朱傳福 宋永紅 劉金玲 梁文華 聶向民 喬文本 張毅 劉艷

·信息化管理·

山東省區(qū)域性血小板供者信息網(wǎng)絡(luò)建設(shè)及應(yīng)用*

朱傳福 宋永紅 劉金玲 梁文華 聶向民 喬文本 張毅 劉艷

血小板供者 信息網(wǎng)絡(luò) 建設(shè) 應(yīng)用

由于血小板帶有ABO、HLA和HPA等復(fù)雜的抗原系統(tǒng)，多次輸血的患者因同種免疫產(chǎn)生相應(yīng)的血小板免疫性疾病，其中血小板輸注無效（platelet transfusion refractoriness，PTR）更是成為臨床血小板輸血中的突出問題?；颊咄蜻_(dá)不到預(yù)期的輸注效果而延誤病情，同時也增加了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。此外，隨著醫(yī)療事業(yè)的改革和發(fā)展，血小板的臨床需求逐年增加，甚至發(fā)生供應(yīng)緊張的情況。如何提高血小板輸注效果，充分利用有限的血小板資源，已成為輸血醫(yī)學(xué)界研究的課題之一。

1 血小板輸注無效

1.1 血小板輸注無效 PTR是指患者在經(jīng)過2次或以上ABO相配的血小板輸注后，血小板計數(shù)升高不明顯或不升高，甚至較輸血前下降。對血小板輸注效果通常采用血小板增加校正指數(shù)（CCI）或血小板回收率（PPR）為指標(biāo)。當(dāng)1h CCI＜7.5，24h CCI＜4.5時可判斷為PTR。若輸后1 h PPR＜60%或24 h PPR＜40%認(rèn)為PTR[1]。PTR的發(fā)生率與輸血次數(shù)和患者疾病種類有關(guān)，研究顯示，血液病及腫瘤患者PTR發(fā)生率達(dá)7%～34%［2］，血小板減少患者多次輸血后PTR 發(fā)生率為30%～70%［3］。楊眉等[4]對1 786例血小板輸注患者調(diào)查分析，總血小板輸注有效率為52.5%，白血病組和再生障礙性貧血（AA）組血小板輸注有效率最低，與其余組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；按血小板輸注次數(shù)分組的組間血小板輸注有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且隨著輸注次數(shù)的增加，血小板輸注有效率逐步降低。桂嶸等[5]報道，在727例次輸注單采血小板中有效456例次，占62.72%，并且血小板輸注次數(shù)與輸注效果呈負(fù)相關(guān)。目前，造成PTR的原因業(yè)已明晰，據(jù)國外文獻(xiàn)報道，非免疫性因素占PTR的67.5%，免疫性因素占17.5%，兩者均相關(guān)約占15%[6]。非免疫性因素包括：血小板質(zhì)量、發(fā)熱及敗血癥、DIC、脾臟腫大等。免疫因素包括：患者本身存在異常免疫狀態(tài)及接受免疫刺激產(chǎn)生同種免疫性抗體，主要為HLA抗體、HPA及紅細(xì)胞血型抗原等抗體。HLA抗體是導(dǎo)致PTR最常見的免疫因素，國外報道引起PTR的抗體中，HLA抗體占80%～90%，HPA抗體占5%～10%，而HLA／HPA復(fù)合抗體為10%～15%[7，8]。胡維等[9]對144例PTR患者研究發(fā)現(xiàn)，血小板抗體陽性率63.79%，其中HLA抗體陽性107例，陽性率30.75%；HPA抗體陽性24例，陽性率6.89%；HLA和HPA合并陽性91例，陽性率26.15%。I型CD36抗原缺失者多次輸注血小板亦可導(dǎo)致PTR，王嘉勵［10］報道了國內(nèi)首例CD36同種抗體導(dǎo)致的PTR。

