劉 柳，汪晴川，蓋冬瑋，徐小康，徐強強，賀 聰，陳 威，梅其炳,2，武祥龍*

(1.西北工業(yè)大學生命學院 空間生物實驗模擬技術重點實驗室， 陜西 西安 710072；2.第四軍醫(yī)大學藥理學教研室，陜西 西安 710032)

利魯唑在神經(jīng)保護、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領域的研究進展

劉 柳1，汪晴川1，蓋冬瑋1，徐小康1，徐強強1，賀 聰1，陳 威1，梅其炳1,2，武祥龍1*

(1.西北工業(yè)大學生命學院 空間生物實驗模擬技術重點實驗室， 陜西 西安 710072；2.第四軍醫(yī)大學藥理學教研室，陜西 西安 710032)

利魯唑是苯并噻唑類衍生物，具有非常廣泛的藥理學作用。利魯唑?qū)劝彼岬囊种?、對鈉通道和鈣通道的抑制以及神經(jīng)保護等作用機制是目前的研究熱點，利魯唑在鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗焦慮等方面的應用研究也引起了廣泛關注。綜述了近3年來利魯唑在神經(jīng)保護、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領域的研究進展。

利魯唑；神經(jīng)保護；鎮(zhèn)痛；抗抑郁

利魯唑?qū)儆诒讲⑧邕蝾惢衔?，是被美國FDA批準治療側索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)的藥物。利魯唑具有非常廣泛的藥理學作用，如，調(diào)節(jié)谷氨酸及其轉(zhuǎn)運體、抗抑郁、抗焦慮、鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護等[1]。利魯唑作用機制比較復雜，已經(jīng)證實的包括：抑制谷氨酸釋放，間接抑制氨基酸受體的興奮性；通過抑制電壓門控鈉通道減少神經(jīng)傳遞素的釋放；非競爭性抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartatereceptorsubunit,NMDA)受體，增加星形膠質(zhì)細胞攝取谷氨酸量[2]。利魯唑的藥理學作用一直是研究熱點，李海亮等[3]綜述了2013年以前利魯唑?qū)劝彼岬恼{(diào)節(jié)作用、神經(jīng)保護作用、對神經(jīng)放電的影響、抗抑郁、抗焦慮、抗癲癇及鎮(zhèn)痛等方面藥理學活性的研究進展。

作者在此對2014～2016年利魯唑在神經(jīng)保護、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領域方面的研究新進展進行了綜述。

1 神經(jīng)保護領域

利魯唑作為鈉通道/谷氨酸受體阻斷劑，在各種神經(jīng)保護模型中能夠通過降低神經(jīng)毒性從而表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護作用，采用神經(jīng)保護治療脊髓損傷(spinalcordinjury,SCI)是目前臨床上非常具有吸引力的研究方向。脊髓損傷是最嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，能夠造成神經(jīng)功能的永久性喪失及脊髓組織的機械性破裂[4]，其特點是高發(fā)病率和高致殘率。脊髓型頸椎病(cervicalspondyloticmyelpathy,CSM)是脊髓損傷的常見原因，即使進行外科治療，它仍然會導致神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)功能缺損。在脊髓損傷模型中，鈉和谷氨酸鹽的介導起著關鍵作用。Moon等[5]研究了利魯唑作為鈉通道/谷氨酸受體阻斷劑改善脊髓型頸椎病模型中大鼠的神經(jīng)性表現(xiàn)行為。通過分級機械脊髓壓迫模型建立慢性進行性頸脊髓壓迫，從而導致持續(xù)性機械性痛覺過敏、熱痛覺過敏、磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-aspartatereceptorsubunit1,NR1)和N-甲基-D-天冬氨酸受體2B(N-methyl-D-aspartatereceptorsubunit2B,NR2B)在脊髓背角的表達增加、星形膠質(zhì)細胞增生、小神經(jīng)膠質(zhì)細胞在脊髓背角的表達增加等。利魯唑給藥(8mg·kg-1·d-1)顯著減輕了前肢和后肢的機械性痛覺過敏及尾部的熱痛覺過敏，縮短了擺動期持續(xù)時間，提高了后腿擺動速度，增強了足爪強度，同時減少了背角和小膠質(zhì)細胞活化的背角中磷酸化NR1和磷酸化NR2B陽性細胞的數(shù)量。表明，利魯唑可能通過降低N-甲基-D-天冬氨酸受體在星形膠質(zhì)細胞中的磷酸化以及降低小膠質(zhì)細胞的活性來保護脊髓組織與神經(jīng)功能。

