齊玉，王高華，王惠玲

·綜述·

近紅外光譜成像技術(shù)在抑郁癥中的研究進(jìn)展

齊玉，王高華，王惠玲

綜述近紅外光譜成像技術(shù)在抑郁癥中的研究進(jìn)展。

近紅外光譜成像技術(shù)； 抑郁癥； 前額葉皮質(zhì)； 氧合血紅蛋白濃度

近紅外光譜成像(NIRS)技術(shù)是一種新型的腦功能成像技術(shù)，該系統(tǒng)利用兩種波長的近紅外光與腦組織中脫氧血紅蛋白(Deoxy-Hb)和氧合血紅蛋白(Oxy-Hb) 之間的吸收和散射關(guān)系，觀察特定狀態(tài)下腦皮質(zhì)組織中Deoxy-Hb和Oxy-Hb的相對濃度變化曲線，進(jìn)而間接反映大腦活動。激活和負(fù)激活是研究者對認(rèn)知任務(wù)下大腦皮質(zhì)血紅蛋白(Hb)濃度曲線變化趨勢的一種描述方法，如果相對任務(wù)期外基線而言，曲線上升稱之為激活，曲線下降則稱為負(fù)激活，Oxy-Hb濃度在認(rèn)知任務(wù)下的變化尤為顯著，因而受到研究者的關(guān)注，成為NIRS數(shù)據(jù)分析中最常用的指標(biāo)之一。

經(jīng)過20多年的發(fā)展，NIRS廣泛應(yīng)用于精神、神經(jīng)科學(xué)的各個領(lǐng)域，其在抑郁中的應(yīng)用尤為突出，在抑郁癥相關(guān)腦區(qū)研究、腦區(qū)激活與臨床癥狀、社會功能之間的關(guān)聯(lián)研究以及抑郁癥的輔助診斷方面都有進(jìn)展，本文對此進(jìn)行綜述。

1 抑郁癥患者不同認(rèn)知任務(wù)下前額葉皮質(zhì)的激活特征及病理機制

國內(nèi)外NIRS研究提示抑郁癥患者大腦皮質(zhì)功能異常，由于選取病例的嚴(yán)重程度、研究方法不同，大腦皮質(zhì)激活程度降低的具體范圍有所不同，尚沒有一致的結(jié)果，但多數(shù)研究[1-10]結(jié)果顯示抑郁癥患者存在前額葉皮質(zhì)功能低下。

Matsuo等[1](2002)研究抑郁癥患者語言流暢性任務(wù)(VFT)下和過度換氣過程中前額葉皮質(zhì)的血流變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常人相比，抑郁癥患者VFT下前額葉皮質(zhì)激活明顯降低，過度換氣過程中前額葉皮質(zhì)血流變化的幅度也較小。Matsuo等[2](2005)采用NIRS技術(shù)結(jié)合功能磁共振成像(fMRI)觀察晚發(fā)型抑郁癥患者VFT下和吸入二氧化碳(CO2)條件下前額葉皮質(zhì)的微血管反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者大腦白質(zhì)高信號與正常對照之間無明顯差異，但是抑郁癥組吸CO2條件下的血流反應(yīng)較正常人組小。CO2吸入試驗在反映受試者的大腦微血管功能方面有著較好的靈敏性，因此Matsuo等認(rèn)為研究結(jié)果提示前額葉微血管的異常調(diào)節(jié)可能參與了晚發(fā)抑郁癥患者前額葉低激活的病理生理過程。

相關(guān)研究[3-5]應(yīng)用NIRS技術(shù)陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者VFT任務(wù)下前額葉激活較正常人降低。Pu等[6-7](2011～2012)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者工作記憶任務(wù)下前額葉外側(cè)皮質(zhì)和廣泛顳葉皮質(zhì)的激活較正常人降低，并且工作記憶測試成績也明顯低于正常人。張小芊等[9](2014)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者在分類VFT任務(wù)下雙側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活較正常人降低。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為抑郁癥患者認(rèn)知任務(wù)下前額葉皮質(zhì)激活降低反映了大腦該部位較低的血流量水平，推測原因之一是前額葉血管血流量儲備能力下降，并最終導(dǎo)致了前額葉皮質(zhì)功能的紊亂。其他多種功能性腦成像技術(shù)如fMRI、正電子發(fā)射計算機斷層成像(PET)、單光子發(fā)射計算機斷層成像(SPECT)檢測到抑郁癥患者靜息態(tài)時前額葉皮質(zhì)血流灌注和代謝水平較正常人降低[11]；有力支持了抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)功能紊亂的觀點。