1.2 血小板輸注無效的輸血策略 由非免疫因素造成的PTR主要由臨床醫(yī)生對癥治療，而由免疫因素造成的PTR，則需要采供血機(jī)構(gòu)積極參與，提供配合性血小板輸注。最理想的方法是選擇ABO血型、HLA和HPA型別與患者完全相同，并且交叉配型相合的血小板輸注。Kekom?ki等[11]經(jīng)長期研究發(fā)現(xiàn)，HLA 單獨或同時與HPA 基因配型輸注后1h、24h血小板增加指數(shù)均高于隨機(jī)血小板組，HLA與HPA同時配型輸注，血小板低于20×109/L 的輸注天數(shù)比例（39%）明顯低于隨機(jī)血小板（88%）。王艷春[12]報道在血小板輸注前常規(guī)進(jìn)行血小板抗體篩選，血小板抗體陽性患者進(jìn)行交叉配型能夠改善血小板輸注效果。韓日成等[13]報道血小板抗體陽性患者配型組較隨機(jī)組輸注效果的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。陸紫敏[14]、林國連[15]等HPA基因配合的輸注血小板后1h、24h血小板計數(shù)及CCI明顯高于對照組（P＜0.05）。焦淑賢等[16]對血小板輸注無效患者采用隨機(jī)交叉配型、HLA抗原相合、HLA抗原抗體相容的方法選擇血小板，輸注效果均較隨機(jī)輸注的血小板好，有統(tǒng)計學(xué)意義。但后兩種方法相比隨機(jī)交叉配型效果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？傊?，為同種免疫導(dǎo)致PTR患者篩選合適血小板的方法有雙盲血小板交叉配血實驗，HLA、HPA配型實驗，抗體特異性檢測等，后兩種通常聯(lián)合血小板交叉配型應(yīng)用。無論使用哪種方法，實踐中仍面臨諸多難題，血小板交叉配血實驗需要較多供者，且PRA較高的患者很難獲得合適的血小板，由于HLA和HPA的多態(tài)性，HLA、HPA配型需要建立足夠數(shù)量的已知HLA、HPA分型信息的血小板供者庫，采用抗體特異性檢測方法，選擇抗原抗體相容的供者也需要有HLA、HPA分型的血小板供者庫。Kekom?ki[17]認(rèn)為正確的血小板輸注策略應(yīng)當(dāng)是：隨機(jī)血小板，如產(chǎn)生臨床輸注無效，輸HLA配合的血小板，對HLA配合的血小板輸注無效就用HLA和HPA配合性的血小板。

2 山東省區(qū)域性血小板供者網(wǎng)絡(luò)建設(shè)及應(yīng)用 通過已知HLA、HPA分型信息的血小板供者庫為免疫性PTR患者尋找適合性血小板是一種科學(xué)有效的方法。但是，如何整合各地市血小板供者資源？建立怎樣的適合性血小板配血模式？現(xiàn)簡要介紹山東省區(qū)域性血小板供者網(wǎng)絡(luò)建設(shè)及應(yīng)用，以便為各地區(qū)乃至國家建立血小板供者資料庫、制定血小板輸血策略等提供參考。

2.1 山東省已經(jīng)連續(xù)4年獲得國家無償獻(xiàn)血先進(jìn)省稱號，具有良好的血源基礎(chǔ)，目前各地血站固定血小板志愿捐獻(xiàn)者群體大多超過了500～1000人，2014年全省血小板采集達(dá)到了93 882 U。在免疫血液學(xué)研究方面，山東省血液中心、青島市中心血站、濰坊市中心血站等單位開展了HLA、HPA、血小板免疫和血小板供者庫建設(shè)等研究，獲得多項省和市廳級科研資助項目，取得了豐碩的科研成果[16，18-20]，同時培養(yǎng)了一批免疫血液學(xué)專業(yè)技術(shù)人員，山東省區(qū)域性血小板供者信息網(wǎng)絡(luò)建設(shè)及采供血模式探討已列為山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目。目前全省采供血信息網(wǎng)絡(luò)已經(jīng)建成，為區(qū)域性的血小板供者管理、采集和配血奠定了信息化管理平臺。

2.2 為更好的推動全省血小板供者庫建設(shè)，我們舉辦了2期血小板輸血免疫學(xué)學(xué)習(xí)班，提高對免疫性PTR的認(rèn)識，各單位對建設(shè)區(qū)域性血小板供者網(wǎng)絡(luò)應(yīng)對PTR形成共識。編制了程序文件，制定了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范了從供者招募、HLA和HPA分型、檢索及配型等操作規(guī)程。

