陳建偉，王小峰，車寧偉，尹劍

·綜述·

丘腦核團電刺激在癲癇中的應(yīng)用

陳建偉，王小峰，車寧偉，尹劍

癲癇是一種嚴(yán)重威脅人類健康的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，全球約有5000萬癲癇患者[1]，其中約30%為藥物難治性癲癇[2]。外科手術(shù)切除致癇灶是藥物難治性癲癇常用的治療方法，能緩解大部分患者的癥狀，當(dāng)患者不符合切除性手術(shù)的適應(yīng)證或術(shù)后發(fā)作無緩解時，腦深部電刺激(deep brain stimulation,DBS)是可供選擇的治療方法。目前，DBS已廣泛應(yīng)用于治療帕金森病、特發(fā)性震顫等運動障礙性疾?。黄湓谥委熕幬镫y治性癲癇方面也有明顯的療效。最初DBS治療癲癇的臨床試驗在上世紀(jì)70年代和80年代進行，主要刺激丘腦和小腦[3-4]，隨后其他靶點核團也被逐漸應(yīng)用，如海馬、尾狀核等[5]。迄今為止，報道最多的靶點為丘腦核團[5]，其中療效最為肯定的是丘腦前核(anterior nucleus thalamus，ANT)，其次為丘腦正中核(centromedian nucleus of the thalamus,CMT)和丘腦底核(subthalamic nucleus，STN)。

1 ANT-DBS

丘腦前核由若干個亞核組成，與大腦的聯(lián)絡(luò)皮質(zhì)有豐富的往返聯(lián)系，其也是組成邊緣系統(tǒng)的重要結(jié)構(gòu)。邊緣系統(tǒng)很可能在皮質(zhì)與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)之間的癲癇發(fā)作傳播起了重要作用，Papez環(huán)路描述了這一關(guān)系。丘腦前核電刺激可能通過中止或影響起源于邊緣系統(tǒng)的發(fā)作及皮質(zhì)與皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)的發(fā)作傳播而發(fā)揮作用。

Cooper等[4]首先對6例難治性癲癇患者進行了丘腦前核電刺激，治療后發(fā)作減少均大于50%。在隨后的數(shù)十年，大量文獻報道了ANT-DBS治療難治性癲癇的療效，大多認(rèn)為對部分性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作效果較好。最具代表性的是2010年報道的SANTE(stimulation of the anterior nucleus of thmlamus for epilepsy)臨床試驗[6-7]，共納入110例患者，發(fā)作類型大部分為部分性發(fā)作和/或繼發(fā)全面性強直-陣攣發(fā)作。發(fā)作起源大部分為顳葉，其次為額葉。所有患者均行雙側(cè)丘腦前核電極植入，并被隨機分配至電刺激組和無電刺激組，持續(xù)3個月(盲期)。此后，所有患者均接受電刺激(非盲期)。在盲期，電刺激組患者的平均發(fā)作減少比無電刺激組高29%；第13個月患者平均發(fā)作減少為41%(n=99),第25個月為56%(n=81)，第5年為69%(n=74)；第13個月發(fā)作減少≥50%的患者占43%(n=99)，第25個月占54%(n=81)，第37個月占67%(n=42)，第5年占68%(n=74)。2例患者在電刺激后第4～13個月癲癇無發(fā)作，14例患者(12.7%)癲癇無發(fā)作至少持續(xù)6個月。該試驗顯示，ANT-DBS適用于治療復(fù)雜部分性發(fā)作和繼發(fā)全面性發(fā)作的患者。

由于丘腦前核及海馬都為Papez環(huán)路的結(jié)構(gòu)，顳葉癲癇患者常存在海馬硬化，使丘腦前核電刺激可能對顳葉癲癇具有更好的作用[8]。Osorio等[9]對4例顳葉癲癇患者行ANT-DBS治療，術(shù)后隨訪36個月，癲癇發(fā)作頻率平均減少75.6%，所有患者的生活質(zhì)量都得到了提高。Piacentino等[10]也報道了相同的結(jié)果，6例患者發(fā)作類型均為復(fù)雜部分性發(fā)作和/或繼發(fā)全面性發(fā)作，MRI檢查除1例患者為廣泛左半球額顳葉萎縮外，其余均陰性。隨訪至少3年，結(jié)果顯示發(fā)作起源于顳葉的患者療效優(yōu)于發(fā)作起源于顳葉外的患者。

