蔡親(海南海靈化學制藥有限公司，海南海口570311)

藥品凍干工藝技術(shù)研究

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現(xiàn)代制藥工程中，藥品凍干技術(shù)是一項實用新型的工藝，本文首先概述了藥品凍干的原理及特點，接著進行了藥品凍干的工藝研究。

凍干；藥品；工藝

藥品進行凍干后，其性狀呈多孔狀，易于長期穩(wěn)定保存，遇水也可快速恢復原有特性，因此，藥品的凍干技術(shù)在各類藥品的制作中占重要作用，如蛋白質(zhì)類的固態(tài)性狀的藥品、用于口服的速溶類藥品等。上個世紀末，科技的迅猛發(fā)展及人們對健康的追求，加速推動了藥品凍干技術(shù)的發(fā)展，與其相關(guān)的原理，凍干機也應(yīng)運而生。藥品凍干技術(shù)需幾門學科交叉，包括生物、藥學、制冷、真空和控制等統(tǒng)一起來進行囊括，涉及面較多。從國家藥品監(jiān)督管理局數(shù)據(jù)庫得知，目前國內(nèi)已有多種凍干藥品上市。

1 藥品凍干原理及特點

藥品凍干技術(shù)的原理，就是先把藥品溶于水中形成溶液，放入冰箱冰凍，接著，在真空的環(huán)境下，對其進行升華并干燥，其后除去冰晶，同時做好解吸干燥，達到把藥品內(nèi)的結(jié)合水除去的目的。藥品凍干有如下五步：準備好藥品、冷凍、第一次干燥（升華）和二次干燥（解吸）、密封保存等。用以上方法把藥品凍干之后，避光后室溫下可保存一定期限，使用藥品時，滴入蒸餾水或生理鹽水，直接加工成液體藥劑，就可直接使用。將藥品凍干，其特點在于，凍結(jié)之前將藥液按照劑量分好，確保正確；低溫冰凍后干燥，藥品中如果含有熱敏物質(zhì)，就易留存；此外，真空條件下進行干燥的藥品，不易有氧化還原反應(yīng)，此外，缺氧的條件下，一些細菌會因此被消滅；凍結(jié)會將藥品變成“骨架”形狀，然而干燥后又會恢復成本來的形狀；其后，當需要使用藥品時，還可迅速吸水恢復原狀[1]；此外，脫水后的藥品可以長期保存并運輸。凍干藥品并非只有上述優(yōu)點，干燥過程中的速率低、耗時長、消耗大且設(shè)備貴等問題。

2 藥品凍干工藝及優(yōu)化

2.1 凍結(jié)研究

（1）配方的影響

配方中固體含量會影響凍結(jié)及干燥的過程，凍干藥品中固體含量如果少于2%，其機械性能的穩(wěn)定性就會受到干擾。尤其是在干燥過程中藥品微粒不能附著在基質(zhì)上，逸出的水蒸氣就會把這些微粒帶到瓶子的塞子上，甚至帶到真空室中去。

（2）凍結(jié)方式

冰晶的大小及形態(tài)會隨凍結(jié)方式的不同而不同，同時后繼的凍干藥品品質(zhì)和干燥速率也會受到影響。按照機理，凍結(jié)可以分成兩類：定向結(jié)晶及全域過冷結(jié)晶。通過實驗表明，定向結(jié)晶的凍結(jié)藥品的干燥速度比全域過冷結(jié)晶的快，然而不管哪一種凍結(jié)方式，整個或者部分藥品溶液都要達到玻璃化凍結(jié)，從而能夠有效保護藥品的藥性。

（3）退火

在溫度被降低到凍結(jié)溫度之前，通常情況下，需要將凍結(jié)藥品的溫度升到共熔溫度以下，并進行一段時間的保溫。主要原因至少體現(xiàn)在三個方面，促使在升華干燥之前添加退火的步驟，分別是：使結(jié)晶強化；使得非晶相的最大濃縮液玻璃化轉(zhuǎn)變溫度Tg'得到提高；使冰晶大小分布及形態(tài)發(fā)生變化，從而干燥效率得到提升。

2.2 干燥

藥品凍干主要可以分成一次和兩次干燥階段的過程，在一次干燥時，需去除自由水，第二次干燥時，要除去部分結(jié)合水。藥品的凍干過程消耗了干燥過程的大部分能量，因此使用適當?shù)姆绞教嵘稍锼俾曙@得尤為重要[2]。目前主要通過真空度、冷阱溫度、控制擱板和藥品溫度來提高干燥速率。

2.3 控制藥品溫度

藥品的溫度控制主要在易感性,已干層及凍結(jié)層的溫度控制也包含在內(nèi)，在保證凍土層溫度越高越好。藥品溫度控制的標準是隔板溫度的控制。為了使得經(jīng)濟性得以提升，藥品溫度在升華干燥過程中應(yīng)小于20度。通常，壓力的正反兩方面因素會干擾凍干過程：（1）在藥品崩塌溫度及共熔點溫度以下，越高的升華界面溫度，就會有越多升華水汽，熱量消耗越大。已干層導熱系數(shù)隨著壓力越高也會相應(yīng)的升高，表面對流作用就越大，所以會產(chǎn)生越快的升華水汽；（2）升華界面水汽經(jīng)過已干層到外部的逸出速度，取決于表面和界面之間的壓力差。在這個壓差下水汽會更容易逸出，通常逸出、壓差及干燥速率相互成正相關(guān)。實踐表明，當升華階段有著10～30Pa真空度時，對于傳遞熱量和升華的過程都很有利。過低的壓強就不利于傳熱，藥品熱量不容易獲取，進一步降低升華的速率，并且對設(shè)備的要求也會更高，進一步增加了成本。但是當有著過高的壓強時，冰的升華速度會越來越放緩，藥品吸收的熱量也將減少，藥品自身的溫度得到了提高，當溫度在共熔點之上時，凍干會因藥品將熔化而導致失敗。在凍干過程中會有多種凍結(jié)和干燥應(yīng)力產(chǎn)生，藥品的性質(zhì)也會變化，而且凍干本身也存在速率低、干燥時間長、過程能耗高和干燥設(shè)備投資大等缺點。

2.4 工藝過程優(yōu)化研究

藥品在凍干的時候，凍干的溫度需要得到必要的監(jiān)控，準備判斷凍干過程中的一次升華干燥和解凍，凍干工藝過程要控制的關(guān)鍵是干燥的結(jié)束點。將藥品的溫度用控制凍干室內(nèi)壓力及凍干機的隔板溫度的方式控制在安全溫度以下，以防藥品發(fā)生熔融、崩解、塌陷等狀況，從而對藥品質(zhì)量產(chǎn)生不良影響；并且對于縮短凍干時間、降低能耗來說，準確識別一次升華和解析干燥的終點有重要作用[3]，藥品凍干過程中的關(guān)鍵數(shù)據(jù)，利用現(xiàn)在先進的過程分析技術(shù)就可以實現(xiàn)在線實時監(jiān)控，確保凍干時間縮短、降低能耗并且工藝輸出質(zhì)量也得到了保障。

[1] 華澤釗．冷凍干燥新技術(shù)[M]．北京:科學出版社，2006.

[2] 馬洪濱.對藥品冷凍干燥技術(shù)工藝的研究[J]民營科技, 2008(10).

[3] 郭彥偉，李保國，郭柏松，楊春生，楊智.藥品凍干工藝過程分析技術(shù)研究進展[J]流體機械，2014（06）.