的NTCP及兩種推薦方法之間的NTCP差異。相關(guān)計(jì)算參數(shù)[13]：內(nèi)耳及耳蝸照射一段時(shí)間有50%發(fā)生并發(fā)癥的劑量值為TD50=53.7Gy，56 Gy；NTCP劑量效應(yīng)曲線斜率和體積效應(yīng)因子均為0.14、1（當(dāng)聽(tīng)力損傷≥1-2級(jí)時(shí)的參數(shù)，聽(tīng)力損傷分級(jí)參考常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Crite?ria for Adverse Events，CTCAEv.4.03））。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布和方差齊性用±s表示；對(duì)不符合正態(tài)性分布的資料用中位數(shù)（四分位間距）表示。應(yīng)用SPSS 19.0軟件的配對(duì)t檢驗(yàn)或配對(duì)秩和檢驗(yàn)分析兩種靶區(qū)定義推薦方法間內(nèi)耳/耳蝸的劑量學(xué)及NTCP差異，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將體積重疊的比例（內(nèi)耳/耳蝸與PTVnxnd/PTV）與兩種靶區(qū)方法間的NTCP做spearman或pearson相關(guān)性分析，P＜0.01為有相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 內(nèi)耳及耳蝸的體積

20例患者左右側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的體積分別為（3.017±0.540）、（2.932±0.573）cm3及（0.141±0.033）、（0.139±0.034）cm3(內(nèi)耳及耳蝸的勾畫、見(jiàn)圖1)。左、右側(cè)內(nèi)耳與PTVnxnd（包括PTVnx及PT?Vnd）重疊的體積（中位數(shù)）分別為0.000%、0.000%；左、右側(cè)內(nèi)耳與PTV重疊的體積（中位數(shù)）分別為4.230%、5.190%；左、右側(cè)耳蝸與PTVnxnd及PTV重疊的體積均為0.000%。詳見(jiàn)表1

圖1 內(nèi)耳及耳蝸勾畫及兩種靶區(qū)方法計(jì)劃設(shè)計(jì)示例Fig.1 The example of delineation cochlea and inner ear and the plan designed by two methods for target volumes.

2.2 兩種推薦靶區(qū)方法間內(nèi)耳及耳蝸的劑量學(xué)比較

對(duì)20例患者分別設(shè)計(jì)兩套計(jì)劃，每套計(jì)劃的靶區(qū)和OAR受量均滿足要求。RTOG靶區(qū)定義方法和中國(guó)靶區(qū)定義方法的左側(cè)內(nèi)耳受量Dmean分別為（4489±440）、（4039±482）cGy；右側(cè)內(nèi)耳受量Dmean分別為（4339±749）、（3926±739）cGy；左側(cè)耳蝸受量 Dmean分別為（5109±396）、（4584±474）cGy；右側(cè)耳蝸受量Dmean分別為（4855±774）、（4381±783）cGy。兩種靶區(qū)定義方法間左右側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的t=4.940、5.437、5.766、4.945；P值均為0.000。RTOG靶區(qū)定義方法和中國(guó)靶區(qū)定義方法的左側(cè)內(nèi)耳受量Dmax分別為（6369±355）、（5901±426）cGy；右側(cè)內(nèi)耳受量Dmax分別為（4339±749）、（3926±739）cGy；左側(cè)耳蝸受量 Dmax分別為（5109±396）、（4584±474）cGy；右側(cè)耳蝸受量Dmax分別為（4855±774）、（4381±783）cGy。兩種靶區(qū)定義方法間左右側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的t=9.561、7.738、9.499、6.140；P值均為0.000。

2.3 兩種推薦靶區(qū)方法間內(nèi)耳及耳蝸的NTCP比較

RTOG靶區(qū)定義方法和中國(guó)靶區(qū)定義方法的左側(cè)內(nèi)耳NTCP[中位數(shù)（四分位間距）%]分別為12(5.25～23.5)、3.5(2～9.5)；右側(cè)內(nèi)耳NTCP分別為8(2.25～19.75)、2.5(1～8)；左側(cè)耳蝸NTCP分別為23.5（16.25～35.75）、9(5.25～16.75)；右側(cè)耳蝸NTCP分別為 14(6.25～33.75)、6(1.25～12.5)。兩種靶區(qū)定義方法間左右側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的t/z=4.312、-3.730、5.760、4.162；P 值 分 別 為 0.000、0.000、0.000、0.001。體積重疊比例（PTV與雙側(cè)內(nèi)耳）與兩種靶區(qū)方法（RTOG靶區(qū)和中國(guó)靶區(qū)方法）間NTCP存在相關(guān)性(P=0.000)，r（相關(guān)系數(shù)）分別為 0.758、0.852；體積重疊比例（PTV與雙側(cè)耳蝸）與兩種靶區(qū)方法（RTOG靶區(qū)和中國(guó)靶區(qū)方法）間NTCP不存在顯著相關(guān)性（P＞0.01）。兩種推薦靶區(qū)定義方法間NTCP的對(duì)應(yīng)關(guān)系如圖2。NTCP與Dmax、Dmean的對(duì)應(yīng)關(guān)系如圖3、圖4。內(nèi)耳/耳蝸與NTCP的體積效應(yīng)關(guān)系如圖5。

