盛王濤　李菁　步軍　貝斐　張國(guó)慶

[摘要] 新生兒高膽紅素血癥是臨床上新生兒科最常見(jiàn)的疾病之一，是生后第一周住院的主要原因，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽紅素變化、及時(shí)有效的退黃處理、明確病因及評(píng)估核黃疸高危因素，并制定出院隨訪計(jì)劃，對(duì)于防治高膽紅素血癥和膽紅素腦病有著積極而重要的意義。急性膽紅素腦病及核黃疸的國(guó)內(nèi)外報(bào)道并非罕見(jiàn)，一旦發(fā)生則其不良預(yù)后對(duì)患兒影響極大，嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥包括聽(tīng)力障礙、視覺(jué)異常和智能落后等，因此受到許多學(xué)者的重視。對(duì)新生兒高膽紅素血癥所致聽(tīng)力損傷進(jìn)行適時(shí)、有效、安全、經(jīng)濟(jì)的早期識(shí)別與干預(yù)，減少不必要的治療和醫(yī)療資源浪費(fèi)，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界多年來(lái)努力的方向。本文就新生兒高膽紅素血癥與聽(tīng)力損傷的現(xiàn)狀和進(jìn)展進(jìn)行綜述。

[關(guān)鍵詞] 新生兒高膽紅素血癥；聽(tīng)力損傷；早期識(shí)別；干預(yù)；隨訪

[中圖分類(lèi)號(hào)] R722.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2016）32-0155-04

高膽紅素血癥是新生兒期常見(jiàn)病，絕大多數(shù)患兒無(wú)遠(yuǎn)期不良影響，但此癥是聽(tīng)力受損的高風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。聽(tīng)力損傷主要對(duì)患兒語(yǔ)言發(fā)育造成影響，兒童聽(tīng)力和言語(yǔ)發(fā)育障礙程度與聽(tīng)力損傷年齡密切相關(guān)[2]。對(duì)新生兒高膽紅素血癥所致聽(tīng)力損傷進(jìn)行適時(shí)、有效、安全、經(jīng)濟(jì)的早期識(shí)別與干預(yù)，減少不必要的治療和醫(yī)療資源浪費(fèi)，是國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)界多年來(lái)努力的方向。本文對(duì)近年來(lái)反映新生兒高膽紅素血癥與聽(tīng)力損傷現(xiàn)狀與進(jìn)展的42篇文獻(xiàn)進(jìn)行研究，作如下綜述。

1 新生兒高膽紅素血癥與聽(tīng)力損傷概述

新生兒生后膽紅素水平是一個(gè)動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，目前出生胎齡35周以上的新生兒多根據(jù)美國(guó)Bhutani等制作的膽紅素列線圖或美國(guó)兒科學(xué)會(huì)推薦的光療參考曲線作為診斷或干預(yù)標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)膽紅素超過(guò)第95百分位時(shí)定義為高膽紅素血癥[3]。高膽紅素血癥絕大多數(shù)預(yù)后良好，但此癥是聽(tīng)力受損的高風(fēng)險(xiǎn)因素[1]。

聽(tīng)力損傷在臨床上并不罕見(jiàn)，患病率為1‰～2‰，在發(fā)展中國(guó)家的患病率更高，為4‰～6‰[4]，而只有6%的先天性聽(tīng)力障礙兒童在6月齡被檢出，只有27%在1歲時(shí)被檢出[5]。另外，新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的檢出率比普通病房高[6，7]。

新生兒聽(tīng)力損傷最常見(jiàn)的高危因素包括中樞感染、新生兒敗血癥、高膽紅素血癥、圍產(chǎn)期窒息及缺血缺氧性腦病、早產(chǎn)、低出生體重兒、低Apgar評(píng)分、較長(zhǎng)時(shí)間機(jī)械通氣及耳毒性藥物等[8，9]。高膽紅素血癥患兒血清總膽紅素水平達(dá)換血指征者是NICU患兒常見(jiàn)的聽(tīng)力損害高危因素之一[10，11]。當(dāng)膽紅素水平高于膽紅素?fù)Q血閾值時(shí)與感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷有關(guān)，而膽紅素水平較低時(shí)，感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷的風(fēng)險(xiǎn)也低[12]。