2 抑郁癥患者社會功能與前額葉之間的關(guān)聯(lián)

當(dāng)前精神科醫(yī)生在臨床工作中已不僅僅追求精神疾病的精神、情感癥狀完全消除，而是更多地關(guān)注患者社會功能的改善和生活質(zhì)量的提高，并把這二者作為主要的治療目標(biāo)。社會功能損害會直接導(dǎo)致生活質(zhì)量下降，因此社會功能的重要性逐年遞增，近年來越來越多的研究者也關(guān)注到這一問題。Pu等[5](2008)發(fā)現(xiàn)晚發(fā)抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉皮質(zhì)激活降低與社會適應(yīng)自評量表總分之間存在顯著正相關(guān)關(guān)系。Yamada等[7](2012)采用工作記憶激活任務(wù)得到了相同結(jié)果，并且發(fā)現(xiàn)晚發(fā)抑郁癥患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)激活降低與社會適應(yīng)自評量表中的人際交往受損顯著相關(guān)，而左側(cè)前額葉腹側(cè)及顳葉皮質(zhì)的激活可能是對工作記憶受損的一種代償。

Nakagome等[12](2015)發(fā)現(xiàn)晚發(fā)初治抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉腹外側(cè)皮質(zhì)激活降低與治療后社會功能改善之間呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，但是該研究中兩次評估的間隔時間為8周，這相對于社會功能恢復(fù)需要的時間偏短。同年，Ohtani等[13]發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者接受抗抑郁治療后，右側(cè)前額葉腹外側(cè)皮質(zhì)及顳葉前部皮質(zhì)VFT下激活增加與社會適應(yīng)自評量表分?jǐn)?shù)提高之間存在正相關(guān)關(guān)系。該研究中兩次測量間隔6個月，支持NIRS技術(shù)在客觀評價抑郁癥患者社會功能恢復(fù)方面的作用。

精神疾病中憂郁特質(zhì)常常與重度抑郁癥狀、嚴(yán)重認(rèn)知功能受損、不好的預(yù)后相關(guān)聯(lián)，但是憂郁特質(zhì)是否影響抑郁癥患者的生活質(zhì)量仍存在爭議。Tsujii等[14](2016)采用36項簡明健康問卷(SF-36)評估被試的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)伴有憂郁特質(zhì)的抑郁癥患者(MDD-MF)生活質(zhì)量低于不伴憂郁特質(zhì)的抑郁癥患者(MDD-NMF)，差異主要存在于SF-36中的情感領(lǐng)域，提示MDD-MF情感領(lǐng)域功能較MDD-NMF受損嚴(yán)重。研究中還發(fā)現(xiàn)VFT下MDD-MF額顳葉皮質(zhì)激活顯著低于MDD-NMF和正常對照，并且MDD-MF前額葉皮質(zhì)降低的激活與其SF-36中情感領(lǐng)域分?jǐn)?shù)較低之間存在正相關(guān)關(guān)系；提示MDD-MF與MDD-NMF存在著不同的前額葉皮質(zhì)功能障礙模式，并且這一差異可能與情感領(lǐng)域功能受損程度不同相關(guān)。此項研究不僅從主觀層面(SF-36)上證明了MDD-MF的生活質(zhì)量低于MDD-NMF，同時提供了生物學(xué)上的客觀證據(jù)(VFT下MDD-MF額顳葉皮質(zhì)激活顯著低于MDD-NMF)，有力支持了憂郁特質(zhì)影響抑郁癥患者生活質(zhì)量的觀點，為今后NIRS在縱向研究中評估患者的生活質(zhì)量提供了依據(jù)。

3 抑郁癥狀嚴(yán)重程度、正負(fù)性想法、自殺觀念等與前額葉的關(guān)聯(lián)

目前抑郁癥狀嚴(yán)重程度與前額葉功能間的關(guān)聯(lián)研究分歧較大。Noda等[8](2012)發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活程度與21項漢密爾頓抑郁評估量表(HAMD-21)總分之間呈顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，故Noda認(rèn)為抑郁癥患者VFT下右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活程度受抑郁嚴(yán)重程度的影響；推論這一腦區(qū)的激活是抑郁狀態(tài)依賴的。這與后來Usami等[15]在青少年中的研究結(jié)果一致。Liu等[10](2014)研究國內(nèi)伴有焦慮、強迫癥狀的抑郁癥患者在分類VFT下情感癥狀與前額葉之間的關(guān)聯(lián)時，發(fā)現(xiàn)抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與額極前額葉皮質(zhì)和右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活之間呈正相關(guān)關(guān)系；而焦慮癥狀的嚴(yán)重程度與右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)激活之間呈正相關(guān)關(guān)系，這與Noda等發(fā)現(xiàn)的關(guān)聯(lián)腦區(qū)相同，支持抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)與情感癥狀之間存在關(guān)聯(lián)。

