張世雄(華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050000)

重組抗體藥物研究進(jìn)展

張世雄(華北制藥集團(tuán)新藥研究開發(fā)有限責(zé)任公司，河北 石家莊 050000)

重組抗體藥物是生物工程關(guān)鍵技術(shù)的前沿成果,現(xiàn)如今已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于腫瘤治療、器官移植以及感染疾病治療等各個(gè)方面。本文將以重組抗體藥物研究作為研究對(duì)象，對(duì)重組抗體藥物發(fā)展現(xiàn)狀以及未來的研究方向進(jìn)行詳細(xì)探究。

重組抗體；市場；發(fā)展

抗體藥物對(duì)于抗原，具有較高的親和力以及特異性，并且不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的毒副作用，因此，在疾病診斷和治療中具有明顯的應(yīng)用優(yōu)勢。隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，抗體藥物的應(yīng)用前景十分廣闊，抗體藥物研發(fā)逐漸深入，因此，對(duì)抗體藥物研發(fā)進(jìn)行詳細(xì)探究迫在眉睫。

1 重組抗體藥物研究概況

1.1 構(gòu)建類型與表達(dá)體系

在重組抗體藥物研究過程中，為了有效突破鼠源性單抗藥物的限制，嘗試對(duì)鼠源性單抗藥物進(jìn)行人源化改造，這一研究是由三個(gè)階段所組成的，即嵌合抗體、改型以及抗體庫技術(shù)。根據(jù)重組抗體藥物的構(gòu)建方式，可以將其分為三類，即嵌合抗體、人源化抗體和人源抗體，以上方法構(gòu)建的重組抗體基因,應(yīng)當(dāng)能夠產(chǎn)生相應(yīng)預(yù)期功能的抗體分子。但是，需要注意的是，不同表達(dá)系統(tǒng)具有一定的差異性，因此所得實(shí)驗(yàn)結(jié)果也會(huì)出現(xiàn)一定的偏差，因此，最終結(jié)果需要根據(jù)各個(gè)抗體的表達(dá)效果來確定。

1.2 特殊的重組抗體

在重組抗體藥物的實(shí)際應(yīng)用中，其效應(yīng)功能是有限的，對(duì)此，可以通過分子生物學(xué)技術(shù)，對(duì)其抗體分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，以此拓展其生物學(xué)性能，比如，通過應(yīng)用藥物或者毒素，能夠有效提升重組抗體藥物的應(yīng)用功效。

2 重組抗體藥物研究中的問題分析

2.1 規(guī)?；囵B(yǎng)問題

重組抗體規(guī)?；囵B(yǎng)難度較大，主要原因在于，在重組抗體藥物的生產(chǎn)過程中，對(duì)于抗體活性的要求比較高，要求其形成蛋白質(zhì)折疊和二硫鍵的方式必須準(zhǔn)確無誤。

2.2 抗體免疫原性

由于受到同種型決定簇以及同種異型因素的影響，重組抗體藥物所表達(dá)出的抗體還存在一定的問題，可能會(huì)產(chǎn)生HA?HA。另外，在重組抗體藥物的實(shí)際應(yīng)用中，由于受到抗體特異性、不同患者的免疫力水平、用藥方式、用藥劑量等因素的影響，藥物所產(chǎn)生的抗體免疫原性也有一定的區(qū)別。

2.3 抗體親和力

在對(duì)重組抗體進(jìn)行改造后，抗體親和力會(huì)對(duì)其功效的發(fā)揮產(chǎn)生較大影響，而這也是未來重組抗體藥物的研究方向。通常情況下，人源化抗體只能夠達(dá)到初期鼠源抗體結(jié)合能力的30%～50%之間，因此，即使應(yīng)用同一種構(gòu)建方式，也無法保證其適用性。