在SANTE中，盲期結(jié)束時無電刺激組患者平均發(fā)作減少14.5%，可能系電極植入靶點后引起的微損傷效應(yīng)所致，這也見于其他報道中，如Krishna等[11]報道了9例患者在丘腦前核電極植入后(電刺激之前)癲癇發(fā)作頻率立即減少，這種效果持續(xù)2～4個月，其中1例患者持續(xù)了36個月。微損傷效應(yīng)還發(fā)生于其他靶點的電刺激中[12]，其發(fā)生機制和持續(xù)時間還有待進一步驗證。

2 CMT-DBS

丘腦正中核電刺激的作用機制與丘腦前核不同，其投射至殼核而且廣泛投射至額葉皮質(zhì)，包括中央前回、前扣帶回及背外側(cè)皮質(zhì)(非特異性丘腦皮層激活系統(tǒng))，引起廣泛性皮質(zhì)應(yīng)答(募集反應(yīng)、去同步化等)，因此有利于覺醒。由于這些聯(lián)系集中和圍繞于額葉，如運動皮層和前運動皮層，所以丘腦正中核電刺激可能最有利于緩解全面性癲癇和額葉癲癇的發(fā)作[13-14]。

Velasco等[15]報道了13例雙側(cè)CMT-DBS治療難治性癲癇的病例，隨訪12～94個月。結(jié)果顯示CMT-DBS對全面性強直-陣攣發(fā)作和不典型失神發(fā)作(Lennox-Gastaut綜合征)效果最好。第1組患者(Lennox-Gastaut綜合征，n=8)平均發(fā)作減少81.6% (53.1%～100%)，其中5例患者發(fā)作減少>80%；第2組患者(局灶性發(fā)作伴繼發(fā)全面性發(fā)作，n=5)平均發(fā)作減少57.3%(13%～98.6%)，其中2例患者發(fā)作減少>80%。此后，該作者又報道了雙側(cè)CMT-DBS治療的13例Lennox-Gastaut綜合征患者[16]?；颊咝g(shù)前均有嚴(yán)重的全面性強直-陣攣發(fā)作和不典型失神發(fā)作，術(shù)后隨訪18個月，平均發(fā)作減少80%，其中2例患者發(fā)作得到完全控制。

Cukiert等[17]報道了4例既往因全面性發(fā)作經(jīng)胼胝體切開術(shù)的患者(1例Lennox-Gastaut綜合征，1例類似Lennox-Gastaut綜合征，2例特發(fā)性全面性癲癇)接受雙側(cè)CMT-DBS治療，隨訪1～2年。術(shù)后平均發(fā)作減少78%(65%～98%)，發(fā)作間期腦電圖棘波頻率減少68.5%(25%～99%)，棘波形態(tài)無變化，注意力和言語能力均有提高。確診為Lennox-Gastaut綜合征的患者療效最好，隨訪2年，發(fā)作減少98%。Valentin等[12]對11例難治性癲癇患者行CMT-DBS治療，其中6例全面性強直-陣攣發(fā)作(5例伴失神發(fā)作)，1例患者術(shù)后發(fā)作即完全控制，5例患者隨訪20～66個月，平均發(fā)作減少72.8%(25%～99%)，失神發(fā)作平均減少89%(50%～100%)；5例額葉癲癇患者為部分性發(fā)作，隨訪22～48個月，平均發(fā)作減少47.8%(0～95%)。所以CMT-DBS可能對全面性發(fā)作的效果更好，尤其是Lennox-Gastaut綜合征的患者。

3 STN-DBS

丘腦底核與蒼白球同源，是錐體外系的重要結(jié)構(gòu)，其主要功能是對蒼白球起抑制作用。由于丘腦底核高頻電刺激在治療運動障礙性疾病上顯著的療效[18]及對基底節(jié)在癲癇發(fā)作控制上認(rèn)識的深入，故將其用于難治性癲癇的治療。動物實驗[19]證明高頻電刺激STN明顯抑制了STN和SNr神經(jīng)元的興奮性,SNr中γ-氨基丁酸和谷氨酸水平明顯增加，推測STN高頻電刺激的作用機制可能是通過對STN和SNr神經(jīng)元興奮性的抑制,調(diào)節(jié)相關(guān)聯(lián)系核團的輸出。

