袁 婭，徐靖宇，文國容，金 海，庹必光

·綜 述·

NCX1在消化系統(tǒng)疾病中的研究進展

袁 婭，徐靖宇，文國容，金 海，庹必光

NCX1是陽離子轉(zhuǎn)運蛋白家族中的一員，具有雙向轉(zhuǎn)運Ca2+和Na+的功能，參與肌細胞的興奮、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放、細胞信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)、免疫細胞的活化及細胞凋亡等生理過程。近年來NCX1在消化系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展中的相關(guān)研究逐漸受到重視，其不但可參與胃潰瘍、胃黏膜損傷的愈合過程，介導(dǎo)胃炎、胃癌、肝細胞癌及急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展，而且可調(diào)節(jié)腸道對Ca2+信號的轉(zhuǎn)導(dǎo)。本文就NCX1在消化系統(tǒng)疾病中的研究進展做一綜述，以指導(dǎo)臨床治療。

鈉鈣交換體NCX1；消化系統(tǒng)疾??；鈣超載；綜述

NCX是陽離子轉(zhuǎn)運蛋白，具有雙向轉(zhuǎn)運Ca2+和Na+模式，包括介導(dǎo)Ca2+外排、Na+內(nèi)流的前向轉(zhuǎn)運模式和與之相反的反向轉(zhuǎn)運模式,其廣泛分布于膜性結(jié)構(gòu)上，以前向轉(zhuǎn)運模式參與多種重要的生理功能[1-2]，以反向轉(zhuǎn)運模式參與細胞凋亡、缺血再灌注損傷等多種生理病理過程。1969年，Baker等[3]對槍烏賊巨大神經(jīng)軸突進行實驗，首次對NCX進行報道。1988年實現(xiàn)了NCX的部分鈍化，1990年在狗的心肌細胞中首次克隆成功[4]。目前，NCX包括非K+依賴的鈉鈣交換蛋白、陽離子依賴的鈉鈣交換蛋白和K+依賴的鈉鈣交換蛋白三大家族。近年來，通過對NCX的深入研究，表明NCX不僅可以通過調(diào)控細胞內(nèi)Ca2+濃度，來調(diào)節(jié)可興奮細胞的興奮性及興奮收縮偶聯(lián)功能[5-10]，而且還參與了細胞的生長發(fā)育[11-15]以及調(diào)控信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路[16-17]。而且研究還發(fā)現(xiàn)，NCX亞家族成員NCX1在消化系統(tǒng)中普遍存在，并在消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮了重要作用[18-19]。本文旨在介紹NCX1在消化系統(tǒng)疾病中的研究進展，為相關(guān)研究提供重要線索。

1 NCX1的結(jié)構(gòu)與功能

1.1 NCX1的結(jié)構(gòu) NCX1是一種糖基化跨膜蛋白，完全成熟后其羧基端位于膜內(nèi)，氨基端位于膜外。NCX1分子量為110 kDa，共由970個氨基酸構(gòu)成，其中50%的氨基酸殘基形成跨膜域，另50%則暴露在細胞質(zhì)中。拓撲學(xué)研究顯示，最初NCX1包括10個跨膜片段，其中第一個跨膜片段在分子成熟時被信號肽酶裂解，剩余9個跨膜片段則被位于第6個跨膜片段和第7個跨膜片段間的親水性環(huán)分為羧基端和氨基端[11]。在親水性環(huán)的氨基端，有許多堿性氨基酸分散在疏水性氨基酸之間，氨基酸的這種分布與許多蛋白質(zhì)上的鈣調(diào)素結(jié)合區(qū)域結(jié)構(gòu)相似，具有自動抑制作用，即與結(jié)合區(qū)域相對應(yīng)的一段肽鏈對整個蛋白質(zhì)的功能具有抑制作用。親水性環(huán)上存在有Na+、Ca2+的結(jié)合調(diào)節(jié)位點，以及1個與Ca2+有高親和力的次級Ca2+調(diào)節(jié)位點[13]。在NCX1的跨膜片段上，有2個內(nèi)部重復(fù)序列，稱為α1和α2重復(fù)序列[12]。