2新生兒高膽紅素血癥引起聽(tīng)力損傷的主要機(jī)制

膽紅素主要來(lái)源于血液中紅細(xì)胞分解。紅細(xì)胞分解產(chǎn)生的游離膽紅素主要與血清白蛋白結(jié)合，運(yùn)輸至肝臟代謝產(chǎn)生結(jié)合膽紅素，然后通過(guò)腸道、尿道排出體外。新生嬰兒的血紅細(xì)胞壽命比成人短，血球壓積也高于成人，因此膽紅素負(fù)荷較高。在病理狀態(tài)下，如早產(chǎn)兒、缺氧、酸中毒、低蛋白血癥等，未結(jié)合膽紅素可以透過(guò)新生兒血腦屏障進(jìn)入大腦，以膽紅素二價(jià)陰離子（B2-）的形式與細(xì)胞膜的磷脂或神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，B2-可吸收兩個(gè)H+而形成BH2，聚集并沉積在細(xì)胞膜，尤其是與線粒體的膜磷脂結(jié)合，造成膜損害，從而影響細(xì)胞內(nèi)的許多酶系統(tǒng)，對(duì)神經(jīng)組織具有潛在毒性，可能會(huì)導(dǎo)致短期和長(zhǎng)期的神經(jīng)功能障礙[13]。

聽(tīng)力損傷是膽紅素神經(jīng)毒性的一個(gè)突出表現(xiàn)，腦干聽(tīng)覺(jué)通路對(duì)膽紅素的毒性作用尤其敏感，高膽紅素水平甚至對(duì)神經(jīng)發(fā)育會(huì)產(chǎn)生永久性損害，主要包括耳聾和嬰兒腦癱[14]。除了典型的膽紅素腦病，膽紅素還可以引起其他形式的輕型神經(jīng)系統(tǒng)損傷，可以表現(xiàn)為一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)功能障礙，稱(chēng)為膽紅素引起的神經(jīng)功能障礙（bilirubin-induced neurologic dysfunction，BIND），常表現(xiàn)為認(rèn)知、學(xué)習(xí)、運(yùn)動(dòng)障礙或者僅表現(xiàn)為耳聾或聽(tīng)覺(jué)障礙（如聽(tīng)神經(jīng)病），高膽紅素血癥所致的認(rèn)知障礙也可能與其聽(tīng)覺(jué)障礙有關(guān)。

關(guān)于高膽紅素血癥及聽(tīng)力損傷的大量研究提示隨著血清膽紅素水平的升高，聽(tīng)力損傷的發(fā)生率上升，治療高膽紅素血癥后聽(tīng)力損傷的發(fā)生率顯著降低[15]。另外在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，同樣發(fā)現(xiàn)新生大鼠高膽紅素血癥可能造成感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷和聽(tīng)神經(jīng)病[16]。

3新生兒高膽紅素血癥所致聽(tīng)力損傷的臨床診斷

急性膽紅素腦病主要見(jiàn)于TSB峰值>342 μmol/L（20 mg/dL）和（或）上升速度>8.5 μmol/（L·h）（0.5 mg/（dL·h）的新生兒，通常足月兒發(fā)生膽紅素腦病的TSB峰值在427 μmol/L（25 mg/dL）以上，但合并高危因素的新生兒在較低膽紅素水平也可能發(fā)生，低出生體重兒甚至在171～239 μmol/L（10～14 mg/dL）即可發(fā)生。早期表現(xiàn)為嗜睡、肌張力減低、尖聲哭、吸吮差，而后出現(xiàn)肌張力增高、角弓反張、激惹、發(fā)熱、驚厥，嚴(yán)重者可致死亡。核黃疸則為數(shù)周以后出現(xiàn)的膽紅素神經(jīng)毒性作用所引起的慢性、永久性損害及后遺癥，包括錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力喪失、眼球運(yùn)動(dòng)障礙和牙釉質(zhì)發(fā)育異常[17]。另外核黃疸也可發(fā)生在膽紅素較低的水平[15，18]。