圖2 20例鼻咽癌兩種靶區(qū)方法間雙側(cè)耳蝸及內(nèi)耳的NTCP對(duì)應(yīng)關(guān)系Fig.2 The NTCP of the Corresponding relation between two methods for target volumes delineation in 20 patients with T1-2 nasopharyngeal carcinoma.

表1 20例T1-2期鼻咽癌雙側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的體積與靶區(qū)關(guān)系[中位數(shù)（四分位間距）%]Table 1 The relationship between the target area and volume of the cochlea and inner ear in 20 patients with T1-2 nasopharyngeal carcinoma[median(quartile spacing)]

圖3 20例T1-2期鼻咽癌IMRT后雙側(cè)內(nèi)耳NTCP與Dmax、Dmean的對(duì)應(yīng)關(guān)系（○代表NTCP與Dmax間的對(duì)應(yīng)關(guān)系,●代表NTCP與Dmean間的對(duì)應(yīng)關(guān)系）Fig 3 The Corresponding relations between NTCP and Dmax or Dmean in 20 patients of bilateral inner ear with T1-2 nasopharyngeal carcinoma after intensity modulated radiotherapy.(The hollow circle stands for the Corresponding relations between NTCP and Dmax;The solid circle stands for the Corresponding relations between NTCP and Dmean)

圖4 20例T1-2期鼻咽癌IMRT后雙側(cè)耳蝸NTCP與Dmax、Dmean的對(duì)應(yīng)關(guān)系（○代表NTCP與Dmax間的對(duì)應(yīng)關(guān)系,●代表NTCP與Dmean間的對(duì)應(yīng)關(guān)系）Fig.4 The Corresponding relations between NTCP and Dmax or Dmean in 20 patients of bilateral cochlea with T1-2 nasopharyngeal carcinoma after intensity modulated radiotherapy.(The hollow circle stands for the Corresponding relation between NTCP and Dmax;The solid circle stands for the Corresponding relation between NTCP and Dmean)

圖520 例T1-2期鼻咽癌IMRT中NTCP與PTV體積重疊比例間的關(guān)系，（○代表RTOG靶區(qū)方法中兩者關(guān)系，●代表中國(guó)靶區(qū)方法中兩者關(guān)系）。Fig.5 The relation between NTCP and PTV Volume overlap ratio(The hollow circle stands forthe relation between NTCP and PTV Volume overlap ratio in the RTOG methods for target volumes delineation;The solid circle stands for the relation between NTCP and PTV Volume overlap ratio in the Chinese methods for target volumes delineation).

3 討論

放射性聽(tīng)力損傷是鼻咽癌放療后常見(jiàn)的毒副反應(yīng)（24%～57%）[14-16]，表現(xiàn)為分泌性中耳炎、SNHL、耳鳴、眩暈等，其中分泌性中耳炎、SNHL的發(fā)生率可達(dá)91.3%[17]、40%以上[7,18]，嚴(yán)重影響患者放療后的生活質(zhì)量。預(yù)防性減少放射性聽(tīng)力損傷顯得尤為重要，因此評(píng)估內(nèi)耳及耳蝸劑量學(xué)及NTCP以了解內(nèi)耳及耳蝸損傷的劑量體積效應(yīng)極具有臨床意義。

