杜明瑞，馮福海，張　靜

(河南中醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院風濕科，鄭州 450000)

骨關節(jié)炎(osteoarthritis，OA)是一種以關節(jié)軟骨變性、破壞及骨質增生為特征的退行性關節(jié)病，以關節(jié)疼痛、功能障礙為主要臨床表現(xiàn)，是老年人關節(jié)功能障礙和致殘最常見的原因之一[1]。伴隨著社會老齡化趨勢，OA發(fā)病率明顯增高[2]。目前，OA藥物治療多以非甾體抗炎藥(non-steroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs)緩解癥狀為主[3]，但效果并不理想。我國傳統(tǒng)醫(yī)學在風濕疾病方面有豐富的臨床經(jīng)驗，正清風痛寧片其有效成分青藤堿具有顯著抗風濕作用。雖有臨床研究顯示，正清風痛寧聯(lián)合NSAIDs治療OA可獲得更好的臨床療效，但尚無相關系統(tǒng)評價。本研究搜集正清風痛寧片聯(lián)合NSAIDs與NSAIDs單用對比治療OA的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)，系統(tǒng)評價其療效及安全性，以期為臨床治療提供參考。

資料與方法

文獻檢索

計算機檢索中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、EMbase，檢索時間均從為建庫至2014年10月。中文檢索詞包括“正清風痛寧”、“非甾體抗炎藥”、“青藤堿”、“骨關節(jié)炎”、“骨關節(jié)病”、“退行性關節(jié)炎”、“變性骨關節(jié)病”；英文檢索詞包括“zhengqingfengtongning”、“sinomenine”、“NSDIAs”、“osteoarthritis”。對已納入文獻的參考文獻進行追蹤，盡可能納入相關研究，降低漏檢可能性，信息不全的文獻行手工檢索。

納入標準和排除標準

納入標準：(1)研究類型：RCT，是否使用盲法不限，語種不限。(2)研究對象：符合美國風濕病協(xié)會修訂的OA診斷標準的患者，種族、國籍、地域、年齡不限，納入研究失訪率不超過20%。(3)干預措施：試驗組為口服正清風痛寧片聯(lián)合NSAIDs，對照組為單獨口服NSAIDs。(4)結局指標：顯效例數(shù)、總有效例數(shù)、不良反應。

排除標準：(1)無法獲得全文的文獻。(2)研究對象未設對照組。(3)同一作者一文多投，只采用1篇。(4)聯(lián)合其他干預措施，對療效判定有影響的研究。(5)研究設計不嚴謹(如診斷及療效判定標準不規(guī)范、樣本資料交代不清等)。(6)綜述性文獻、動物實驗、病例觀察報道、專家評述。

文獻篩選

由2名研究者分別獨立閱讀文獻進行篩選，先閱讀文獻題目及摘要，剔除明顯不符合納入標準文獻。對可能符合納入標準的文獻閱讀全文，確定是否納入。有分歧時通過討論或咨詢第3位研究者決定。

質量評價及資料提取

提取數(shù)據(jù)包括第一作者、發(fā)表時間、干預措施、結局指標、基線比較。按照預先制定好的資料提取表，由2名作者獨立提取資料，出現(xiàn)分歧時通過討論或聯(lián)系第3位研究者解決。

按照Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0系統(tǒng)評價手冊要求評價納入RCT研究的方法學質量。質量評價采用Cochrane推薦的domain-based evaluation評價標準。具體內(nèi)容包括隨機分配方法、分配隱藏、是否采用盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、有無選擇性報告研究結果、有無其他偏倚6方面，每項指標采用“低度偏倚”、“不清楚”、“高度偏倚”進行評價。

統(tǒng)計學方法

統(tǒng)計分析采用國際Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5.2統(tǒng)計軟件對納入文獻進行Meta分析。以卡方檢驗進行異質性檢驗，I2≤50%、P≥0.10時提示各研究間異質性較小，選用固定效應模型進行Meta分析；當I2>50%、P<0.10時提示各研究間有明顯異質性，分析異質性產(chǎn)生原因，若無法判斷異質性來源，選用隨機效應模型進行Meta分析。對于顯效率、總有效率不良反應發(fā)生率的效應評價采用比值比(odds ratio，OR)，以95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)為效應尺度。利用Revman 5.2統(tǒng)計軟件繪制漏斗圖，評估發(fā)表偏倚。