利魯唑的抗谷氨酸作用也具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能，可以起到神經(jīng)保護的作用，影響谷氨酸連接從而使脊髓損傷后功能性恢復增強。Satkunendrarajah等[6]利用高頸脊髓半橫斷模型，中斷所有支配同側前肢和膈肌的下行輸入運動神經(jīng)元的行為。第二頸神經(jīng)脊髓(cervical2,C2)半切后，將動物分成兩組：第一組在損傷后1h進行利魯唑給藥(8mg·kg-1)，之后每12h給藥(6mg·kg-1)，連續(xù)給藥7d；第二組則在相同時間給予空白溶劑作為對照；同時以假損傷大鼠C2椎板無損傷作為健康組對照。結果表明，內(nèi)頸脊髓半切損傷組前肢運動神經(jīng)元發(fā)生嚴重損失，用利魯唑治療可以顯著改善下行輸入端破壞所導致的谷氨酸能突觸和神經(jīng)元減少；霍夫曼反射記錄顯示利魯唑能夠提高仍保留的同側頸神經(jīng)元活性，并且前肢功能和呼吸運動功能也有明顯改善。

利魯唑在急性脊髓損傷的Ⅰ期臨床試驗中的安全性和藥代動力學數(shù)據(jù)表明利魯唑具有神經(jīng)保護作用。Fehlings等[7]通過一項隨機、雙盲、安慰劑對照的平行多中心實驗評估利魯唑的神經(jīng)保護作用。前期損傷處理后，在第一個24h注射100mg利魯唑，再每24h注射50mg，連續(xù)注射13d。與安慰劑組對照發(fā)現(xiàn)，利魯唑作為臨床治療急性脊髓損傷的安全性以及神經(jīng)保護是有效的。

2 鎮(zhèn)痛領域

疼痛是一種多維度體驗(包括情感以及認知等多方面)，影響患者生活質(zhì)量。控制情感的杏仁核區(qū)域在疼痛、情感驅(qū)動認知缺陷以及痛覺調(diào)控等多方面發(fā)揮著重要作用[8]。

神經(jīng)性疼痛是一個棘手的健康威脅，嚴重影響患者生活質(zhì)量，在臨床治療中具有挑戰(zhàn)性。盡管報道了利魯唑在某些疼痛模型中的功效，但是最根本的作用機制仍然未知。Jiang等[9]評估了利魯唑在慢性縮窄性損傷(chronic constriction injury，CCI)所致神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中的影響。在慢性縮窄性損傷模型中，縮爪潛伏期縮短，縮爪機械閾值降低，膠質(zhì)細胞活性提高，同時P2X7R(配體門控型非選擇性陽離子通道)在脊髓背角中的表達上調(diào)。損傷第3 d后連續(xù)5 d進行利魯唑腹膜給藥(4 mg·kg-1)，肢體機械性異常性痛覺過敏和熱痛覺過敏顯著減弱；此外，利魯唑可以下調(diào)P2X7R在脊髓背角中的表達，從而有效減輕神經(jīng)性疼痛，抑制微小膠質(zhì)細胞活化。

神經(jīng)根損傷性疼痛易導致椎間盤突出、脊柱狹窄及頸部外傷[10]。神經(jīng)根型頸椎病往往是由于頸神經(jīng)根損傷引起大面積變性使軸突初級傳遞受阻造成[11]。在動物模型中，壓迫神經(jīng)根導致根部軸索變性、背角軸突末端擴大以及神經(jīng)遞質(zhì)含量改變[12]。利魯唑在神經(jīng)損傷的動物模型中可以抑制神經(jīng)興奮性毒性。Nicholson等[13]評估了利魯唑在大鼠的神經(jīng)根疼痛受壓模型中的鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護特性。結果發(fā)現(xiàn)，利魯唑解決了熱痛覺過敏和機械性痛覺過敏的問題，減少了軸突腫脹；分子實驗表明，利魯唑降低了降鈣素基因相關肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)和谷氨酸轉(zhuǎn)運體1(glutamate transporter 1,GLT-1)的表達，降低了脊髓背角神經(jīng)元的興奮性，對脊髓神經(jīng)根疼痛的臨床治療具有很好的應用前景。