但是Tomioka等[16](2015)研究首發(fā)初治抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)治療前后血流動力學(xué)的長程變化時，發(fā)現(xiàn)患者雖然抑郁癥狀有了明顯的改善，但是VFT下前額葉激活依舊降低。Tomioka等認(rèn)為這可能是抑郁癥本身固有的一個特性，而非抑郁狀態(tài)下僅有的現(xiàn)象，該研究未發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者治療前情感癥狀與前額葉降低之間存在關(guān)聯(lián)；而發(fā)現(xiàn)治療前雙側(cè)額下皮質(zhì)、中顳葉皮質(zhì)的激活強度與治療后抑郁癥狀的改善之間明顯相關(guān)。故Tomioka等認(rèn)為NIRS技術(shù)在預(yù)測首發(fā)初治抑郁癥患者的藥物治療效果方面有著潛在的價值。

分析上述研究結(jié)果，差異可能來源于激活任務(wù)的變化、研究對象年齡的差異、用藥與否以及量表的評估標(biāo)準(zhǔn)不同等等，有必要在現(xiàn)有研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，控制混雜因素，探索額葉不同區(qū)域的功能活動水平與抑郁癥狀嚴(yán)重程度、對抗抑郁治療的反應(yīng)性等臨床指標(biāo)之間的相關(guān)性。近年來有研究者提出抑郁癥狀相關(guān)的腦區(qū)可能與疾病分類無關(guān)，Kawano等[17](2016)發(fā)現(xiàn)精神疾病患者(包括抑郁癥25例、精神分裂癥3例、雙相障礙5例、其他精神障礙10例)額極血流量的積分值與其抑郁癥狀的嚴(yán)重程度之間存在顯著負(fù)相關(guān)關(guān)系，故認(rèn)為額極可能是抑郁嚴(yán)重程度相關(guān)的生物標(biāo)記腦區(qū)，但該研究中病患例數(shù)較少，研究結(jié)果有待擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步考證。

隨著NIRS技術(shù)在抑郁癥研究方面的不斷深入，研究范圍逐漸拓展到抑郁癥患者的事件應(yīng)對方式、負(fù)性想法及自殺觀念與前額葉的關(guān)聯(lián)。Pu等[18](2012)研究抑郁癥患者和正常人應(yīng)對方式之間的差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與正常人組相比，抑郁癥組受試者感性應(yīng)對方式所占比例較大，而理性應(yīng)對方式和逃避應(yīng)對方式所占比例較小；患者的理性應(yīng)對方式與VFT下雙側(cè)腹外側(cè)、前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、中線額極、雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)的激活之間顯著相關(guān)。由于腹外側(cè)、背外側(cè)皮質(zhì)與執(zhí)行功能相關(guān)，中線額極、雙側(cè)眶額葉皮質(zhì)參與高序列認(rèn)知加工過程，因而Pu等認(rèn)為研究結(jié)果是合理的，并且認(rèn)為抑郁癥患者存在著非適應(yīng)性的應(yīng)對方式。

認(rèn)知行為療法能顯著緩解抑郁癥狀，提示抑郁癥患者可能存在著增強的負(fù)性信息加工過程。Koseki等[19](2013)研究抑郁癥患者自動正負(fù)性想法的構(gòu)成比例與VFT下前額葉激活之間的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)負(fù)性自發(fā)想法占優(yōu)勢的患者右側(cè)顳上皮質(zhì)激活明顯；而正性自發(fā)想法相對頻繁的患者左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)明顯激活。Koseki研究結(jié)果與傳統(tǒng)認(rèn)知較一致，即右側(cè)顳上皮質(zhì)與負(fù)性情感加工過程相關(guān)，而左側(cè)前額葉皮質(zhì)與執(zhí)行、工作記憶、注意等認(rèn)知功能相關(guān)，提示情感相關(guān)皮質(zhì)功能紊亂可能是抑郁癥認(rèn)知模型的生物學(xué)基礎(chǔ)。

自殺是一個嚴(yán)重的公共健康問題，世界上每年約有一百萬人死于自殺，一千萬人自殺未遂。自殺意念通常被認(rèn)為是自殺過程的第一步，Pu等[20](2015)研究抑郁癥患者VFT下前額葉激活與自殺意念之間的關(guān)聯(lián)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)伴有自殺意念的抑郁癥患者右側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)、前額葉眶葉皮質(zhì)、右側(cè)額極皮質(zhì)激活顯著低于不伴有自殺意念的抑郁癥患者，故認(rèn)為NIRS技術(shù)在自殺風(fēng)險評估方面有著巨大的臨床價值。