結　　果

納入研究的基本特征和質量評價

初檢獲得61篇文獻(含中文文獻59篇，英文文獻2篇)，經(jīng)篩選最終納入4篇文獻[4-7]，均為中文文獻，文獻篩選流程及結果見圖1。涉及516例患者，4篇均對總有效率(包括顯效例數(shù)、有效例數(shù))進行評價，3篇[4- 6]對顯效率進行評價，納入文獻基本情況見表1。文獻質量評價見表2。

Meta分析結果

顯效率：3篇文獻對顯效率進行了評價，各組間異質性顯示P=0.97、I2=0，表明各研究間無明顯異質性，采用固定效應模式進行Meta分析。正清風痛寧片聯(lián)合NSAIDs顯效率(65.1%)優(yōu)于單用NSAIDs(45.5%)，差異有統(tǒng)計學意義(OR=2.22，95%CI為1.49～3.29，P<0.000 1)(圖2)。

總有效率：納入的4篇研究均對總有效率進行了評價，各組間異質性顯示P=0.11、I2=50%，表明各研究間無明顯異質性，采用固定效應模式進行Meta分析。正清風痛寧片聯(lián)合NSAIDs治療總有效率(93.0%)優(yōu)于單用NSAIDs(76.1%)，差異有統(tǒng)計學意義(OR=3.82，95%CI為2.22～6.56，P<0.000 1)(圖3)。

圖1文獻檢索流程圖

Fig1Process diagram of literatures retrieval

表2　納入研究的質量評價

表1　納入研究的基本情況

*干預措施給藥途徑均為口服給藥

圖2正清風痛寧片聯(lián)合非甾體抗炎藥與非甾體抗炎藥單藥治療骨關節(jié)炎顯效率Meta分析森林圖

Fig2Forest plots for significant efficiency by meta-analysis ofZhengqingfengtongningpills combined with non-steroid anti-inflammatory drugs，compared with non-steroid anti-inflammatory drugs for osteoarthritis

圖3正清風痛寧片聯(lián)合非甾體抗炎藥與非甾體抗炎藥單藥治療骨關節(jié)炎總有效率Meta分析森林圖

Fig3Forest plots for total efficiency by meta-analysis ofZhengqingfengtongningpills combined with non-steroid anti-inflammatory drugs and single-agent non-steroid anti-inflammatory drugs for osteoarthritis

不良反應：3篇文獻報道不良反應發(fā)生情況，各組間異質性顯示P=0.17、I2=43%，表明各研究間無明顯異質性，采用固定效應模式進行Meta分析。正清風痛寧片聯(lián)合NSAIDs不良反應發(fā)生率(19.5%)與單用NSAIDs(11.9%)差異無統(tǒng)計學意義(OR=1.93，95%CI為0.92～4.02，P=0.08)(圖4)。

發(fā)表偏倚

研究文獻在漏斗圖中沿垂直線左右分布不對稱，提示可能存在一定的發(fā)表偏倚(圖5)。

討　　論

OA治療策略是近年來臨床醫(yī)生關注且存在爭議的熱點，美國骨科醫(yī)師協(xié)會2013年最新發(fā)布的第2版膝關節(jié)骨性關節(jié)炎臨床實踐指南將氨基葡萄糖、關節(jié)腔內(nèi)注射透明質酸、關節(jié)鏡下灌洗術等治療措施列

圖4正清風痛寧片聯(lián)合非甾體抗炎藥與非甾體抗炎藥單藥治療骨關節(jié)炎不良反應發(fā)生率Meta分析森林圖

Fig4Forest plots for the rate of adverse drug reaction by meta-analysis ofZhengqingfengtongningpills combined with non-steroid anti-inflammatory drugs and single-agent non-steroid anti-inflammatory drugs for osteoarthritis