脊髓根性撕脫會導致觸覺和熱超敏性、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)傳輸阻滯、相鄰的完整神經(jīng)節(jié)段的小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞活性增強等。Chew等[14]將第五腰椎脊神經(jīng)根撕脫之后，用利魯唑和米諾環(huán)素進行為期兩周的即時和長期治療從而改變行為反應。結果表明，利魯唑可以延緩熱痛覺過敏和逆轉(zhuǎn)部分已經(jīng)發(fā)生的疼痛行為，能夠有效防止和逆轉(zhuǎn)行為類型的改變；組織學分析表明，2種藥物均能減輕脊髓中的小膠質(zhì)細胞染色；星形膠質(zhì)細胞激活程度被改善，并且藥物對撕脫起到了神經(jīng)保護作用。利魯唑即時治療脊神經(jīng)根撕脫是通過降低小膠質(zhì)細胞的活性來防止誘發(fā)性痛覺過敏的發(fā)生。

背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)作為痛覺傳入的第一級神經(jīng)元，在神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)的外周機制中具有重要作用。背根神經(jīng)節(jié)又是位于血腦屏障之外的神經(jīng)結構，如果藥物能在背根神經(jīng)節(jié)局部干擾誘發(fā)簇放電(evoked-bursting,EB)，不但可在疼痛產(chǎn)生的源頭抑制痛信號，而且能避免全身給藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生不良反應。誘發(fā)簇放電是由外周刺激產(chǎn)生的動作電位傳導至背根神經(jīng)節(jié)誘發(fā)胞體產(chǎn)生的一串高頻簇放電，對外周信號有放大作用，能有效提高脊髓背角突觸傳遞效率，契合了輕觸刺激誘發(fā)的劇烈的、電擊樣的觸誘發(fā)疼痛的感覺特征，可能是神經(jīng)病理性疼痛的觸誘發(fā)疼痛發(fā)生的外周痛信號[15]。背根神經(jīng)節(jié)局部給予一定濃度利魯唑，可能通過阻斷持續(xù)性鈉電流(persistent sodium currents,INaP)抑制閾下膜電位振蕩(subthreshold membrane potential oscillations,SMPO)的幅度，進而抑制誘發(fā)簇放電模式而發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用[16]。

在多種臨床前疼痛模型中都能觀察到感覺神經(jīng)元的異常自發(fā)活動，但其機理并未闡明。Xie等[17]發(fā)現(xiàn)，L5-DRG炎癥能誘導大鼠提高對機械和冷刺激的敏感性，而利魯唑能長時間、劑量依賴性地減少機械性疼痛行為。離體微電極記錄表明，背根神經(jīng)節(jié)炎癥自發(fā)活動顯著增加，而10 μmol·L-1的利魯唑局部給藥能完全阻斷這種自發(fā)活動。表明，自發(fā)放電在背根神經(jīng)節(jié)炎性刺激造成的疼痛行為中發(fā)揮著重要的作用，利魯唑能抑制背根神經(jīng)節(jié)的自發(fā)放電，從而達到鎮(zhèn)痛的效果。

3 抗抑郁領域

抑郁癥是一種以顯著而持久的興趣缺失、心境低落為主要特征的慢性、反復發(fā)作性情感精神障礙。認知功能(如學習記憶、注意力及執(zhí)行力)障礙是抑郁癥的常見并發(fā)癥[18]。全球抑郁癥的發(fā)病率約為10%～15%。

重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種慢性、致殘性精神障礙疾病。抑郁癥的病理生理學特征表明，皮質(zhì)-邊緣電路的結構和活性受損，與情感過程、注意力調(diào)節(jié)和認知控制相關的腦網(wǎng)絡受損[19]。研究表明，谷氨酸失調(diào)與中樞可塑性密切相關。利魯唑可以靶向谷氨酸進行神經(jīng)傳遞，具有抗抑郁作用。Salardini等[20]研究評估了利魯唑?qū)χ囟纫钟舭Y患者的療效與耐受性，對64例中度至重度抑郁癥患者進行平行、隨機、安慰劑對照試驗并通過漢密爾頓抑郁量表(HDRS)進行評估。HDRS是驗證17項關于抑郁癥嚴重程度參數(shù)的表格，伊朗已用HDRS評估臨床治療抑郁癥的有效性和嚴重程度[21]。通過統(tǒng)計HDRS基線，給藥2周、4周和6周參數(shù)表明利魯唑組HDRS得分顯著高于安慰劑組得分，并且利魯唑組的恢復速度顯著大于安慰劑組且無副作用發(fā)生。充分證實了利魯唑治療抑郁癥的安全性和有效性。

