楊文龍，劉 艷，熊明艷

（1.山東金城醫(yī)藥股份有限公司，山東淄博 255100；2.山東金城柯瑞化學(xué)有限公司，山東淄博 255000；3.淄博昌國(guó)醫(yī)院，山東淄博 255000）

環(huán)氧化物水解酶在手性藥物中間體合成中的應(yīng)用

楊文龍1，劉 艷2，熊明艷3

（1.山東金城醫(yī)藥股份有限公司，山東淄博 255100；2.山東金城柯瑞化學(xué)有限公司，山東淄博 255000；3.淄博昌國(guó)醫(yī)院，山東淄博 255000）

利用環(huán)氧化合物水解酶進(jìn)行介導(dǎo)，可最大程度地增加生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中的轉(zhuǎn)化效率和選擇性，且其本身的反應(yīng)較為溫和。因此環(huán)氧化物水解酶廣泛地應(yīng)用在手性藥物中間合成體當(dāng)中。環(huán)氧化合物水解酶在手性藥物合成中的應(yīng)用有效地改善了一直困擾著制藥業(yè)的一些難題，并且隨著環(huán)氧化合物水解酶在手性中間體合成當(dāng)中的廣泛應(yīng)用，也使得越老越多的人對(duì)此進(jìn)行關(guān)注。主要對(duì)環(huán)氧化合物水解酶在手性藥物中間合成體的應(yīng)用進(jìn)行較為詳細(xì)的分析。

環(huán)氧化物；水解酶；手性藥物；中間合成體

“手性”這詞對(duì)于大部分人而言是極為陌生，實(shí)際上手性是自然界物質(zhì)的最基本屬性之一，是生命構(gòu)成的基本物質(zhì)的關(guān)鍵屬性，人們所熟知的多糖、核算以及蛋白質(zhì)這一類生命必須物質(zhì)其本身都具有手性。手性在制藥領(lǐng)域當(dāng)中有著極為重要的作用，在手性未被發(fā)現(xiàn)和重視之前，曾經(jīng)釀成世界慘劇的“反應(yīng)停”事件是最佳代表，其由于醫(yī)生對(duì)手性藥物沒(méi)有深刻地理解導(dǎo)致歐洲地區(qū)一部分醫(yī)生對(duì)孕婦使用了未拆分的消旋體藥物，這些藥物的應(yīng)用使得大量的畸形新生兒誕生，酒氣根本原因在于反應(yīng)?；饘?duì)R體有鎮(zhèn)靜作用但S—對(duì)映體對(duì)胚胎有極強(qiáng)的致畸作用。由此可見(jiàn)對(duì)手性藥物進(jìn)行研究是極為重要，手性藥物在合成過(guò)程中也是較為困難的傳統(tǒng)的合成方式成本過(guò)于高昂而環(huán)氧化物水解酶的出現(xiàn)則解決了這一問(wèn)題，本文具體分析了環(huán)氧化物水解酶在手性藥物中間體合成中的應(yīng)用。

1 環(huán)氧化合物水解酶的發(fā)展歷史及來(lái)源

手性環(huán)氧化合物和鄰位二醇都可以和多種具有親核性質(zhì)的實(shí)際進(jìn)行反應(yīng)的特點(diǎn)。它能夠和醇、胺、鹵素等實(shí)際進(jìn)行反應(yīng)，因此手性環(huán)氧化合物作為一種較為管飯應(yīng)用在手性合成當(dāng)中的物質(zhì)。不過(guò)在傳統(tǒng)對(duì)于手性環(huán)氧化物的制備是極為苦難，且有較為嚴(yán)重的重金屬污染和極低的選擇性。這一切在環(huán)氧化物水解酶出現(xiàn)后則變得極為簡(jiǎn)單，環(huán)氧化物水解酶具有著較為廣泛的來(lái)源并且催化效率較高，在催化過(guò)程中并不需要傳統(tǒng)催化中必不可少的輔基與輔酶，因此成為了較為重要的生物催化劑。環(huán)氧化合物水解酶其本身是在20世紀(jì)70年代從哺乳動(dòng)物身上發(fā)現(xiàn)，不過(guò)在當(dāng)時(shí)環(huán)氧化合物水解酶的產(chǎn)量是在過(guò)低在制備的過(guò)程過(guò)于困難，從而導(dǎo)致了環(huán)氧化合物水解酶僅被當(dāng)做生物學(xué)新成代謝方面進(jìn)行研究。直到上世紀(jì)90年代，法國(guó)與奧地利的微生物研究小組發(fā)現(xiàn)環(huán)氧化物水解酶能夠在很大程度上對(duì)環(huán)氧化物進(jìn)行拆分從而得到光學(xué)活性環(huán)氧化物，而這種環(huán)氧化物是能夠應(yīng)用于藥物合成當(dāng)中，這一發(fā)現(xiàn)使得環(huán)氧化物水解酶被廣泛地被應(yīng)用到制藥領(lǐng)域。近年來(lái)環(huán)氧化物水解酶的催化機(jī)理以及催化中心結(jié)構(gòu)和酶學(xué)特性被不斷地深入研究使環(huán)氧化物水解酶用于對(duì)手性環(huán)氧化物類化學(xué)品的合成變?yōu)榱艘粋€(gè)焦點(diǎn)性話題，并為藥物生產(chǎn)技術(shù)尋找到新道路。