3 重組抗體藥物研究方向

3.1 生產(chǎn)細(xì)胞質(zhì)量控制

現(xiàn)如今，根據(jù)多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)細(xì)胞庫管理要求以及檢定要求，能夠有效保障重組抗體藥物細(xì)胞株的生產(chǎn)質(zhì)量，但是，需要注意的是，逆轉(zhuǎn)錄酶活性測定法主要被應(yīng)用于逆轉(zhuǎn)錄病毒檢測中，該項(xiàng)技術(shù)依然不夠完善，在未來的發(fā)展研究中，還應(yīng)該加強(qiáng)研發(fā)穩(wěn)定性比較高的RNA模板和逆轉(zhuǎn)錄酶活性標(biāo)準(zhǔn)品。

3.2 重組抗體結(jié)構(gòu)分析

隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，在重組抗體藥物的研究過程中，逐漸涌現(xiàn)出很多先進(jìn)的新型儀器，比如質(zhì)譜儀、新型高效液相系統(tǒng)、毛細(xì)管電泳儀等等，在提升抗體結(jié)構(gòu)控制水平方面發(fā)揮著十分重要的作用。由于受到各類條件因素的限制，當(dāng)前，我國在重組抗體藥物質(zhì)量控制理化分析方面的研究還不夠深入，而質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)中肽圖分析結(jié)果只需要與對(duì)照樣品保持一致，另外，在對(duì)重組抗體進(jìn)行翻譯后，糖鏈結(jié)構(gòu)形式比較復(fù)雜，與生物學(xué)功能有一定的關(guān)聯(lián)，因此，現(xiàn)階段，重組抗體藥物糖基化研究也是未來的研究方向。在對(duì)唾液酸、寡糖圖譜和糖基化位點(diǎn)進(jìn)行研究時(shí)，可以采用質(zhì)譜分析辦法，同時(shí)還能夠反映出一定的糖基化信息，但是，操作復(fù)雜程度比較高，對(duì)此，應(yīng)該尋求簡單易行的糖鏈結(jié)構(gòu)分析鑒定辦法。

3.3 重組抗體生物學(xué)活性檢測

抗體活性檢測技術(shù)的功能有很多種，因此具有多樣性特征，在具體的檢測過程中，主要是通過體外采集細(xì)胞評(píng)價(jià)模型，然后對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行模擬和分析。但是，在具體的檢測過程中，有些檢測項(xiàng)目所需時(shí)間比較長，操作復(fù)雜程度比較高，同時(shí)，有些重組抗體藥物無法找到合適的細(xì)胞株進(jìn)行活性測定。對(duì)此，為了完善重組抗體生物學(xué)活性檢測，應(yīng)該注意深入研究胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，并且構(gòu)建轉(zhuǎn)基因細(xì)胞，提升活性測定辦法的準(zhǔn)確性。另外，在抗體生物學(xué)活性測定過程中，注意以標(biāo)準(zhǔn)品活性的百分含量作為測定標(biāo)準(zhǔn)，為了提升重組抗體產(chǎn)品評(píng)價(jià)的客觀性和有效性，還應(yīng)該對(duì)標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)穩(wěn)定性進(jìn)行深入研究。

3.4 重組抗體殘留雜質(zhì)分析

在對(duì)重組抗體藥物進(jìn)行質(zhì)量控制過程中，各個(gè)研發(fā)單位需要結(jié)合自身實(shí)際情況，制備相應(yīng)的殘量控制對(duì)照品、抗體，同時(shí)還應(yīng)該制定相應(yīng)的檢測辦法。重組抗體藥物的劑量比較大，對(duì)此，可以應(yīng)用雜交技術(shù)、熒光染色技術(shù)，促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)品回收率的提升，有效控制重組抗體藥物中的核酸殘量。

4 結(jié)語

綜上所述，近年來，重組抗體藥物發(fā)展迅速，已經(jīng)逐漸成為生命科學(xué)發(fā)展的前沿科技，主要涵蓋生物學(xué)、分子學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)等方面的知識(shí)，現(xiàn)如今，在重組抗體藥物研究中，還存在一定的弊端和不足，對(duì)此，還應(yīng)該結(jié)合實(shí)際情況加強(qiáng)研究，擴(kuò)大抗體儲(chǔ)備，加強(qiáng)抗體藥物的源頭創(chuàng)新，在最大程度上拓寬其應(yīng)用范圍。

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