1.2 NCX1的功能 NCX具有雙向轉(zhuǎn)運模式，可調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Ca2+濃度。前向轉(zhuǎn)運模式將Ca2+轉(zhuǎn)運到細胞外，其轉(zhuǎn)運Na+和Ca2+的比例為3︰1；反向轉(zhuǎn)運模式將Ca2+轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，其轉(zhuǎn)運Na+和Ca2+的比例為1︰1[17]。NCX1的運轉(zhuǎn)模式主要取決于細胞膜電位和細胞內(nèi)外Na+、Ca2+濃度差。不同的細胞膜電位不同，NCX1運轉(zhuǎn)模式也可能不一樣。研究顯示，腸肌層神經(jīng)細胞上有NCX1和NCX2表達，經(jīng)敲除基因技術(shù)和給予外源刺激物質(zhì)等手段，發(fā)現(xiàn)NCX1可通過增加腸肌層神經(jīng)細胞釋放乙酰膽堿來增強結(jié)腸蠕動[7]。對血液單核細胞和肝巨噬細胞的研究表明，兩種細胞均有NCX1表達，NCX1可通過反向轉(zhuǎn)運模式增加Ca2+內(nèi)流來介導(dǎo)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的釋放[20]。在病理條件下，NCX1的活動主要與反向轉(zhuǎn)運模式被激活密切相關(guān)。NCX1的反向轉(zhuǎn)運模式被激活后，細胞外Ca2+流入細胞內(nèi)，進而引起鈣超載，細胞內(nèi)Ca2+穩(wěn)態(tài)被打破，造成細胞損傷甚至細胞凋亡。大量研究顯示，NCX1在心肌缺血再灌注損傷、心律失常的發(fā)生和腦細胞缺血損傷與凋亡中發(fā)揮了重要作用[21-24]。

2 NCX1在消化系統(tǒng)疾病中的作用

2.1 NCX1與胃疾病 眾所周知，NCX對維護可收縮細胞中Ca2+內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用。肌成纖維細胞是一種在纖維細胞和平滑肌細胞間的過渡期細胞，具有收縮性、非興奮性。肌成纖維細胞是在轉(zhuǎn)化生長因子作用下由成纖維組織轉(zhuǎn)化而來，并且廣泛分布于胃腸道黏膜下層。研究顯示，肌成纖維細胞在鼠和兔胃和食管潰瘍模型病灶愈合中發(fā)揮了重要作用[25-27]。兔胃黏膜被乙醇損傷后，NCX參與其修復(fù)再生過程[28]。在病理生理條件下，肌成纖維細胞參與慢性胃炎和胃癌的發(fā)生。此外，腫瘤相關(guān)肌成纖維細胞也可以見于惡化的腫塊和參與惡性細胞的轉(zhuǎn)移[29-30]。在人胃肌成纖維細胞中有NCX1、NCX2、NCX3 mRNA和蛋白表達，對維護細胞內(nèi)Ca2+和Na+穩(wěn)態(tài)發(fā)揮了重要的作用。研究顯示，NCX1在肌成纖維細胞Ca2+內(nèi)環(huán)境調(diào)節(jié)、增殖和遷移中發(fā)揮了非常重要的作用，同時還指出NCX1阻斷劑可能是未來治療胃疾病的一種潛在藥物[31]。