臨床方面，Chabardes等[20]報道了STN-DBS治療5例藥物難治性癲癇患者，1例額葉癲癇患者發(fā)作無緩解，1例嚴(yán)重肌陣攣性癲癇患者發(fā)作減少約41.5%，其余3例部分性發(fā)作患者的發(fā)作減少67%～80.7%。Handforth等[21]報道了雙側(cè)STN-DBS治療2例難治性部分性發(fā)作患者(雙側(cè)顳葉癲癇1例，繼發(fā)全面性發(fā)作1例)，既往行左額葉皮質(zhì)切除術(shù)及迷走神經(jīng)刺激術(shù)后發(fā)作無緩解，MRI示左額葉腦軟化。術(shù)后隨訪26～32個月，前者發(fā)作減少約50%，后者約為33%，其發(fā)作嚴(yán)重程度及損傷程度的降低顯得更有意義。

Vesper等[22]報道了雙側(cè)STN-DBS治療1例漸進性肌陣攣發(fā)作患者，患者既往曾行迷走神經(jīng)電刺激術(shù)。DBS術(shù)后隨訪12個月，發(fā)作減少約50%，該報道第一次證明了STN-DBS治療漸進性肌陣攣發(fā)作的效果。此后，Wille等[23]報道了STN/SNr-DBS治療5例漸進性肌陣攣發(fā)作患者，術(shù)后隨訪12～42個月，患者的發(fā)作頻率減少30%～100%。所有患者在站立、行走、精細動作方面都有明顯改善，效果最好的是發(fā)作損害程度最輕的患者。所以STN-DBS可能對漸進性肌陣攣發(fā)作效果較好。此外，還有許多文獻報道了STN-DBS在治療全面性強直-陣攣發(fā)作和部分性運動性發(fā)作的療效[24-25]。鑒于此均為小樣本病例報道，故還需要大樣本臨床研究來進一步證明STN-DBS在癲癇方面的治療效果。

4 治療病例的選擇

目前丘腦核團電刺激治療癲癇的適應(yīng)證沒有明確的標(biāo)準(zhǔn)，主要包括以下幾個方面[5]：(1)藥物難治性癲癇；(2)開顱手術(shù)和/或迷走神經(jīng)電刺激治療無效，或者不適合以上兩種治療方法的患者；(3)術(shù)前檢查未提示有全身性疾病、凝血障礙、腦室擴大及合并其他漸進性神經(jīng)系統(tǒng)疾病。所以丘腦核團電刺激主要針對現(xiàn)有的治療方法無法控制發(fā)作的患者。隨著丘腦核團電刺激治療機制的深入研究，其適應(yīng)證也會逐步明確。

5 手術(shù)技術(shù)及刺激參數(shù)

術(shù)前根據(jù)病情作相應(yīng)MRI掃描，包括T1WI、T2WI、FLAIR、DTI(軸向?qū)用婧穸? mm)等。在局麻下將立體定向框架固定于患者頭部，連同框架一起行CT掃描，隨后將MRI掃描圖像融合于CT圖像，以消除單獨行立體定向MRI掃描因磁場效應(yīng)引起的掃描圖像失真，然后根據(jù)融合圖像計算靶點坐標(biāo)[5,26]。在旁矢狀面行線性頭皮切口，顱骨鉆孔后插入微電極套管止于目標(biāo)靶點上方10 mm[27]，然后植入記錄電極，觀察電信號變化，進入側(cè)腦室后電信號消失，再次記錄到電信號表明已進入丘腦核團，繼續(xù)進入后電信號再次消失表明進入丘腦內(nèi)髓板內(nèi)的白質(zhì)纖維，通過低頻電刺激誘發(fā)募集反應(yīng)確認(rèn)靶點[28-29]，然后用顱骨內(nèi)固定系統(tǒng)將刺激電極固定于顱骨。術(shù)后影像學(xué)及電生理學(xué)檢查確認(rèn)電極植入準(zhǔn)確后，進行短期的試驗性刺激，視頻腦電圖也同步進行，當(dāng)達到最佳刺激效果且不伴不良反應(yīng)時，可將DBS其余裝置植入，包括皮下脈沖發(fā)生器和導(dǎo)線。

丘腦前核的坐標(biāo)一般為大腦原點(MCP)外側(cè)5～6 mm，后連合前方約8 mm，AC-PC線上方約12 mm，電極與冠狀面成約60°[10]。刺激參數(shù)，如145 Hz、5 V、90 μs，1 min on/5 min off[6]。丘腦正中核的坐標(biāo)一般為MCP外側(cè)約11 mm，AC-PC線上方約2 mm，位于第三腦室中點，電極與AC-PC線成45°～60°[16]。刺激參數(shù)，如130 Hz、2～5 V、90～300 μs，連續(xù)刺激[12,17]。丘腦底核位于間腦底部，坐標(biāo)一般為MCP外側(cè)約12 mm,后方約4 mm，AC-PC線下方約6 mm[22]。刺激參數(shù)，如130 Hz、1.5～5.2 V、60～90 μs，連續(xù)刺激[19]。