難治性抑郁癥目前仍是抑郁治療中的一項難題。Sanacora等[22]研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑與抗抑郁藥的聯(lián)合使用對難治性抑郁癥患者的治療效果較好，治療效果與治療時間有關，治療一周有明顯的效果且能夠維持12周。利魯唑聯(lián)合鋰對兩極性抑郁癥治療效果顯著，且整個治療過程不會出現(xiàn)狂躁等副作用[23]。

4 結語

利魯唑在神經(jīng)保護、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領域應用廣泛，已經(jīng)開展了眾多臨床試驗，利魯唑和其它藥物聯(lián)合用藥實驗也引起研究人員關注。然而，關于利魯唑的作用機制研究仍停留在實驗與推測階段，因此有必要進一步研究利魯唑作用機制，為臨床應用提供理論基礎，進一步開拓利魯唑新用途。

[1] VERMA S K,ARORA I,JAVED K,et al.Enhancement in the neuroprotective power of riluzole against cerebral ischemia using a brain targeted drug delivery vehicle[J].Applied Materials & Interfaces,2016,8(30):19716-19723.

[2] ANZINI M,CHELINI A,MANCINI A,et al.Synthesis and biological evaluation of amidine,guanidine,and thiourea derivatives of 2-amino(6-trifluoromethoxy)benzothiazole as neuroprotective agents potentially useful in brain diseases[J].Journal of Medicinal Chemistry,2010,53(2):734-744.

[3] 李海亮，李游嘉，杜瀟灑，等.利魯唑藥理學作用研究進展[J].中國藥學雜志，2015,50(14):1165-1168.

[4] WANG C,LIU C,GAO K,et al.Metformin preconditioning provide neuroprotection through enhancement of autophagy and suppression of inflammation and apoptosis after spinal cord injury[J].Biochemical and Biophysical Research Communications,2016,477(4):534-540.

[5] MOON E S,KARADIMAS S K,YU W R,et al.Riluzole attenuates neuropathic pain and enhances functional recovery in a rodent model of cervical spondylotic myelopathy[J].Neurobiology of Disease,2014,62:394-406.

[6] SATKUNENDRARAJAH K,NSSIRI F,KARADIMAS S K,et al.Riluzole promotes motor and respiratory recovery associated with enhanced neuronal survival and function following high cervical spinal hemisection[J].Experimental Neurology,2016,276:59-71.

[7] FEHLINGS M G,NAKASHIMA H,NAGOSHI N,et al.Rationale,design and critical end points for the riluzole in acute spinal cord injury study (RISCIS):a randomized,double-blinded,placebo-controlled parallel multi-center trial[J].Spinal Cord,2016,54(1):8-15.

[8] NEUGEBAUER V.Amygdala Pain Mechanisms[M].Heidelbe-rg:Springer,2015:261-284.

[9] JIANG K,ZHUANG Y,YAN M,et al.Effects of riluzole on P2X7R expression in the spinal cord in rat model of neuropathic pain[J].Neuroscience Letters,2016,618:127-133.

[10] CROSBY N D,WEISSHAAR C L,SMITH J R,et al.Burst and tonic spinal cord stimulation differentially activate GABAergic mechanisms to attenuate pain in a rat model of cervical radiculopathy[J].IEEE Transactions on Biomedical Engineering,2015,62(6):1604-1613.

[11] KRAS J V,WEISSHAAR C L,PALL P S,et al.Pain from intra-articular NGF or joint injury in the rat requires contributions from peptidergic joint afferents[J].Neuroscience Letters,2015,604:193-198.

[12] JAUMARD N V,LEUNG J,GOKHALE A J,et al.Relevant anatomic and morphological measurements of the rat spine:considerations for rodent models of human spine trauma[J].Spine,2015,40(20):e1084-e1092.

[13] NICHOLSON K J,ZHANG S,GILLILAND T M,et al.Riluzole effects on behavioral sensitivity and the development of axonal damage and spinal modifications that occur after painful nerve root compression[J].Journal of Neurosurgery:Spine,2014,20(6):751-762.