2.2 NCX1與腸疾病 NCX1在小腸細胞內(nèi)Ca2+外流過程中發(fā)揮作用，主要存在于腸上皮細胞。NCX1在大鼠、小鼠、小雞、馬和狗的腸上皮細胞中均可檢測到。小腸細胞NCX1運載3個Na+和1個Ca2+，其前向轉(zhuǎn)運模式使Ca2+外流，反向轉(zhuǎn)運模式使Ca2+內(nèi)流，主要確定其具體工作模式的是Na+和Ca2+的濃度梯度和膜兩側(cè)的勢能。研究發(fā)現(xiàn)，無論是分化成熟的還是未分化成熟的小雞十二指腸上皮細胞中，NCX1的表達和活性均相似，且均高于絨毛頂端細胞中的表達。最近發(fā)現(xiàn)，妊娠大鼠缺氧模型十二指腸中NCX1的表達無明顯變化，而在臨床上患子癇或代謝疾病的患者也有類似表現(xiàn)[32]。在人和哺乳動物體內(nèi)，小腸是攝取鈣的唯一部位，攝取方式主要為跨細胞途徑和細胞旁路途徑。Ca2+可依維生素D通過上述兩種途徑穿過十二指腸上皮細胞。維生素D受體可以上調(diào)Ca2+轉(zhuǎn)運基因的表達，NCX1基因是一種可上調(diào)Ca2+轉(zhuǎn)運的基因，從而增強Ca2+的跨膜轉(zhuǎn)運[33]。這種現(xiàn)象在甲狀旁腺-腎臟-腸道調(diào)節(jié)軸和骨-腎臟-腸道調(diào)節(jié)軸的調(diào)節(jié)下進行。

另外，十二指腸黏膜碳酸氫鹽的分泌是目前公認的，對抗酸誘導(dǎo)十二指腸損傷的一種重要防御機制。研究證實，十二指腸腸腔的酸性刺激明顯增加了十二指腸黏膜5-羥色胺的釋放[34]。SB204070是一種特異性5-羥色胺4受體拮抗劑，在活鼠體內(nèi)呈劑量依賴性，可減少管腔酸性刺激引起的碳酸氫鹽分泌。Ussing chamber研究顯示，被誘導(dǎo)釋放的5-羥色胺和十二指腸碳酸氫鹽的分泌也可以被SB204070阻止，通過移除細胞外Ca2+，這個現(xiàn)象在NCX被阻斷后更加明顯[34]。在一種十二指腸上皮細胞(SCBN細胞)中，5-羥色胺可以增加細胞質(zhì)內(nèi)游離鈣，敲除NCX1蛋白特異性siRNA后，可很大程度減少5-羥色胺介導(dǎo)的Ca2+信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[34]。最近研究顯示：在小鼠十二指腸中，鈣調(diào)激素[1,25(OH)2D3]增強Ca2+的轉(zhuǎn)運作用可以被纖維母細胞生長因子-23所消除，但是具體發(fā)生作用的Ca2+轉(zhuǎn)運通道尚不明確[35]。而1,25(OH)2D3增強Ca2+的轉(zhuǎn)運作用，能被基底側(cè)轉(zhuǎn)運蛋白NCX1的抑制劑所阻斷[35]，此現(xiàn)象在腸上皮細胞中也存在。

2.3 NCX1與胰腺疾病 約20年前，有研究提及NCX在胰腺細胞中可能存在，但是近年才明確指出。研究顯示，在兔胰腺β細胞中表達NCX1的兩種剪接變體和鈣泵(Ca2+-ATPase)的6種剪接變體。在β細胞中，NCX發(fā)揮重要作用，它既參與Ca2+的外流及內(nèi)流，又參與胰島素釋放的控制[36]。增益函數(shù)研究顯示，NCX1或PMCA2的過表達，伴隨著內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放，減少β細胞的增殖和通過凋亡導(dǎo)致β細胞死亡。有趣的是，糖尿病、長期暴露在炎性因子或高濃度的游離脂肪酸中也可以誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放和β細胞死亡。相反，損失函數(shù)研究顯示，NCX1(NCX1+/-)雜合的失活導(dǎo)致胰腺β細胞功能增強，β細胞數(shù)量和增殖呈5倍增加[36]。這種變化也增加了β細胞對于缺氧的抵抗能力，被移植了NCX1+/-胰島的糖尿病動物治愈率比被移植了NCX1+/+胰島的糖尿病動物高4～7倍，因此下調(diào)Na+/Ca2+交換體可能導(dǎo)致β細胞功能的多種變化。