2 環(huán)氧化物水解酶在手性藥物中間體中的應(yīng)用

環(huán)氧化物水解酶其本身有著極為強(qiáng)大的立體選擇性及極強(qiáng)的對(duì)映體匯聚能力，在這種能力的支撐下，環(huán)氧化物水解酶被廣泛地應(yīng)用在各類手性藥物中間體合成中，這種應(yīng)用具有廣泛性，因此是值得我們?nèi)ド钊胙芯康?。其?yīng)用在了手性環(huán)氧氯丙烷、手性苯基乙二醇、手性芐基縮水甘油醚等原料和中間體當(dāng)中。

2.1 手性環(huán)氧氯丙烷

環(huán)氧氯丙烷其本身是一種極為重要的有機(jī)化工原料和許多不同藥物的關(guān)鍵中間體。這些藥物一般都比較常見(jiàn)，如用于高血脂癥的阿托伐他丁、用于高血壓治療的阿替洛爾及具有麻醉作用的巴氯芬和具有燃燒脂肪減肥作用的左旋肉堿都需要環(huán)氧氯丙烷進(jìn)行藥物的合成。不過(guò)利用傳統(tǒng)的化學(xué)拆分法來(lái)得到手性環(huán)氧氯丙烷必須用Salen-Co作為催化劑，但這種催化劑其本事的價(jià)格過(guò)于昂貴并且對(duì)其進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)制取的設(shè)備也較貴，并必然會(huì)對(duì)環(huán)境造成極大的污染。利用環(huán)氧化物水解酶制備環(huán)氧氯丙烷，價(jià)格會(huì)更加低廉，不需要較高的反應(yīng)條件選擇性也較高，對(duì)環(huán)境也沒(méi)有太大的危害，應(yīng)當(dāng)說(shuō)這是一種較為理想的環(huán)氧氯丙烷的制取方式。不過(guò)利用環(huán)氧化物水解酶來(lái)制取環(huán)氧氯丙烷還是具有一定缺點(diǎn)，那就是其收率始終沒(méi)有采用傳統(tǒng)方式的高，但其價(jià)格卻極為低廉。無(wú)論從發(fā)展趨勢(shì)來(lái)看，還是從環(huán)保及價(jià)格優(yōu)勢(shì)上來(lái)講，利用環(huán)氧化物水解酶來(lái)對(duì)環(huán)氧氯丙烷進(jìn)行制取還是一種極為可取的方式。

2.2 手性苯基乙二醇

手性苯基乙二醇是一種較為重要的醫(yī)藥中間體，其實(shí)合成能夠具有較強(qiáng)抗病毒作用的活性核苷類似物的關(guān)鍵合成因子，除此之外，無(wú)論是內(nèi)酰胺抗生素的重要中間體扁桃酸以及治療骨質(zhì)酥松的手性雙磷酸鹽類藥物都會(huì)需要用到手性苯基乙二醇。傳統(tǒng)對(duì)于手性苯基乙二醇的合成大部分都是依靠較為昂貴并且具有毒性的金屬作為催化劑，其本身的風(fēng)險(xiǎn)性較高并且還會(huì)對(duì)環(huán)境造成污染。但是如果選用有選擇性互補(bǔ)的兩種環(huán)氧化物水解酶不對(duì)稱拆分氧化苯乙烯怎，就能夠較為簡(jiǎn)單高效地獲得手性二醇。采用環(huán)氧化物水解酶來(lái)進(jìn)行手性苯基乙二醇的制備，其收率也在逐漸提高。

3 結(jié)束語(yǔ)

環(huán)氧化物水解酶作為一種較為關(guān)鍵的介導(dǎo)，能夠有效地對(duì)手性藥物中間合成體產(chǎn)生作用，因此其被廣泛地應(yīng)用在各種不同的藥物制取領(lǐng)域當(dāng)中，將來(lái)其發(fā)展前景必然會(huì)更加廣闊，為醫(yī)學(xué)制藥業(yè)所做出的貢獻(xiàn)也必將更加卓越。

[1] 吳群，鄒樹(shù)平，鄭裕國(guó).環(huán)氧化物水解酶在手性藥物中間體合成中的應(yīng)用[J].精細(xì)與專用化學(xué)品，2015，（6）：23-29.

[2] 鄒樹(shù)平，吳群，王志才，等.環(huán)氧化物水解酶分子改造及其催化拆分環(huán)氧氯丙烷的研究[C].2015中國(guó)酶工程與糖生物工程學(xué)術(shù)研討會(huì)論文摘要集，2015.

Application of Epoxide Hydrolytic Enzyme in the Synthesis of Chiral Drug Intermediates

Yang Wen-long，Liu Yan-chun，Xiong Ming-yan

The use of epoxy compound hydrolase to mediate can maximize the conversion efficiency and selectivity in the biotransformation process and its own reaction is more moderate.In such cases，epoxide hydrolases are widely used in chiral medicament intermediates，and it should be said that the use of epoxide hydrolases in chiral drugs can only be achieved in the synthesis of antibodies effectively Pharmaceutical industry，and with the epoxy compound hydrolase in the synthesis of chiral intermediates among the wide range of applications also makes the more and more people concerned about this.In this paper，the application of epoxy compound hydrolase in chiral medicament intermediates was analyzed in detail.

epoxide；hydrolase；chiral drug；intermediate synthesis

TQ460.1

B

1003–6490（2017）03–0209–02

2017–03–05

劉學(xué)榮（1981—），男，江西南昌人，環(huán)評(píng)工程師，主要研究方向?yàn)榄h(huán)境影響評(píng)估。

收稿日期：2017–02–22

作者簡(jiǎn)介： 楊文龍（1985—），男，吉林農(nóng)安人，助理工程師，主要研究方向?yàn)獒t(yī)藥化工中間體。