李瑞華，劉 波，吳英杰

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 大連 116027；2 大連醫(yī)科大學(xué) 重大疾病基因工程模式動(dòng)物研究所，遼寧 大連 116044)

綜 述

miRNAs在NSCLC中的調(diào)控機(jī)制及在診斷與治療中的作用

李瑞華1，劉 波2，吳英杰2

(1.大連醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 檢驗(yàn)科，遼寧 大連 116027；2 大連醫(yī)科大學(xué) 重大疾病基因工程模式動(dòng)物研究所，遼寧 大連 116044)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)占肺癌發(fā)病率的80%～85%。由于缺乏早期診斷的特異性生物標(biāo)志物及方法，多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期。目前手術(shù)、放化療和靶向治療等是治療NSCLC的主要手段。近年來(lái)，對(duì)miRNA的深入研究表明，miRNAs的異常表達(dá)與NSCLC發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。循環(huán)miRNA的發(fā)現(xiàn)，為NSCLC的早期診斷和個(gè)體化治療提供了一種潛在的生物學(xué)標(biāo)志物和治療手段。本文主要就近年來(lái)miRNAs在NSCLC中的調(diào)控機(jī)制及在診斷和治療中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

非小細(xì)胞肺癌；miRNAs；生物學(xué)標(biāo)志物；早期診斷

肺癌是癌癥致死率最高的惡性腫瘤[1]，患者在就診時(shí)多已處于晚期，且超過一半的患者已經(jīng)發(fā)生了遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)幾乎占肺癌的80%～85%，主要包括鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma, SCC)和腺癌(adenocarcinoma, AD)[2]。盡管目前NSCLC的診斷和治療方法已有很大改進(jìn)，但肺癌患者的5年生存率仍低于18%，主要原因是缺乏能夠輔助醫(yī)生做出早期診斷的特異性生物標(biāo)志物。目前臨床上急需尋找到能夠提高診斷率，改善預(yù)后并能夠作為個(gè)體化治療手段的新的生物學(xué)標(biāo)志物。 miRNAs是一類長(zhǎng)度約19～22 nt的小單鏈非編碼RNAs，被認(rèn)為是表觀遺傳基因調(diào)控系統(tǒng)中的新成份，主要通過降解靶mRNA或抑制靶基因的翻譯，在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)。miRNAs廣泛參與各種細(xì)胞生命進(jìn)程，如細(xì)胞的分化、增殖、生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、凋亡以及細(xì)胞癌變等。

1 miRNAs在NSCLC中異常調(diào)控的機(jī)制

1.1 基因組的異常

人類超過一半編碼miRNA的基因位于染色體的斷裂點(diǎn)、脆性位置以及雜合性丟失區(qū)域(loss of heterozygosity, LOH)。因此miRNA對(duì)于染色體組的變化高度敏感。慢性B淋巴細(xì)胞白血病患者miR-15和miR-16表達(dá)缺失或降低，其原因是染色體13q14的經(jīng)常性缺失，而miR-15和miR-16基因位于該區(qū)域。在肺癌和胰腺癌中，has-miR-29a集群位于染色體19p13的LOH。此外，在肺癌中，has-miR-22與染色體17p13上LOH非常接近，而has-let-7c與染色體21q11純合子缺失區(qū)域十分接近[3]。

1.2 表觀遺傳學(xué)的改變

表觀遺傳學(xué)變化例如DNA甲基化，組蛋白的修改可以導(dǎo)致抑癌基因的沉默，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展。Lujambio等[4]證實(shí)，miR-9, miR-34b/c和miR-148a的甲基化與腫瘤轉(zhuǎn)移有關(guān)，包括肺癌。其他學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，miR-9/3, miR-193a 和miR-34b/c受DNA甲基化調(diào)控而在肺癌中發(fā)揮作用[5]。關(guān)于組蛋白修飾對(duì)miRNAs的調(diào)控，Incoronato等[6]證實(shí)在肺癌中miR-212的沉默是由于組蛋白H3Lys27(H3K27me3)的三甲基化及位于Lys9 (H3K9me2)上的二甲基化造成的，并非DNA甲基化引起。此外，發(fā)生耐藥的肺腺癌細(xì)胞中，去乙?；?/4能夠通過上調(diào)miR-200b的兩個(gè)啟動(dòng)子的H3組蛋白乙酰化水平而增加其表達(dá)，該過程部分依賴于Sp-1[7]。