6 安全性

與立體定向毀損術(shù)相比，DBS具有可調(diào)節(jié)性和可逆性而被接受，此外，術(shù)后更低的病死率和更少的嚴(yán)重并發(fā)癥和不良反應(yīng)使其取代了毀損術(shù)。但是，外源物質(zhì)的植入也使其面臨較高的感染風(fēng)險。在SANTE[6-7]中，14例患者(12.7%)發(fā)生植入位點感染，包括脈沖發(fā)生器周圍皮膚感染(7.3%)、導(dǎo)線皮下隧道感染(5.5%)、頭皮切口感染(1.8%)。所有感染患者均用抗生素治療，9例患者隨后移除DBS裝置，其中3例患者感染控制后重新植入，無再感染。影像檢查顯示，5例患者(4.5%)出現(xiàn)偶發(fā)腦出血，未出現(xiàn)有癥狀的或臨床重大腦出血，未出現(xiàn)顱內(nèi)感染。9例患者(8.2%)最初的電極植入位置不準(zhǔn)確，隨后重新放置。5例患者死亡，均與手術(shù)或電刺激無關(guān)。此外，研究者報道了刺激可能引起或加重抑郁和記憶損害。

目前丘腦核團的電刺激被認(rèn)為是安全的，而且能被患者充分耐受，報道較多的不良反應(yīng)有抑郁、記憶損害、感覺異常、注意力缺陷、偏執(zhí)等[6-7，11]，大多短暫而且可以通過降低刺激強度而消除。報道較多的并發(fā)癥，如無癥狀輕微腦出血、頭皮切口感染、脈沖發(fā)生器周圍皮膚感染、導(dǎo)線斷裂等情況的發(fā)生與DBS在其他疾病中應(yīng)用時并無差異[30]；罕見但嚴(yán)重的并發(fā)癥有死亡、顱內(nèi)血腫、卒中、發(fā)作加重、皮膚糜爛[31]?；颊哌€應(yīng)該被告知DBS術(shù)后可能發(fā)作無緩解或者不能耐受DBS的電刺激需要中止并移除DBS裝置，尤其對于診斷不明確、非運動性發(fā)作的患者。

7 總 結(jié)

目前，DBS主要用于治療不符合切除性手術(shù)適應(yīng)證或術(shù)后仍有反復(fù)發(fā)作的藥物難治性癲癇患者。盡管絕大部分報道都闡述了DBS的安全性及有效性，甚至部分患者在術(shù)后能達到無發(fā)作，但是DBS作為一種姑息性療法，其旨在減少癲癇發(fā)作頻率和降低發(fā)作程度，其總體療效與切除性手術(shù)相比仍有差距。影響DBS療效的一個重要的因素是對腦深部核團直接進行電刺激的電極觸點能否準(zhǔn)確植入，而這首先取決于術(shù)者能否準(zhǔn)確定位核團位置。目前，單純采用CT進行定位已經(jīng)越來越少，利用MRI的高分辨圖像與立體定向CT圖像進行融合的技術(shù)則越來越受到青睞,而且術(shù)后可以只做CT掃描。之前大多數(shù)研究希望通過術(shù)后MRI來確認(rèn)電極植入是否準(zhǔn)確。但是由于植入的電極會使得 MRI掃描圖像失真，而對靶點及電極定位不準(zhǔn)確。

DBS的療效與患者的選取也有關(guān)系，確定最適合進行DBS治療的患者，確定治療某一發(fā)作類型最佳的刺激靶點、刺激模式及刺激參數(shù)，將在很大程度上提高治療效果；而這一方面仍需要大量的實驗及研究。此外，進一步闡明DBS的治療機制，將對DBS的發(fā)展起重大的推動作用。

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(收稿2016-05-13 修回2016-06-21)

10.3969/j.issn.1672-7770.2017.01.021

116023 大連，大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院神經(jīng)外科(陳建偉，車寧偉，尹劍)；渭南市中心醫(yī)院神經(jīng)外科(王小峰)

尹劍

R742.1

A

1672-7770(2017)01-0075-04