Okhravi T等[18]對(duì)48例高膽紅素血癥新生兒和49例正常足月新生兒行對(duì)照研究，結(jié)果顯示腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位（ABR）在病理性高膽紅素血癥組Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波的平均潛伏期相比對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，病理性高膽紅素血癥可引起急性腦干功能障礙。有學(xué)者[19]對(duì)796例高膽紅素血癥新生兒回顧性研究，結(jié)果顯示高膽紅素血癥新生兒感音神經(jīng)性聽(tīng)力損傷發(fā)生率高于正常新生兒?？琢趾拥萚20]對(duì)120例新生兒高膽紅素血癥患兒進(jìn)行腦干誘發(fā)電位檢查，結(jié)果顯示膽紅素對(duì)新生兒聽(tīng)力可造成損害，血清膽紅素值越高，損害越大。陳小燕等[21]對(duì)2010年至2012年診斷為高膽紅素血癥（12.9～40 mg/dL）的203例患兒進(jìn)行研究，結(jié)果顯示血清總膽紅素越高，胎齡越小，聽(tīng)力損傷程度越重。

但近期一項(xiàng)丹麥的研究對(duì)167例2000～2005年出生在丹麥、胎齡≥35周與血清總膽紅素≥450 μmol/L（26.3 mg/dL）的兒童和163例年齡、性別匹配的正常兒童進(jìn)行長(zhǎng)期的隨訪（隨訪至5～10歲，平均年齡7.7歲），結(jié)果顯示并未發(fā)現(xiàn)極重度膽紅素血癥增加聽(tīng)力損傷風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)[22]。同時(shí)，Wong V等[23]對(duì)99例足月重度高膽紅素血癥新生兒隨訪（隨訪至3歲），所有99例觀察對(duì)象的體格生長(zhǎng)、神經(jīng)發(fā)育、視覺(jué)和聽(tīng)覺(jué)評(píng)估均正常。

所以需進(jìn)一步分析高膽紅素血癥與聽(tīng)力損傷之間的相關(guān)性，分析高膽紅素血癥患兒出現(xiàn)聽(tīng)力損傷的高危因素、隨訪預(yù)后及遠(yuǎn)期影響，為改進(jìn)臨床防治措施提供依據(jù)。

4 聽(tīng)力損傷對(duì)患兒語(yǔ)言、認(rèn)知發(fā)育的影響

聽(tīng)力損傷主要對(duì)患兒語(yǔ)言發(fā)育造成影響，兒童聽(tīng)力和言語(yǔ)發(fā)育障礙程度與聽(tīng)力損傷年齡密切相關(guān)，與成人不同的是，兒童聽(tīng)力損失如果不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和救治，患兒就有可能喪失學(xué)習(xí)語(yǔ)言的機(jī)會(huì)[2]。

Yoshinaga-Itano C等[24]比較72例聽(tīng)力損傷患兒與78例兒童在6個(gè)月后確定聽(tīng)力損傷患兒接受和表達(dá)語(yǔ)言的能力，結(jié)果提示早期識(shí)別聽(tīng)力損傷和干預(yù)，有明顯更好的語(yǔ)言發(fā)展。另外，嚴(yán)重的聽(tīng)力損傷會(huì)損害語(yǔ)言的發(fā)展，可能會(huì)導(dǎo)致終身傷害兒童的認(rèn)知、情緒和心理發(fā)展。而新生兒聽(tīng)力篩查可提高先天性聽(tīng)力障礙的兒童在早期診斷和治療的機(jī)會(huì)[25]。因此，發(fā)展兒童聽(tīng)力學(xué)，普及聽(tīng)力篩查對(duì)于提高人口素質(zhì)意義重大。