1.3 miRNAs的多態(tài)性

miRNA序列單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)能夠影響其轉(zhuǎn)錄、成熟以及對(duì)靶序列的識(shí)別過程，進(jìn)而導(dǎo)致miRNAs異常。miRNA只有其“種子序列”能夠與靶基因結(jié)合，因此一個(gè)核苷酸的改變也會(huì)導(dǎo)致被調(diào)控基因的改變。研究證實(shí)，miR-499和miR-196a-2的SNP與腫瘤易感性相關(guān)，包括肺癌[8]。

1.4 轉(zhuǎn)錄調(diào)控

miRNAs的成熟始于pri-miRNA的轉(zhuǎn)錄，該過程受到轉(zhuǎn)錄因子(transcription factors, TFs)和其它基因的調(diào)節(jié)，但在腫瘤發(fā)生時(shí)這些TFs或基因會(huì)發(fā)生異常。例如，一些miRNAs在轉(zhuǎn)錄水平受到抑癌基因p53調(diào)節(jié)，而這些miRNAs在p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯和凋亡過程中發(fā)揮重要作用。在TGF-β信號(hào)通路中，SMAD蛋白能夠與其他蛋白如p68結(jié)合后，通過與miRNAs的啟動(dòng)子結(jié)合而調(diào)控其轉(zhuǎn)錄，這種調(diào)控具有組織特異性[9]。TGF-β能夠直接誘導(dǎo)HEK-293細(xì)胞、HepG2細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞MCF中miR-17-92簇的表達(dá)，但卻能夠分別抑制胃癌細(xì)胞中miR-200a/b的表達(dá)[10]。

1.5 miRNA與ceRNA和蛋白的相互作用

內(nèi)源性競(jìng)爭(zhēng)mRNA (competing endogenous RNAs, ceRNAs)包含多個(gè)miRNA結(jié)合位點(diǎn)，通過與miRNA競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合靶mRNA來(lái)發(fā)揮作用。已證實(shí)的在肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)中表達(dá)顯著上調(diào)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs, lncRNAs) HULC (highly up-regulated in liver cancer, HULC) 的轉(zhuǎn)錄本中包含有miR-372的結(jié)合位點(diǎn)，因此能夠降低HCC細(xì)胞系Hep3B中miR-372的表達(dá)。此外，這一現(xiàn)象也發(fā)生在HCC組織中[11]。近期的研究也表明，在乳腺癌細(xì)胞中，叉頭框蛋白(forkhead box protein O1, FOXO1)的3’UTR能夠與miR-9結(jié)合進(jìn)而發(fā)揮ceRNA的功能，起到miRNA抑制劑的作用[12]。

綜上，腫瘤中由于miRNAs基因組的位置、表觀遺傳的改變，包括DNA甲基化、組蛋白修飾、miRNA的單核苷酸多態(tài)性、miRNAs生成及成熟過程的異常、與ceRNA和蛋白的相互作用等，都會(huì)導(dǎo)致miRNA在遺傳和表觀遺傳調(diào)控、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控發(fā)生異常。

2 miRNAs作為抑癌基因和癌基因在NSCLC中的作用

2.1 miRNAs作為抑癌基因在NSCLC中的作用

研究證實(shí)，人類中第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的miRNA-let-7，能夠通過抑制RAS、Myc和CDK6等癌基因的表達(dá)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖[13]。在NSCLC細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，let-7也被證實(shí)是典型的腫瘤抑制因子[13]。此外，miR-338-3p被證實(shí)在高轉(zhuǎn)移性NSCLC細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，它能夠靶向調(diào)控Sox4的表達(dá)而抑制NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲[14]。MiR-34家族成員miR-34a和miR-34b/c在DNA損傷時(shí)由p53誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而調(diào)控腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯和凋亡。miR-34a在肺癌中表達(dá)下調(diào)，作為抑癌基因以p53非依賴方式抑制細(xì)胞增殖。Shi等[15]的研究證實(shí)，miR-34a能夠抑制NSCLC細(xì)胞的克隆形成能力，暗示了其具有抗腫瘤干細(xì)胞的功能。

