羅濤，萬普蓉，張詠梅，孫玲，胡茂榮，魏波，郝偉

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氯氮平急性中毒的臨床表現(xiàn)和處理

羅濤，萬普蓉，張詠梅，孫玲，胡茂榮，魏波，郝偉

從氯氮平急性中毒的臨床表現(xiàn)、相關因素、及治療等方面對這一精神科急診進行探討。

氯氮平； 抗精神藥物中毒； 納洛酮

1 氯氮平的藥理機制

與典型抗精神病藥物相比，氯氮平是溫和的多巴胺D2受體拮抗劑，對D2受體占有率為40%～60%；典型抗精神病藥對D2受體占據(jù)率常>80%；因此氯氮平幾乎不出現(xiàn)錐體外系反應和泌乳素水平增高[3]。此外，氯氮平是組胺(H)1受體、膽堿能(M)1、2、3、5受體、腎上腺素能(α)1、2受體、5-羥色胺(5-HT)2受體及D1、3、4受體阻斷劑；是M4受體激動劑；氯氮平還能調(diào)節(jié)谷氨酸能及γ-氨基丁酸能系統(tǒng)功能[3]?？赡苷怯捎趯伟奉愡f質(zhì)、以及谷氨酸能、γ-氨基丁酸能、膽堿能通路的作用，使得其對精神分裂癥這一臨床表現(xiàn)多樣的疾病具有獨特療效；也正是因為其廣泛的受體作用點在其急性中毒時臨床表現(xiàn)突出而豐富。

2 氯氮平急性中毒的相關因素

研究[4]顯示，氯氮平急性中毒的嚴重程度與劑量有關。氯氮平的有效劑量為200～450 mg/d，最大劑量為900 mg/d，劑量>450 mg/d時中毒風險加大[5]。然而，許多患者在藥物治療窗內(nèi)發(fā)生中～重度中毒，國外報道[4]最小中毒劑量為100 mg；國內(nèi)報道[6]口服25 mg氯氮平后出現(xiàn)深昏迷、呼吸停止1例。氯氮平的推薦治療血藥濃度為300～420 ng/ml，血藥濃度>1 000 ng/ml時可出現(xiàn)中毒癥狀[7]。氯氮平代謝酶為細胞色素CYP450 1A2和3A4酶，吸煙、咖啡因、可卡因及茶堿等物質(zhì)以及環(huán)丙沙星、氟伏沙明等藥物可誘導或抑制酶活性而改變藥物的代謝。因此，合并使用這些物質(zhì)和藥物時需注意對血藥濃度的影響。另外長期使用這些物質(zhì)或藥物后突然停止使用也可使酶的活性改變而導致血藥濃度的驟然變化。有報道[8]因戒煙導致氯氮平急性中毒。此外，炎癥導致的細胞因子釋放可降低P450 CYP1A2系統(tǒng)對氯氮平的代謝[7]。

患者的年齡也與中毒的風險相關。研究[4]顯示年齡>50歲的患者對藥物的耐受性明顯降低，他們發(fā)生嚴重中毒的風險更高。>50歲患者發(fā)生中～重度氯氮平中毒的半數(shù)中毒劑量為900 mg/d，而<50歲患者為1 450 mg/d。

既往使用過氯氮平是否會使患者對急性中毒的耐受性增高目前仍存在爭議。有學者[9]認為既往使用過氯氮平會使患者對急性中毒的耐受性增高；也有研究[4]顯示氯氮平的既往用藥史和急性中毒無相關性[4]。因此，臨床上對于既往使用過氯氮平的患者仍應慎重。

3 氯氮平急性中毒臨床表現(xiàn)

氯氮平嚴重中毒時的突出表現(xiàn)為意識障礙、呼吸抑制、及心血管問題[4]；對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制呈劑量依賴性，患者出現(xiàn)意識障礙，大劑量常導致昏迷。氯氮平對中樞神經(jīng)的抑制與其抗組胺能及抗膽堿能效應有關，其中抗組胺H1受體與鎮(zhèn)靜有關；抗膽堿能效應與意識渾濁、定向障礙、精神運動性激越、譫妄有關。氯氮平急性中毒時瞳孔的變化與藥物對腎上腺素能和膽堿能受體的影響有關，由于在眼部氯氮平對α1的親和力大于對M1的親和力，因此盡管藥物存在抗膽堿能效應，大多數(shù)患者急性中毒時表現(xiàn)為瞳孔縮小，僅少數(shù)患者表現(xiàn)為瞳孔擴大。氯氮平中毒極少產(chǎn)生明顯的錐體外系反應，然而兒童氯氮平中毒有可能出現(xiàn)錐體外系反應。氯氮平中毒還可出現(xiàn)癲癇發(fā)作；此時應注意與藥物導致肌緊張同時合并意識障礙相鑒別。