2.3 按照項目實施計劃，在全省擬建成3 000～5 000人的血小板供者信息資料庫，并實現(xiàn)全省聯(lián)網(wǎng)，根據(jù)淘汰和流失情況補充庫容。開發(fā)管理系統(tǒng)對血小板采集、庫存、配型和調(diào)配等實現(xiàn)網(wǎng)絡(luò)化管理，實現(xiàn)庫存血小板與其HLA、HPA分型關(guān)聯(lián)，血小板和供者根據(jù)配型需要進(jìn)行異地調(diào)配。截至2014年12月，山東省血液中心、青島市中心血站、菏澤市中心血站、濰坊市中心血站、泰安市中心血站已完成血小板供者HLA、HPA基因分型2 900多例。

2.4 區(qū)域性血小板供者網(wǎng)絡(luò)的臨床應(yīng)用

2.4.1 直接進(jìn)行血小板配血模式 通常是用患者血清與供者血小板直接交叉盲配，選擇配合的血小板。該方法簡單，費用較低，耗時短。

2.4.2 基于HLA、HPA配型的血小板采集和輸血模式 對疑難血小板配血患者，建議其進(jìn)行HLA-I類、HPA基因分型，同時進(jìn)行血小板同種免疫抗體篩查，鑒定抗體性質(zhì)，在血小板供者資料庫或血小板儲存庫中查詢HLA、HPA相合者或抗原水平交叉反應(yīng)相容者，結(jié)合交叉配血選擇適合性血小板。針對特定患者做到“專血專用”。該種方式耗時長，不適于需要緊急輸血的患者。我們根據(jù)PTR患者HLA分型，為地市血站推薦HLA相合供者，采集血小板直接輸注，效果良好。

2.4.3 提前干預(yù)的血小板配血模式 對于需要長期輸注血小板的患者，如白血病、再生障礙性貧血、腫瘤等患者，建議患者先進(jìn)行HLA、HPA基因分型，篩選HLA、HPA相合的血小板輸注。其他患者若已知HLA、HPA分型，應(yīng)該在血小板儲存庫中優(yōu)先選擇HLA、HPA相合者輸注。

3 問題與展望

3.1 庫容問題 根據(jù)P=1-（1-f）n（P為找到相合供者幾率，f為抗原表型頻率，n為庫容例數(shù)）推算，在山東地區(qū)假設(shè)患者HLA-A，B單型頻率均為0.01，找到表型相同供者的機(jī)會為0.95，則需要3 700多人的血小板供者庫。若再考慮到ABO、HPA血型，則需要的庫容顯著增加。多個血站的血小板供者庫聯(lián)合，將成為發(fā)展趨勢。

3.2 匹配原則 對PTR患者輸注適合性血小板有共識，但除ABO同型輸注，HLA配合程度沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。緊急情況下的Rh血型不合及ABO相容性輸血等有待探討。

3.3 CD36同種抗體可能與輸血后紫癜和血小板輸注無效有關(guān)，可考慮增加CD36檢測，以滿足因CD36缺失導(dǎo)致PTR患者的需求。

3.4 今后，血站和臨床應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)合作，對特定患者輸注輻照血小板，及時監(jiān)測免疫抗體；對不同血小板配血模式的輸注效果進(jìn)行評價；建立血源的跨區(qū)調(diào)配規(guī)范；加大宣傳力度，加強(qiáng)與臨床醫(yī)生的溝通，推廣血小板供者信息資料庫的應(yīng)用。

總之，省級區(qū)域性血小板供者信息網(wǎng)絡(luò)和應(yīng)對PTR的血小板采供血模式的建設(shè)，可以使血小板輸注無效患者得到及時有效治療，使需要長期輸注血小板的患者避免或延遲PTR的產(chǎn)生，爭取更好的治療效果和治療時機(jī)。在血液資源日趨緊張的情況下，可以做到轄區(qū)內(nèi)血液資源共享、合理發(fā)放和調(diào)度，提高血小板輸注的有效性和經(jīng)濟(jì)性。

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20 張毅，聶向民，莊云龍，等.中國魯南地區(qū)漢族人群HLA-A，B，DRB1高分辨等位基因多態(tài)性 分析[J].中國實驗血液學(xué)雜志 2011，19（6）：1482-1488.

R331.1+43 R457.1+2

C

1671-2587（2017）05-0518-03

10.3969/j.issn.1671-2587.2017.05.034

*本課題受山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目（No.2013WS0169）資助

250014 濟(jì)南，山東省血液中心

朱傳福（1964–），男，山東臨清人，主任藥師，主要從事輸血免疫學(xué)研究，（E-mail）chuanfuzhu@aliyun.com。

2016-12-20）

（本文編輯：王敏）