miR-200家族和miR-205被證實(shí)能夠通過靶向調(diào)控ZEB轉(zhuǎn)錄因子，進(jìn)而影響E-cadherin和vimentin的表達(dá)而在上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition, EMT)中發(fā)揮決定性作用。在肺癌細(xì)胞系中過表達(dá)miR-200c能夠使ZEB1的表達(dá)下調(diào)而E-cadherin的表達(dá)上調(diào)。也有研究證實(shí)，miR-200c能夠通過調(diào)控致癌相關(guān)的信號(hào)通路，如RAS通路等來(lái)發(fā)揮抑制腫瘤生長(zhǎng)的作用[16]。Zhang等[17]的研究發(fā)現(xiàn)，miR-145在體外能夠調(diào)控A549和SPC-A1細(xì)胞的增殖能力，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遷移和侵襲相關(guān)。miR-145已被證實(shí)在NSCLC細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，有抑癌作用，能夠靶向抑制fascin蛋白的表達(dá)而抑制NSCLC細(xì)胞的遷移和侵襲。

越來(lái)越多的miRNA被報(bào)道和證實(shí)通過直接或間接調(diào)控在細(xì)胞增殖、凋亡、血管生成、EMT以及腫瘤干細(xì)胞的維持中關(guān)鍵的基因或蛋白而在NSCLC中發(fā)揮抑癌作用。

2.2 miRNAs作為致癌基因在NSCLC中的作用

除了有抑癌作用，一些miRNAs也通過靶向調(diào)控腫瘤抑制因子而發(fā)揮致癌作用，如miR-17-92基因簇(miR-17, miR-18a, miR-19a, miR-19b-1, miR-20a, 和miR-92a-1)已經(jīng)被證實(shí)在包括肺癌的多種腫瘤中對(duì)細(xì)胞增殖有重要調(diào)控作用[18]。miR-221和miR-222因有共同的種子序列而有相同的預(yù)測(cè)靶基因。Garofalo等[19]研究表明，miR-221/222過表達(dá)能夠靶向抑制PTEN和金屬蛋白酶3組織抑制因子(tissue inhibitor of metalloprotease-3, TIMP-3)，而誘導(dǎo)腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TNF-α-related apoptosis-inducing ligand, TRAIL)的抗性，還能夠通過激活A(yù)kt信號(hào)通路和金屬肽酶，進(jìn)而促進(jìn)NSCLC細(xì)胞的遷移。Zhang等[20]研究發(fā)現(xiàn)，PUMA(p53-up-related modulator of apoptosis)是miR-221/222的另外一個(gè)靶基因。在NSCLC和乳腺癌中，miR-221/222的下調(diào)抑制了細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)線粒體途徑的細(xì)胞凋亡。

miR-31也被證實(shí)能夠通過抑制LATS2(large tumor suppressor 2)和PP2A (protein phosphatase 2A) 調(diào)節(jié)亞基Ba亞型(PPP2R2A)而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，并抑制其凋亡[21]。

2.3 在NSCLC中同時(shí)發(fā)揮抑癌和致癌雙重作用的miRNAs

與編碼蛋白質(zhì)的基因一樣，一些miRNAs因所處環(huán)境不同而具有抑癌和致癌雙向調(diào)控作用。如miR-7已被證實(shí)在多種實(shí)體腫瘤中發(fā)揮抑癌基因的作用，在NSCLC中也呈低表達(dá)，通過抑制EGFR，IRS1(insulin receptor substrate 1)，IRS2和BCL-2等致癌基因而抑制腫瘤的發(fā)生。而Chou等[22]報(bào)道，miR-7是EGFR介導(dǎo)的肺癌發(fā)生的重要調(diào)節(jié)因子。EGFR激活在肺癌中很常見，而且預(yù)后差，EGFR的激活能夠通過RAS/ERK/Myc通路誘導(dǎo)miR-7的表達(dá)，進(jìn)而靶向調(diào)控Ets2轉(zhuǎn)錄抑制因子(ERF)促進(jìn)肺癌細(xì)胞的增殖和腫瘤的發(fā)生。MiR-183家族包括miR-182，miR-183和miR-96，研究顯示，肺癌患者腫瘤組織和血清中miR-183家族成員的表達(dá)均高于癌旁組織或者正常受試者血清中的表達(dá)，且血清中miR-183家族成員與肺癌患者的生存時(shí)間相關(guān)[23]。但也有研究顯示，miR-182能夠通過下調(diào)CCTN抑制肺腺癌細(xì)胞的增殖和侵襲[24]；而miR-183可以下調(diào)EZRIN的表達(dá)而抑制肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移[25]。