氯氮平嚴重中毒時，廣泛的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制可導致呼吸抑制，表現(xiàn)為呼吸節(jié)律改變、口唇紫紺，甚至呼吸暫停。氯氮平中毒時還可抑制呼吸道保護性反射，加之氯氮平對唾液腺腺泡上的M4和α2的激動效應使唾液分泌增加，且其抗多巴胺效應影響吞咽功能，以上因素共同影響可導致吸入性肺炎的發(fā)生。氯氮平治療所致吸入性肺炎是氯氮平致死的最常見的獨立因素之一，因此，臨床醫(yī)生需要對氯氮平導致的吸入性肺炎保持高度警惕。氯氮平急性中毒時對心血管系統(tǒng)的影響主要表現(xiàn)為低血壓、心動過速、心電圖中QTc延長。低血壓常由藥物阻斷α2、拮抗鈣離子、抑制中樞升壓反射、使心肌收縮力減弱等效應所致；而外周血管擴張導致反射性的心動過速及藥物的抗膽堿能效應可導致心動過速。氯氮平對心臟電活動的影響是通過阻斷心肌細胞的離子通道實現(xiàn)的，這些離子通道包括：快速鈉內(nèi)流通道(fINa)、慢速鈣內(nèi)流通道(ICa)、及鉀離子外流通道(IK)，尤其是阻斷快速激活延遲整流鉀離子(IKr)。IKr的阻斷與心電圖中QTc延長和致死性尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速有關。QTc延長及尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速呈劑量依賴性。然而，致死性的心律失常在氯氮平過量中毒時并不常見，如果患者出現(xiàn)嚴重的心律失常需考慮是否存在電解質(zhì)紊亂、藥物的相互作用及基因改變所致離子通道異常等情況[4]。氯氮平急性中毒的癥狀還包括構(gòu)音障礙、肌陣攣、運動遲緩、震顫、血壓升高、惡心、嘔吐、口干、唾液分泌過多、高熱[4]。診斷主要依賴于病史和體格檢查；中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制、心動過速、QTc延長、體位性低血壓及抗膽堿能效應往往提示氯氮平中毒。血藥濃度檢測具有一定的參考價值，然而較低的氯氮平血藥濃度并不能排除氯氮平急性中毒。

4 氯氮平急性中毒的處理

目前無特異性解毒劑，積極治療可降低死亡率。氯氮平中毒死亡的常見原因為心臟驟停、呼吸驟?；蛭胄苑窝?。維持呼吸和循環(huán)功能穩(wěn)定是治療核心[10]。此外，完善檢查、評估重要器官功能、維持水電解質(zhì)平衡是必要的。

與大多數(shù)藥物中毒相似，氯氮平急性中毒也可通過減少藥物吸收和加速藥物的清除來緩解中毒癥狀。常用的措施有洗胃和口服活性炭，這些措施最好在患者清醒合作的情況下進行，強行洗胃或灌入活性炭存在吸入性肺炎的風險。由于氯氮平的血漿結(jié)合率高，故是否對患者進行血液透析存在爭議。國內(nèi)有非隨機對照研究[11]顯示，血液灌流治療可顯著降低氯氮平及其活性代謝物N-去甲氯氮平的血藥濃度，縮短患者意識障礙時間、機械通氣的時間、升壓藥的使用時間及住院時間。

患者出現(xiàn)呼吸節(jié)律改變時，可予吸氧氣，密切觀察氧飽和度及動脈血氧合情況。出現(xiàn)嚴重呼吸抑制導致呼吸衰竭或呼吸驟停時，需要氣管插管和機械通氣。吸入性肺炎也可導致患者可能需要高級氣道支持，此時積極的抗感染治療是必要的，需要注意的是感染及抗生素使用可升高氯氮平血藥濃度從而延長病程。

藥物過量導致的心動過速可無需特殊處理，且避免使用β受體阻滯劑；研究[12]顯示使用β受體阻滯劑會加重血流動力學的不穩(wěn)定。低血壓的首選治療措施是靜脈輸入等滲晶體液，如生理鹽水及乳酸林格氏液；如果低血壓得不到糾正，可使用血管活性藥物，如去甲腎上腺素。如果患的QTc>500 ms或較基礎值增加60 ms，可予硫酸鎂2 g以2～4 mg/min的速度靜脈滴注；適量補鉀，維持鉀離子濃度在正常高值(4.5～5 mmol/L)[13]。QTc延長的患者如果出現(xiàn)短暫的尖端扭轉(zhuǎn)型室速，也要靜脈給予硫酸鎂[13]；持續(xù)發(fā)作的尖端扭轉(zhuǎn)型室速需要立即電除顫。

5 氯氮平急性中毒的預防

氯氮平急性中毒部分與自殺有關，需及時發(fā)現(xiàn)和處理患者的抑郁情緒；部分是意外吞服,尤其是老人和孩子，需加強藥物管理。臨床使用該藥需從小劑量開始，推薦初始劑量為25 mg[5],加量宜慢;>50歲患者宜謹慎使用氯氮平。

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330029 南昌，江西省精神病醫(yī)院(羅濤，萬普蓉，張詠梅，孫玲，胡茂榮，魏波)； 中南大學湘雅二醫(yī)院(郝偉)

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