[14] CHEW D J,CARLSTEDT T,SHORTLAND P J.The effects of minocycline or riluzole treatment on spinal root avulsion-induced pain in adult rats[J].The Journal of Pain,2014,15(6):664-675.

[15] SONG Y,LI H M,XIE R G,et al.Evoked bursting in injured Aβdorsal root ganglion neurons:a mechanism underlying tactile allodynia [J].Pain,2012,153(3):657-665.

[16] 宋英，張詠梅，徐潔，等.利魯唑?qū)Υ笫蟊掣?jié)神經(jīng)元誘發(fā)簇放電的抑制作用及電流機制[J].徐州醫(yī)學院學報，2013,33(9):561-564.

[17] XIE W,STRONG J A,KIM D,et al.Bursting activity in myelinated sensory neurons plays a key role in pain behavior induced by localized inflammation of the rat sensory ganglion[J].Neuroscience,2012,206:212-223.

[18] 張穎，陳宇霞，黃世敬.柴胡及柴胡類復方的抗抑郁研究現(xiàn)狀[J].世界中西醫(yī)結合雜志，2014,9(9):985-988.

[19] KAISER R H,ANDREWS-HANNA J R,WAGER T D,et al.Large-scale network dysfunction in major depressive disorder:a meta-analysis of resting-state functional connectivity[J].JAMA Psychiatry,2015,72(6):603-611.

[20] SALARDINI E,ZEINODDINI A,MOHAMMADINEJAD P,et al.Riluzole combination therapy for moderate-to-severe major depressive disorder:a randomized,double-blind,placebo-control-led trial[J].Journal of Psychiatric Research,2016,75:24-30.

[21] EMADI-KOUCHAK H,MOHAMMADINEJAD P,ASADOLLAHI-AMIN A,et al.Therapeutic effects of minocycline on mild-to-moderate depression in HIV patients:a double-blind,placebo-controlled,randomized trial[J].International Clinical Psychopharmacology,2016,31(1):20-26.

[22] SANACORA G,KENDELL S F,LEVIN Y,et al.Preliminary evidence of riluzole efficacy in antidepressant-treated patients wi-th residual depressive symptoms[J].Biological Psychiatry,2007,61(6):822-825.

[23] ZARATE C A,QUIROZ J A,SINGH J B,et al.An open-label trial of the glutamate-modulating agent riluzole in combination with lithium for the treatment of bipolar depression[J].Biological Psychiatry,2005,57(4):430-432.

Research Progress of Riluzole on Neuroprotection,Analgesia and Anti-Depressant Applications

LIU Liu1,WANG Qing-chuan1,GAI Dong-wei1,XU Xiao-kang1,XU Qiang-qiang1, HE Cong1,CHEN Wei1,MEI Qi-bing1,2,WU Xiang-long1*

(1.KeyLaboratoryforSpaceBioscienceandBiotechnology,SchoolofLife,NorthwesternPolytechnicalUniversity,Xi′an710072,China;2.DepartmentofPharmacology,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Riluzoleisabenzothiazolederivative,whichhasawiderangeofpharmacologyaction.Thecurrentresearchisfocusedonthemechanismaboutglutamateinhibition,sodiumandcalciumchannelinhibitions,neuroprotectionanditsapplicationresearchonanalgesia,anti-depressant,anti-anxietyandsoon.Inthispaper,theresearchprogressofriluzoleonneuroprotection,analgesiaandanti-depressantapplicationsinrecentthreeyearsissummarized.

riluzole;neuroprotection;analgesia;anti-depressant

國家自然科學基金資助項目(21202130)，中央高?；究蒲袠I(yè)務費專項資金資助項目(3102014JKY15005,31082916004)，陜西省自然科學基礎研究計劃面上項目(2015JM2067)，西北工業(yè)大學研究生創(chuàng)意創(chuàng)新種子基金資助項目(Z2016195)，國家級大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃項目(201510699278,201610699258)

2016-10-08

劉柳(1992-)，女，河北保定人，碩士研究生，研究方向：有機合成化學，E-mail:2356054360@qq.com；通訊作者：武祥龍，副教授，E-mail：wuxianglong@nwpu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.02.002

O 625 R 962

A

1672-5425(2017)02-0006-04

劉柳，汪晴川，蓋冬瑋，等.利魯唑在神經(jīng)保護、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領域的研究進展[J].化學與生物工程，2017，34(2)：6-9.