趙萌瑩（新疆化工設計研究院有限責任公司，新疆 烏魯木齊 830000）

固體制劑生產(chǎn)中的工藝設備及其清潔驗證

趙萌瑩（新疆化工設計研究院有限責任公司，新疆 烏魯木齊 830000）

在藥廠生產(chǎn)出來的各類藥物制品中，固體制劑是比較普遍的一種類型。因此針對這一類醫(yī)藥產(chǎn)品的生產(chǎn)在藥廠的日常生產(chǎn)過程中占據(jù)了比較大的部分。但是，由于固體制劑的特殊性質，在生產(chǎn)過程中往往會產(chǎn)生大量的粉塵和固體污染物，對整個操作室和產(chǎn)出的其他批次產(chǎn)品造成嚴重的污染。因此，如何對生產(chǎn)設備進行清潔并進行驗證來把藥品生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的污染降到最低，從而保證生產(chǎn)過程的潔凈及產(chǎn)品的質量就成為了一項必須重點討論的課題。而這也是本文將要討論的重點。

藥品生產(chǎn);設備清潔

1 固體制劑的生產(chǎn)工序和設備比選及相關分配原則

固體制劑因為其特殊的存在形態(tài)和工藝特性，在生產(chǎn)過程中十分容易出現(xiàn)各類粉塵或固體污染物，對整個生產(chǎn)過程及產(chǎn)品造成嚴重污染，影響產(chǎn)品質量。因此，選擇合適的設備來進行生產(chǎn)是降低污染的關鍵。而在選擇之前，必須對整個藥品固體生產(chǎn)制劑的生產(chǎn)工序進行全方位的了解。

1.1 固體制劑的生產(chǎn)工序及相關的設備

流水線和大宗化的生產(chǎn)模式已經(jīng)成為現(xiàn)代化的藥品生產(chǎn)的常態(tài)，固體制劑的生產(chǎn)自然也不例外。而按照嚴格的生產(chǎn)流程配置相關設備就是保障這種生產(chǎn)模式的首要條件。一般而言，固體制劑的生產(chǎn)過程都會用到制粒，制粒后再進行片劑、顆粒劑及膠囊劑的制備。

（1）藥粉原料制粒

藥品原材料經(jīng)過初步研磨之后，都會以粉末狀形態(tài)進入固體制劑生產(chǎn)線，在制成顆粒以后才會具備壓片條件。大多采用濕法混合制粒后干燥或沸騰干燥以及單純的干法制粒等方式進行。這就需要用到濕法制粒機、沸騰制粒機、干混機和烘箱等設備。在制粒方式的選擇上，沸騰制粒機是一步制粒法，適用于大多數(shù)的物料，制粒時間相對濕法制粒機會長一些，制一批料大約需要3個多小時；制得的顆粒較小，約40目，用于制顆粒劑及膠囊劑都可以，但如果用來進行壓片制片劑對工藝就會有較高的要求；有些中藥粉末流動性如果不好就不容易沸騰起來，效果會不好。濕法制粒機，制一批濕顆粒大約只用15min，制得的顆粒較大約15～20目，濕顆粒需使用烘箱進行干燥，制得的顆粒更方便壓片使用。

（2）壓片

在藥品顆粒制作的工序結束以后，壓制成品藥片或者膠囊的工序就會相對簡單許多。對于設備的選擇上也并不追求過度的精細，雙出料的高速壓片機或者膠囊充填機在通常情況下就可以保證藥廠固體制劑的日常生產(chǎn)要求。

（3）成品包裝

當固體制劑壓片或膠囊充填完成后，就進入了包裝程序。這個時候所需要用到的設備就包括理瓶機、封口旋蓋機和標簽粘貼機等設備。但需要說明的是，在選擇這些設備時必須考慮到包裝藥品的整體效果。不能夠出現(xiàn)封蓋不嚴，標簽錯貼等現(xiàn)象。

1.2 固體制劑生產(chǎn)設備的清潔分配原則

雖然在固體制劑的生產(chǎn)過程中，每一套設備所處的位置和分配的生產(chǎn)任務都有所不同，但是對于生產(chǎn)環(huán)境的無塵化處理要求是一定的。因此，這些設備在生產(chǎn)線上分配的位置對于生產(chǎn)環(huán)境的初步清潔有著決定作用。根據(jù)生產(chǎn)實際，生產(chǎn)線的設備清潔驗證一般遵循以下幾個原則：

（1）最短運輸路線原則

大宗藥品的生產(chǎn)必然產(chǎn)生大量成本，而最短的生產(chǎn)運輸路線可以將這種成本降到最低。因此，固體制劑的生產(chǎn)設備配置最好按照標準的生產(chǎn)工序來進行，兩兩工序之間的運輸距離盡量縮短。生產(chǎn)線到倉庫之間的距離也要盡可能接近，以保證成品下線儲存的速度和效率。如果條件允許，可將生產(chǎn)線和儲存車間直接放置在同一廠房內(nèi)。

（2）最大清潔效率原則

眾所周知，藥品生產(chǎn)需要在無污染的環(huán)境下進行，固體制劑的生產(chǎn)也不例外。為了滿足相關的需求，固體制劑的生產(chǎn)環(huán)境必須進行嚴格的片區(qū)劃分和區(qū)域管理，讓人員和物料按照嚴格的規(guī)程進行流動，同時整個環(huán)境的清潔管理等級必須達到十萬等級。這樣才能保證交叉污染的情況不會發(fā)生。

2 固體制劑生產(chǎn)設備的清潔驗證方法要點

具體針對固體制劑生產(chǎn)設備清洗驗證的程序分解為以下步驟：

一是要謹慎科學選擇清潔驗證產(chǎn)品。選擇恰當?shù)那鍧嶒炞C產(chǎn)品能夠保證固體制劑生產(chǎn)設備清洗度高。主要應從以下幾個方面考慮：清潔難度最大、殘留毒性最強、殘留風險最高、清潔劑是否使用等。針對清潔難度大的考慮，就是要考量其在水中溶解度的大小，殘留毒性最強主要是從每日給藥劑量大小判斷，殘留風險最高主要從各個設備占用面積大小考慮，最后考慮是否存在清潔劑殘留。二是充分掌握清潔驗證產(chǎn)品的基本數(shù)據(jù)；三是要充分掌握清潔產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和設備狀況。在此技術上選擇合適的設備清潔驗證產(chǎn)品。需要說明的是，由于產(chǎn)品本身的差異，就會影響清潔驗證效度，所以應當選用代表性的產(chǎn)品，并針對多種類型的產(chǎn)品采取分類實施清潔驗證的方式，從而保證檢測結果全面、系統(tǒng)。

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