5 對(duì)聽(tīng)力損傷的早期識(shí)別、干預(yù)及隨訪

兒童聽(tīng)力損傷的早期檢測(cè)，結(jié)合早期和有效的干預(yù)，能最大限度地提高患兒融入社會(huì)與教育的機(jī)會(huì)[26]。那些在第1年得到早期識(shí)別和早期干預(yù)的聽(tīng)力損傷的患兒有更好的詞匯、語(yǔ)言能力、演講才能以及社會(huì)交際能力[27]。

Fulcher A等[28]對(duì)45例早期（<12個(gè)月）識(shí)別出聽(tīng)力損傷患兒和49例遲后（≥12個(gè)月且<5歲）檢出的患兒進(jìn)行研究，結(jié)果表明早期識(shí)別，再加上口頭干預(yù)，通過(guò)助聽(tīng)器或最新一代人工耳蝸植入對(duì)語(yǔ)音及語(yǔ)言的改善效果是顯著的。Ching TY等[29]的另外一項(xiàng)結(jié)果也表明，盡早接受人工耳蝸植入的孩子，在開(kāi)發(fā)的語(yǔ)言技能方面可與正常同齡兒在同一水平。

目前新生兒聽(tīng)力損傷的早期識(shí)別主要依賴于新生兒聽(tīng)力篩查。新生兒聽(tīng)力篩查的目的在于盡可能早地發(fā)現(xiàn)有聽(tīng)力障礙的患兒，在其聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng)尚未完全損傷前進(jìn)行干預(yù)。嬰幼兒聽(tīng)力障礙只要在6月齡前被發(fā)現(xiàn)并得到早期干預(yù)，其語(yǔ)言發(fā)育能力接近正常。在西方國(guó)家，新生兒聽(tīng)力篩查的普及和大規(guī)模實(shí)施取得巨大的進(jìn)展[30]。我國(guó)于2004年組織專(zhuān)家撰寫(xiě)、出版《新生兒聽(tīng)力篩查》培訓(xùn)教材，并發(fā)布了“新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范”。自此，新生兒聽(tīng)力篩查在中國(guó)得到極大推廣[31]。

新生兒篩查常見(jiàn)的兩種方法包括耳聲發(fā)射和腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位。另外新一代的自動(dòng)聽(tīng)力篩查儀易于使用，不需要訓(xùn)練有素的工作人員。近年隨著耳聲發(fā)射、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位等出現(xiàn)，進(jìn)行新生兒聽(tīng)力篩查具有操作簡(jiǎn)單、快速無(wú)創(chuàng)、客觀、敏感等特點(diǎn)，為臨床早期診斷和早期干預(yù)提供可靠的依據(jù)[32-34]。

T de Kock等[35]對(duì)7452例嬰兒進(jìn)行新生兒聽(tīng)力篩查，結(jié)果表明腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位提供了較低的轉(zhuǎn)診率，相比耳聲發(fā)射有更高的真陽(yáng)性率。韓冰等[36]回顧性分析中國(guó)內(nèi)地新生兒聽(tīng)力篩查工作開(kāi)展現(xiàn)狀及相關(guān)統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，提出出生后72 h為最佳篩查時(shí)間，并指出目前國(guó)內(nèi)新生兒聽(tīng)力篩查工作需要統(tǒng)一篩查手段、方法和程序，加強(qiáng)隨訪。

盡管如此，在一些資源貧乏的國(guó)家，絕大多數(shù)嬰兒沒(méi)有接受任何形式的聽(tīng)力篩查[37]。其中大多數(shù)聽(tīng)力損傷的嬰兒沒(méi)有得到早期的聽(tīng)力干預(yù)，即使這是語(yǔ)言發(fā)展的最佳時(shí)機(jī)[38]。