綜上，miRNAs表達(dá)具有時(shí)間和空間特異性，在腫瘤組織中也是，與腫瘤的異質(zhì)性及發(fā)展進(jìn)程密切相關(guān)。miRNAs在NSCLC中的作用及相關(guān)調(diào)控基因見表1。

表1 NSCLC相關(guān)miRNAs

3 miRNAs在NSCLC的診斷、治療及預(yù)后中的臨床應(yīng)用

miRNAs在組織和血液中穩(wěn)定存在，腫瘤的發(fā)生，不同的組織學(xué)類型以及發(fā)展進(jìn)程都有miRNAs穩(wěn)定的表達(dá)模式。因此，miRNAs在NSCLC的診斷和預(yù)后中都有重要作用，可能成為肺癌檢測(cè)的候選生物標(biāo)志物。

3.1 miRNAs作為NSCLC診斷的生物標(biāo)志物

如上所述，miRNAs的表達(dá)具有時(shí)間和空間特異性。報(bào)道顯示，miRNAs表達(dá)譜的差異能夠區(qū)別肺癌與正常組織、SCLC和NSCLC、以及肺鱗癌和肺腺癌。這說明miRNAs具有成為診斷、篩查腫瘤的潛在價(jià)值。Shen等[26]的報(bào)道顯示，miR-21, -126，-210和486-5p在NSCLC患者的敏感性和特異性分別為86%和96%。

循環(huán)miRNAs通常包裹在外泌體與微泡中，或者通過與特定蛋白結(jié)合來(lái)避免被RNA酶降解。所以在諸如血漿、血清、痰、唾液、尿、乳汁中可以穩(wěn)定存在。循環(huán)miRNAs的發(fā)現(xiàn)為診斷NSCLC找到了新的途徑，測(cè)試時(shí)受創(chuàng)更小、花費(fèi)更少并可重復(fù)測(cè)試。Heegaard等[27]研究發(fā)現(xiàn)，在NSCLC患者的血漿中miR-146b, miR-221, let-7a, miR-155, miR-17/5p, miR-27a和miR-106a表達(dá)顯著減少，而miR-29c表達(dá)增高，證明了miRNAs作為肺癌血液檢測(cè)生物標(biāo)志物的潛力。

研究表明6個(gè)miRNA(miR-205, miR-99b, miR-203, miR-202, miR-102 和pre-miR-204) 在肺腺癌和鱗癌中的表達(dá)情況不同。Xie等[28]研究發(fā)現(xiàn)，miR-21, miR-200b 和 miR-375的高表達(dá)可用來(lái)輔助鑒別肺腺癌，而miR-205, miR-210 和 miR-708可用來(lái)鑒別肺鱗癌。

miRNAs也可以作為區(qū)別NSCLC與其他肺癌分型的生物學(xué)標(biāo)志物。Du等[29]通過微陣列技術(shù)對(duì)6種NSCLC細(xì)胞和9種SCLC細(xì)胞系檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)136個(gè)miRNAs中有19個(gè)在SCLC中呈高表達(dá)，10個(gè)呈低表達(dá)。說明miRNAs可以作為區(qū)分NSCLC與SCLC的依據(jù)。

綜上，對(duì)于miRNAs表達(dá)譜的研究能夠通過無(wú)創(chuàng)的方法，提高肺癌篩選和分型區(qū)分的準(zhǔn)確性。然而由于實(shí)驗(yàn)方法和試劑不同，miRNAs數(shù)量的不足及樣本選擇不同，檢測(cè)結(jié)果的重復(fù)程度較低，未來(lái)還需要更好的研究策略和進(jìn)行更細(xì)致的研究工作。