圖5總有效率漏斗圖

Fig5Funnel plots of total efficiency

為不推薦建議[8]。因此，目前治療OA的藥物主要以緩解癥狀治療為主，但長期使用NSAIDs藥物會增加心血管事件及消化道潰瘍發(fā)生風險。如何進一步提高本病療效，減少不良反應，日益被更多臨床研究者重視。我國傳統(tǒng)醫(yī)學在風濕疾病方面有豐富的臨床經(jīng)驗，正清風痛寧片是從中藥青風藤中提取有效成份青藤堿精制而成的純中藥制劑。該藥具有祛風除濕，活絡通經(jīng)的功效。該藥具有抑制急性和慢性增生性炎癥、抑制炎癥介質前列腺素E2、白三烯C4的合成、抗T淋巴細胞增殖和關節(jié)滑膜增殖及鎮(zhèn)痛作用，具有免疫，抗炎消腫的雙向作用[9]。正清風痛寧片不良反應發(fā)生率為4.44%，主要以皮疹、食欲減退、白細胞下降、頭暈乏力為主，大多經(jīng)過對癥處理后緩解或消失[10]。臨床研究表明該藥聯(lián)合NSAIDs藥物可明顯改善骨關節(jié)炎患者的關節(jié)疼痛、關節(jié)壓痛、關節(jié)腫脹及行走時間[6]。

本次Meta分析顯示，正清風痛寧片聯(lián)合NSAIDs治療OA的顯效率和總有效率均高于單用NSAIDs，且二者不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，從循證醫(yī)學角度評價了正清風痛寧片治療骨關節(jié)炎的臨床療效及安全性。

但本研究尚存在以下局限性：(1)納入文獻數(shù)量少，且均來自國內(nèi)。全部文獻均為已發(fā)表文獻，缺乏相關灰色文獻，如專題報告、未發(fā)表資料等，可能導致發(fā)表偏倚。(2)納入文獻雖均提及隨機方法，但未描述具體方法及是否采用分配隱藏，均未提及是否采用盲法，4篇研究均屬低質量研究；且4篇文獻所采用療效評價標準不盡相同，產(chǎn)生偏倚風險較高。

本次Meta分析通過對所納入文獻的分析表明，正清風痛寧片聯(lián)合NSAIDs治療OA在一定程度上提高了有效率，雖存在局限性但仍對未來研究有一定啟示作用。建議今后應進一步開展更多充足樣本、設計合理、執(zhí)行嚴格的臨床研究，以提供更加真實可靠地循證醫(yī)學證據(jù)。

[1]Reginster JY.The prevalence and burden of arthritis[J].Rheumatology，2002，41：3- 6.

[2]李儒軍，林劍浩.骨關節(jié)炎流行病學的研究進展[J].中國臨床醫(yī)生，2010，38：6-10.

[3]薛靜，伍驥，鄭超，等.基于循證醫(yī)學指導下的骨關節(jié)炎治療建議[J].中華關節(jié)外科雜志(電子版)，2013，7：83-86.

[4]葉志中，許香廣，羅樂宣.奇諾力和正清風痛寧聯(lián)合治療骨關節(jié)炎380例[J].深圳醫(yī)學，1999，12：75-77.

[5]譚志明，李文峰.正清風痛寧和塞來昔布改善骨性關節(jié)炎功能障礙的效果分析[J].中國臨床康復，2002，6：2132-2133.

[6]羅卉，左曉霞，游運輝.正清風痛寧緩釋片治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎的臨床研究[J].中華現(xiàn)代醫(yī)學與臨床，2007，6：56-57.

[7]趙紅英，黃亞增，張駿，等.正清風痛寧聯(lián)合塞來昔布治療膝關節(jié)骨性關節(jié)炎40例[J].醫(yī)藥導報，2011，30：907-910.

[8]Brown GA.AAOS Clinical Practice Guideline：Treatment of Osteoarthritis of the Knee：Evidence-Based Guideline，2nd Edition[J].Am Acad Orthop Surg，2013，21：577-579.

[9]李曉娟，王培訓，劉良，等.青藤堿抗炎抗風濕作用機理研究[J].廣州中醫(yī)藥大學學報，2004，21：34-36.

[10] 應振華，邱敏芬.正清風痛寧藥物的不良反應及預防策略[J].浙江中西醫(yī)結合雜志，2005，15：474- 475.