對(duì)于新生兒高膽紅素血癥危害性的認(rèn)識(shí)不足，不能及時(shí)早期識(shí)別及干預(yù)，以及缺乏有效的隨訪措施，是造成聽(tīng)力損傷甚至膽紅素腦病的重要原因。出院后隨訪應(yīng)該根據(jù)出院時(shí)年齡和出院時(shí)膽紅素水平而有所不同[17]，我國(guó)在隨訪方面的隨訪率低[39]，缺乏足夠的重視，未形成正規(guī)有效的隨訪制度。建立完善隨訪制度，普及有關(guān)常識(shí)，是將來(lái)我們努力要完成的重要工作。

6 結(jié)語(yǔ)

新生兒高膽紅素血癥是其聽(tīng)力損傷的高危因素，一旦患兒發(fā)生聽(tīng)力障礙，進(jìn)而可能引發(fā)語(yǔ)言發(fā)育障礙，甚至心理障礙、社會(huì)交際障礙等，應(yīng)該引起廣大圍產(chǎn)專(zhuān)業(yè)醫(yī)護(hù)人員足夠的認(rèn)識(shí)及警惕，新生兒聽(tīng)力篩查及相關(guān)隨訪制度仍待逐步完善，以下幾點(diǎn)問(wèn)題更是值得我們思考及斟酌。第一，合理、規(guī)范的新生兒期膽紅素水平監(jiān)測(cè)管理，早期甄別高膽紅素血癥患兒，及時(shí)提供聽(tīng)力篩查，識(shí)別聽(tīng)力損傷的發(fā)生及程度，根據(jù)膽紅素曲線圖和相關(guān)高危因素，建議應(yīng)系統(tǒng)地在出院前進(jìn)行再次評(píng)估以及制定隨訪計(jì)劃，減少嚴(yán)重高膽紅素血癥和膽紅素腦病的發(fā)生，然而目前尚未統(tǒng)一的隨訪計(jì)劃和較低的隨訪率使其執(zhí)行顯得尤為困難。第二，新生兒篩查手段、策略、標(biāo)準(zhǔn)、時(shí)間皆不統(tǒng)一，新生兒篩查系統(tǒng)的全面升級(jí)，各篩查系統(tǒng)的統(tǒng)一管理，建立隧道訪問(wèn)模式，健全新生兒聽(tīng)力篩查三級(jí)網(wǎng)絡(luò)管理模式，規(guī)范統(tǒng)一的新生兒聽(tīng)力篩查技術(shù)流程和系統(tǒng)使用將是今后努力的方向[40]。目前篩查率和隨訪率低，主要原因包括失訪及家長(zhǎng)拒絕，而篩查率和隨訪率的提高依賴制度的建立和宣教的推廣[36，41]。第三，2007年，我國(guó)開(kāi)始試點(diǎn)實(shí)施新生兒聽(tīng)力和基因聯(lián)合篩查，旨在早期發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性耳聾患者并做到目標(biāo)性隨訪，使更多的潛在遲發(fā)性聾患兒早期被發(fā)現(xiàn)[42]。聽(tīng)力和基因的聯(lián)合篩查是以后的趨勢(shì)所在，是真正意義上的早期預(yù)防和干預(yù)，但其實(shí)施的推廣仍需依賴于全社會(huì)的力量和關(guān)注。

對(duì)于臨床工作而言，出生后對(duì)于膽紅素的監(jiān)測(cè)是非常重要的，早期識(shí)別聽(tīng)力損傷及干預(yù)亦十分關(guān)鍵，在出院前再次對(duì)其進(jìn)行評(píng)估并制定隨訪計(jì)劃也極其必要。以前因?yàn)閷?duì)疾病認(rèn)識(shí)的缺乏，膽紅素監(jiān)測(cè)系統(tǒng)不完善，有些患兒甚至發(fā)展到膽紅素腦病，才來(lái)尋求幫助。希望通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)膽紅素變化、及時(shí)有效的退黃處理、明確病因及評(píng)估核黃疸高危因素，并制定出院隨訪計(jì)劃，讓高膽紅素血癥患兒的聽(tīng)力損傷患病率及損傷程度得到控制和預(yù)防。

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（收稿日期：2016-08-07）