針對(duì)國(guó)內(nèi)各腫瘤放療中心的IMRT靶區(qū)定義方法目前還未統(tǒng)一，但大部分主要參照RTOG0225、RTOG0615的規(guī)定。小樣本研究3年局部控制率達(dá)92%以上[11,19]。為了減小鼻咽癌IMRT在靶區(qū)定義、處方劑量要求、放療計(jì)劃評(píng)估等方面的差異，2010年中國(guó)鼻咽癌臨床分期工作委員會(huì)推薦了鼻咽癌靶區(qū)及劑量設(shè)計(jì)指引專家共識(shí)[10]。福建省腫瘤醫(yī)院推薦的靶區(qū)定義方法比RTOG靶區(qū)方法縮小了相應(yīng)CTV的范圍，隨訪證實(shí)縮小體積的CTV并未影響療效，3年局部控制率95%、94.9%，5年局部控制率93%[11-12,20]。目前國(guó)內(nèi)鼻咽癌IMRT常用的靶區(qū)定義推薦方法是RTOG靶區(qū)方法和中國(guó)靶區(qū)方法。

中國(guó)靶區(qū)方法較RTOG靶區(qū)方法縮小了CTV的范圍，在一定程度上減少了周圍危及器官的受量。本研究通過(guò)在兩種IMRT靶區(qū)定義推薦方法基礎(chǔ)上精確勾畫內(nèi)耳及耳蝸并進(jìn)行計(jì)量學(xué)評(píng)估和NTCP計(jì)算，結(jié)果顯示中國(guó)靶區(qū)方法雙側(cè)內(nèi)耳及耳蝸受量Dmean、Dmax明顯小于RTOG靶區(qū)方法；雙側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的NTCP也明顯小于RTOG方法。

以往研究表明危及器官的并發(fā)癥概率與其受照量是有關(guān)的，Lee T F等人[21]使用LKB預(yù)測(cè)模型，定量分析了2級(jí)以上耳鳴毒性發(fā)生率和耳蝸受照射劑量之間的關(guān)系，當(dāng)耳蝸的Dmean＜32Gy時(shí)，2級(jí)以上耳鳴毒性發(fā)生率小于20%；De M L[13]使用LKB模型來(lái)預(yù)測(cè)光子和質(zhì)子放療后患者內(nèi)耳晚期副反應(yīng)，認(rèn)為 Dmean和 gEUD（generalized-equva?lent uniform dose,廣義等效均一劑量）是主要的預(yù)測(cè)因素。同樣，Niyas等[22]采用EUD來(lái)預(yù)測(cè)正常組織并發(fā)癥概率，證實(shí)NTCP值依賴于放射生物學(xué)參數(shù)以及靶區(qū)和危及器官的劑量分布。本研究初步分析內(nèi)耳及耳蝸的NTCP與Dmean和Dmax的關(guān)系。從圖3、圖4中可以看出NTCP與Dmean大致呈線性關(guān)系，而與 Dmax關(guān)系不明顯；左側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的NTCP均高于右側(cè)，20例患者的左側(cè)內(nèi)耳及耳蝸的Dmax、Dmean中位值均高于右側(cè)，但是有一例患者的右側(cè)內(nèi)耳和耳蝸劑量較高，其中中國(guó)靶區(qū)勾畫方法內(nèi)耳的Dmax、Dmean分為：7372.2Gy、5929.1Gy；耳蝸分別為7081.6Gy、6709.9Gy；RTOG勾畫方法下右 側(cè) 內(nèi) 耳 的 Dmax、Dmean 分 為 ：7489.2Gy、6236.8Gy；耳蝸：7186.1Gy、6870.6Gy，這是由于該患者存在右側(cè)的咽旁淋巴結(jié)，其PTVnx體積相對(duì)較大而導(dǎo)致的。本研究的結(jié)果與上述文獻(xiàn)的研究結(jié)果大體相仿，耳蝸及內(nèi)耳是并行器官[13,23]，Dmean能很好的反應(yīng)所受照射量[21]。內(nèi)耳的NTCP與PTV體積重疊比例間存在正相關(guān)，耳蝸的NTCP與PTV體積重疊比例間無(wú)顯著相關(guān)性；而耳蝸/內(nèi)耳與PTVnxnd體積無(wú)重疊，一方面可能與耳蝸的解剖體積較小，在解剖位置上內(nèi)耳與靶區(qū)重疊的幾率高于耳蝸，另一方面可能與腫瘤分期較早、耳蝸與靶區(qū)的相對(duì)位置及病例數(shù)相對(duì)較少有關(guān)。

綜上所述，鼻咽癌IMRT中內(nèi)耳的NTCP與其受照劑量及受照體積相關(guān)，耳蝸的NTCP與其受照量有關(guān)，與受照體積無(wú)明顯相關(guān)性；在兩種靶區(qū)定義方法中，中國(guó)靶區(qū)方法的內(nèi)耳及耳蝸受照劑量和NTCP都明顯小于RTOG靶區(qū)方法。

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