4 NIRS技術(shù)與重復(fù)經(jīng)顱磁刺激技術(shù)(rTMS)的結(jié)合

rTMS是精神、神經(jīng)及神經(jīng)生理領(lǐng)域重要的的臨床工具，同時也是科研中不可或缺的研究工具。2000年，Eschweiler等[21]研究抑郁癥患者rTMS的治療效果，刺激部位為左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)，刺激強度為10 Hz，治療方案包括連續(xù)5 d的經(jīng)顱磁刺激治療期和間隔9 d的休息期，治療時間為4周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者經(jīng)過5 d的真刺激后，HAMD評分顯著地降低了5.4分，而假刺激組，HAMD評分沒有明顯變化；研究中還發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者治療前鏡畫任務(wù)下左側(cè)前額葉背外側(cè)皮質(zhì)較低的血流反應(yīng)和較好的認(rèn)知功能與rTMS治療效果良好之間存在關(guān)聯(lián)。但是后續(xù)的研究集中于rTMS刺激頻率及強度變化對額顳葉皮質(zhì)激活的影響，間接探討rTMS治療抑郁癥的作用機制，少有研究者直接觀察rTMS下抑郁癥患者的腦激活特點。

5 NIRS用于抑郁癥的輔助診斷及應(yīng)用前景

精神科臨床上診斷和治療方面缺乏客觀的檢測方法和工具是目前最大的困難之一，NIRS可能向這個方向邁進(jìn)了一步。

2013年，Takizawa等[22]應(yīng)用52通道NIRS儀對673例有抑郁癥狀的精神疾病患者(包括抑郁癥、雙相障礙和精神分裂癥患者)和1 007名健康志愿者進(jìn)行VFT測試，發(fā)現(xiàn)利用NIRS技術(shù)可以準(zhǔn)確區(qū)分出74.6%的抑郁癥患者和85.5%有抑郁癥狀的其他兩種精神疾??；提示NIRS技術(shù)作為一種神經(jīng)影像方法可能可以用于輔助抑郁狀態(tài)的鑒別診斷，但是對測定結(jié)果有重大影響的因素如年齡、性別，還有近紅外機器本身存在的信號不穩(wěn)定問題，都有待于進(jìn)一步改善和提高[23]。

隨后，Sugimura等[24]進(jìn)一步研究NIRS技術(shù)用于診斷主要精神疾病的敏感性和特異性，發(fā)現(xiàn)平直波譜模式診斷抑郁癥的敏感性為51.5%，特異性為90.2%；晚期達(dá)峰波譜模式診斷雙相障礙的敏感性為65.9%，特異性為73.2%；任務(wù)后再上升波譜模式診斷精神分裂癥的敏感性為58.9%，特異性為94.6%，故認(rèn)為NIRS技術(shù)在診斷主要精神疾病方面有著巨大的潛能。

NIRS技術(shù)盡管有探測皮質(zhì)淺、空間分辨率低、易受外界信號污染等局限，但相對于fMRI也有一些優(yōu)勢，例如完全無侵入性，測量儀器較小，時間分辨率高，檢查設(shè)置自然，允許被試者腦內(nèi)存在探針等異物，可多次重復(fù)測量且患者接受度高，這些優(yōu)勢使得它成為研究大腦皮質(zhì)功能的首選方法。

NIRS技術(shù)在抑郁癥中的應(yīng)用取得了一定成就，但也存在不足和缺陷。其用于抑郁癥療效評估方面的研究較少，耗時長，兩點測量難度大，受試者配合度及精神藥物對研究結(jié)果的干擾等均是難度因素。抑郁癥患者前額葉皮質(zhì)激活降低究竟是抑郁狀態(tài)依賴還是抑郁特質(zhì)依賴，目前研究結(jié)果分歧較大，觀察周期及樣本例數(shù)有待于進(jìn)一步延長和擴(kuò)大。晚發(fā)抑郁癥患者右側(cè)前額葉皮質(zhì)激活情況與社會功能之間可能存在相關(guān)，但是這一結(jié)果是否受到年齡、血管因素及大腦結(jié)構(gòu)的影響尚需進(jìn)一步研究。目前NIRS研究中存在的問題既是難點，也將是突破點，在抑郁癥的發(fā)病機制、治療評估及診斷等方面有可能發(fā)揮作用。

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王高華，E-Mail:wgh6402@163.com

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