此外，在胰島β細胞中，由于NCX1的可選擇性剪接區(qū)包含相互排斥性的外顯子B，這使該細胞對于類似KB-R7943的阻斷劑復(fù)合物具有高度敏感性，因此這為糖尿病動物模型中β細胞功能失調(diào)的防治提供了重要依據(jù)。另有研究報道，在鼠胰腺細胞中，Na+/Ca2+交換體呈現(xiàn)高表達量，在這些細胞中各自存在NCX1的1種亞型，即NCX1.3和NCX1.7[37]。為了檢測這兩種剪接變體間可能存在的不同功能，人們克隆出變體NCX1.1，并使其在HEK293和CHO細胞中得以表達。在這兩個細胞中，3種變體顯示出較高水平的細胞外Ca2+依賴性和對細胞內(nèi)Na+的攝取。在4種嚙齒類動物中，NCX1.3和NCX1.7具有不同的轉(zhuǎn)錄水平，這就意味著NCX1在不同種族細胞間的表達不同。在天竺鼠、倉鼠和小鼠中發(fā)現(xiàn)有3種其他變體(NCX1.2、NCX1.9、NCX1.13)。并且在胰島細胞中也能顯示NCX1基因在種族間的轉(zhuǎn)錄形式不同。余森源等[38]從細胞實驗、動物實驗水平證實急性胰腺炎細胞中NCX1及TNF-α、白細胞介素-6(IL-6) mRNA及蛋白表達量均明顯升高，而用NCX1特異性阻斷劑KB-R7943處理后，其表達明顯下降，表明NCX1介導(dǎo)了急性胰腺炎的發(fā)生、發(fā)展，提示NCX1可作為急性胰腺炎治療的靶標。

2.4 NCX1與肝臟疾病 IL-6參與了肝細胞癌相關(guān)炎癥的發(fā)生、發(fā)展過程[39]。有研究發(fā)現(xiàn)，在被NH4CL酸化后的人肝癌細胞Huh7和HepG2中，IL-6的刺激明顯增加了細胞內(nèi)pH值的恢復(fù)速率[40]。在這些肝癌細胞中，NH4CL酸化可以誘導(dǎo)細胞內(nèi)Ca2+瞬時增加。鈉氫交換體1(NHE1)、NCX1和鈣調(diào)蛋白(CaM)抑制劑均可以抑制IL-6刺激誘導(dǎo)的細胞內(nèi)pH的恢復(fù)和NH4CL酸化誘導(dǎo)的細胞內(nèi)Ca2+增加。IL-6的刺激也可誘導(dǎo)NHE1、NCX1、CaM蛋白間結(jié)構(gòu)上的交互作用，且可上調(diào)Huh7和HepG2細胞中NHE1、NCX1、CaM的表達。在人肝癌組織中NHE1、NCX1、CaM蛋白表達水平明顯高于正常肝組織[41]。在Huh7和HepG2細胞中，以及在肝細胞癌鼠的生長過程中，NHE1、NCX1、CaM可調(diào)節(jié)IL-6對其增殖、遷移和侵襲方面的促進作用?？傊?，IL-6可激活NHE1活性，且誘導(dǎo)NHE1、NCX1、CaM在功能上和結(jié)構(gòu)上的交互作用，三者相互作用可調(diào)節(jié)IL-6對人肝細胞癌的影響[40]。

綜上所述，NCX1通道蛋白在消化系統(tǒng)中通過調(diào)控Ca2+信號通路而調(diào)節(jié)相應(yīng)的細胞功能，最終參與消化系統(tǒng)疾病的發(fā)生、發(fā)展。盡管目前對于NCX1在消化系統(tǒng)中的研究取得了一定進展，但其在不同部位中的差異性表達以及在消化系統(tǒng)疾病中的具體作用機制尚有不明確之處。隨著NCX1在消化系統(tǒng)疾病中研究的不斷深入，其具體作用機制會逐漸被發(fā)現(xiàn)，這將有助于NCX1作為新的分子標志物應(yīng)用于消化系統(tǒng)疾病的診療，并為其靶向治療提供依據(jù)。

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R363.21

A

1002-3429(2017)04-0104-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.04.036

2016-11-10 修回時間：2017-02-11)