3.2 miRNAs作為預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物

let-7是最先被發(fā)現(xiàn)與NSCLC術(shù)后預(yù)后不良相關(guān)的miRNA，表明miRNAs具有成為觀察預(yù)后的生物學(xué)標(biāo)志物的潛質(zhì)。之后的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA-155的高表達(dá)和let-7a-2的低表達(dá)均與肺腺癌患者的預(yù)后不良相關(guān)。NSCLC腫瘤組織中miR-451的低表達(dá)與病人生存時(shí)間減少有關(guān)。miR-218[30]和miR-221[31]的低表達(dá)證明了miRNA與NSCLC的預(yù)后不良或復(fù)發(fā)有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，晚期NSCLC患者的miR-146a的表達(dá)降低，因此miR-146a可以作為NSCLC的預(yù)后指標(biāo)以及治療的靶標(biāo)之一，因?yàn)閙iR-146a上調(diào)的患者生存時(shí)間延長(zhǎng)[32]。腫瘤轉(zhuǎn)移是NSCLC轉(zhuǎn)為晚期最重要的原因之一，并經(jīng)常導(dǎo)致治療失敗。研究表明，miRNAs可以成為新的生物學(xué)標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)NSCLC的發(fā)生和發(fā)展，輔助區(qū)分腫瘤的惡性程度，并能輔助醫(yī)生選擇最佳的治療方案。Wang等[33]研究發(fā)現(xiàn)，miR-125a-5p通過對(duì)EGFR通路下游基因的調(diào)控，與肺癌的轉(zhuǎn)移和侵襲呈負(fù)相關(guān)。Zheng等[34]發(fā)現(xiàn)相較于未發(fā)生轉(zhuǎn)移肺癌患者，發(fā)生轉(zhuǎn)移的肺癌患者血漿中miR-155，miR-197呈高表達(dá)，并且在化療后顯著下降。在研究NSCLC不同時(shí)期病人的血液樣品后，Lin等[35]證明miR-126和miR-183在I、II和IV期病人的血清中表達(dá)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且可以用來(lái)作為標(biāo)志物識(shí)別NSCLC的轉(zhuǎn)移。

3.3 miRNAs作為新治療靶點(diǎn)在NSCLC中的作用

miRNAs在腫瘤治療中的應(yīng)用主要有兩個(gè)策略。一種是激活抑癌miRNAs來(lái)修復(fù)損傷的機(jī)體。另一種是直接或間接抑制致癌miRNAs。策略雖然只有兩個(gè)，但可以通過不同的方法實(shí)現(xiàn)。例如，miRNAs模擬物，編碼特殊miRNAs的DNA的構(gòu)建，miRNA病毒載體，納米靶向運(yùn)輸，miRNA拮抗劑，鎖核酸(locked nuclear acids, LNA)，miRNA海綿和通過小分子減少miRNAs的表達(dá)等都可達(dá)到改變miRNAs的表達(dá)。

合成miRNA模擬物和miRNA表達(dá)質(zhì)粒，模仿內(nèi)源性腫瘤抑制miRNA。通過影響細(xì)胞信號(hào)通路起治療作用，并且有機(jī)會(huì)開發(fā)一種治療NSCLC的療法。Wiggins等[36]報(bào)道了在大鼠模型中基于脂粒轉(zhuǎn)染化學(xué)合成的miR-34a阻斷NSCLC的生長(zhǎng)，并下調(diào)抗凋亡蛋白survivn的表達(dá)，且沒有誘發(fā)免疫排斥反應(yīng)。

3.4 miRNAs在NSCLC治療中的抗耐藥作用

miRNAs除了直接抑制癌癥，還可以通過負(fù)調(diào)節(jié)參與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)、新陳代謝、DNA損傷修復(fù)、細(xì)胞調(diào)亡、細(xì)胞進(jìn)程相關(guān)的靶基因打破耐藥機(jī)制，使現(xiàn)有治療方法更有效。

順鉑是一種經(jīng)典的NSCLC化療藥。Wang等[37]研究發(fā)現(xiàn)，上調(diào)miR-138能夠通過下調(diào)切除修復(fù)交叉互補(bǔ)基因1(excision repair cross-complentation group 1, ERCC1)提高順鉑耐藥細(xì)胞A549的化學(xué)敏感性，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡。而miR-630促進(jìn)細(xì)胞周期抑制劑P27(kip1)的表達(dá)，降低A549細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，誘導(dǎo)細(xì)胞阻滯在G0/G1期。半合成紫杉醇及其類似物，多西紫杉醇，是侵襲性NSCLC的一線化療藥。一組miRNAs已被證明在多西紫杉醇耐藥NSCLC中差異表達(dá)，其中miR-98、miR-192和miR-424表達(dá)上調(diào)，miR-194，miR-200b和miR-212表達(dá)下調(diào)[38]。Chatterjee等[39]研究表明，miR-17-5p表達(dá)上調(diào)能夠通過下調(diào)自噬調(diào)控基因BECN1(beclin 1)的表達(dá)，增加耐紫杉醇肺癌細(xì)胞對(duì)紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性。

表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor, EGFR TKIs)厄洛替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)是NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物，對(duì)于EGFR突變患者療效顯著。然而，由于原癌基因Met的擴(kuò)增，引起依賴ERBB3 (HER3)的PI3K通路的激活，導(dǎo)致EGFR繼發(fā)突變，最終使NSCLC患者對(duì)EGFR-TKI產(chǎn)生耐藥[40-41]。Weiss等[42]報(bào)道稱，miR-128b可以直接調(diào)控EGFR。NSCLC病人miR-128b的雜合性丟失和吉非替尼用藥后臨床療效和預(yù)后明顯相關(guān)。

4 結(jié)論和展望

過去的研究表明miRNAs有致癌基因和抑癌基因的雙重作用。miRNAs可以調(diào)節(jié)包括NSCLC在內(nèi)的癌細(xì)胞的增殖、生長(zhǎng)、生存和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中的重要調(diào)節(jié)因子的表達(dá)。隨著對(duì)miRNAs在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的研究，或許可以幫助臨床更精確運(yùn)用特異miRNAs來(lái)診斷和治療NSCLC。

總之，對(duì)于miRNAs的深入研究已經(jīng)拓展了我們對(duì)于癌癥發(fā)生發(fā)展的認(rèn)識(shí)，并且開展出通過生物標(biāo)志物的靶向治療。未來(lái)發(fā)展中，有望實(shí)現(xiàn)基于miRNAs完成NSCLC的個(gè)體化治療并提高預(yù)后效果。

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Dysregulation of miRNAs in NSCLC and their application in diagnosis and treatment

LI Ruihua1, LIU Bo2, WU Yingjie2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory,theSecondAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116027,China; 2.InstituteofGenomeEngineeredAnimalModelsforHumanDisease,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

Lung cancer is the most common malignance and the leading cause of cancer mortality worldwide. Non-small cell lung cancer (NSCLC) accounts nearly 80%-85% of the lung cancer. Due to the lack of specific biomarkers and tools for early diagnosis, most of the NSCLC patients are diagnosed at advanced stage. Surgical resection, radio- and chemo-therapies，and targeted therapy are the main treatments for NSCLC. In recent years, studies of microRNAs (miRNAs) have indicated that the aberrant expression of miRNAs is closely related to the development and progression of NSCLC. The detection of circulating miRNA provides potential biomarkers and tools for early diagnosis and individualized treatment. In this paper, the research of miRNAs in diagnosis and therapies of NSCLC are reviewed.

NSCLC; miRNAs; biomarkers; early diagnosis

遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2013023003)

李瑞華(1972-)，女，主任技師。E-mail：lrhzyp2006@163.com

吳英杰，教授。E-mail：yingjiewu@dmu.edu.cn

10.11724/jdmu.2017.01.19

R734.2

A

1671-7295(2017)01-0081-06

李瑞華，劉波，吳英杰.miRNAs在NSCLC中的調(diào)控機(jī)制及在診斷與治療中的作用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2017,39(1)：81-86.

2016-11-27；

2017-01-02)