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        自噬與A型流感病毒感染

        2017-03-01 05:42:36徐利軍劉秀梵
        關(guān)鍵詞:溶酶體流感病毒誘導(dǎo)

        徐利軍,劉秀梵,顧 敏

        (1.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院,江蘇揚(yáng)州 225009;2.揚(yáng)州出入境檢驗(yàn)檢疫局,江蘇揚(yáng)州 225009;3.江蘇省人獸共患病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇揚(yáng)州 225009;4.江蘇高校動(dòng)物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇揚(yáng)州 225009)

        專論與講座

        自噬與A型流感病毒感染

        徐利軍1,2,劉秀梵1,3,4*,顧 敏1,3,4*

        (1.揚(yáng)州大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院,江蘇揚(yáng)州 225009;2.揚(yáng)州出入境檢驗(yàn)檢疫局,江蘇揚(yáng)州 225009;3.江蘇省人獸共患病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇揚(yáng)州 225009;4.江蘇高校動(dòng)物重要疫病與人獸共患病防控協(xié)同創(chuàng)新中心,江蘇揚(yáng)州 225009)

        自噬是廣泛存在于真核細(xì)胞內(nèi)的新陳代謝過(guò)程,對(duì)于維持細(xì)胞自穩(wěn)具有關(guān)鍵作用。在病毒感染過(guò)程中,自噬表現(xiàn)出兩面性,既可被利用來(lái)促進(jìn)病毒復(fù)制,又在宿主抗感染免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。論文以嚴(yán)重危害畜禽生產(chǎn)和人類健康的A型流感病毒為例,論述了細(xì)胞自噬與病毒感染及在宿主免疫應(yīng)答過(guò)程中的相互關(guān)系,旨在進(jìn)一步深入理解A型流感病毒的致病分子機(jī)制,為抗流感病毒感染的相關(guān)研究提供參考。

        自噬;A型流感病毒;感染;免疫應(yīng)答

        自噬(autophagy)是一個(gè)高度受控的細(xì)胞內(nèi)代謝過(guò)程,用于消化降解自身的成分,在細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮“持家”的作用[1]。正常情況下,細(xì)胞保持較低水平的自噬以維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,當(dāng)營(yíng)養(yǎng)缺乏、處于應(yīng)激狀態(tài)或有病原感染時(shí),細(xì)胞內(nèi)自噬水平顯著提高。研究表明,自噬在病毒感染和宿主免疫應(yīng)答過(guò)程中扮演著重要角色[1-2]。已知多種亞型的A型流感病毒可以對(duì)人/動(dòng)物造成嚴(yán)重危害,威脅公共衛(wèi)生安全[3-6],了解其致病的相關(guān)分子機(jī)制對(duì)于科學(xué)地防控流感具有重要指導(dǎo)意義。然而,目前國(guó)內(nèi)外關(guān)于細(xì)胞自噬與A型流感病毒感染的研究報(bào)道相對(duì)較少。本文從自噬的基本過(guò)程、流感病毒如何利用自噬進(jìn)行自我復(fù)制以及自噬在宿主免疫應(yīng)答中的抗病毒作用機(jī)制等方面對(duì)相關(guān)的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述,以期為抗流感病毒感染的研究提供參考。

        1 細(xì)胞自噬概述

        1.1 細(xì)胞自噬的概念

        細(xì)胞自噬又稱為Ⅱ型細(xì)胞死亡,是細(xì)胞在自噬相關(guān)基因(autophagy-related gene,ATG)的調(diào)控下利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過(guò)程,最早由Ashford和Porten于1962年用電子顯微鏡在人的肝細(xì)胞中觀察到并命名[7]。自噬是一種廣泛存在的細(xì)胞程序性死亡機(jī)制,是真核細(xì)胞維持自穩(wěn)狀態(tài)的正常的分解代謝過(guò)程。自噬通過(guò)溶酶體對(duì)細(xì)胞內(nèi)衰老的細(xì)胞器、長(zhǎng)壽命蛋白(long-lived protein)以及外源病原微生物進(jìn)行吞噬、降解,將其分解成可利用的小分子物質(zhì),進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的能量再循環(huán)系統(tǒng)。根據(jù)生理功能及降解物進(jìn)入溶酶體方式的不同,自噬主要分為3類,即分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperone-mediated autophagy)、微自噬(microautophagy)和巨自噬(macroautophagy)[1,8]。目前研究最深入的為巨自噬,本文主要論述巨自噬。

        1.2 細(xì)胞自噬的基本網(wǎng)絡(luò)調(diào)控過(guò)程

        一系列自噬相關(guān)基因構(gòu)成了自噬過(guò)程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)(圖1)。Unc-51樣自噬活化激酶(Unc-51-like autophagy-activating kinase,ULK)復(fù)合物和磷脂酰肌醇3激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)復(fù)合物Ⅲ均可觸發(fā)自噬膜的形成,前者包含ULK1 (哺乳類動(dòng)物的ATG1)、FIP200、ATG13和ATG101蛋白,后者包含BECN1(Beclin-1)、VPS34、VPS15和ATG14蛋白[8-10]。通常情況下,ULK復(fù)合物和PI3K復(fù)合物Ⅲ由于被腺苷酸活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)、哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)磷酸化,均處于非活化的形式[8-9]。當(dāng)自噬被啟動(dòng)進(jìn)行自噬體膜延伸時(shí),涉及兩條泛素樣連接通路(ubiquitin-like ligation pathway)。第一條通路中,ATG12經(jīng)激活、轉(zhuǎn)運(yùn)后結(jié)合形成ATG5/ATG12/ATG16L復(fù)合物,定位于自噬體膜上;第二條通路中,微管相關(guān)蛋白輕鏈3(microtubule-associated protein light chain 3,LC3)前體蛋白(Pro-LC3)被ATG4裂解成LC3-Ⅰ,在ATG7和ATG3的輔助下與PE(磷脂酰肌醇胺,phosphatidylethanolamine)偶聯(lián)形成LC3-Ⅱ[9-11]。LC3-Ⅱ作為活化形式,輔助自噬體膜的延伸以及自噬泡中降解底物的募集,最終形成自噬體。自噬體隨后與溶酶體融合形成自噬溶酶體以降解底物,降解生成的氨基酸等生命活動(dòng)所需的基質(zhì)被釋放到細(xì)胞漿中[11]。

        圖1 哺乳類細(xì)胞自噬經(jīng)典通路(引自參考文獻(xiàn)[9])

        2 A型流感病毒劫持細(xì)胞自噬利于自身增殖

        自噬體是自噬過(guò)程中最為核心的中間結(jié)構(gòu),自噬體的存在表明自噬被誘導(dǎo)發(fā)生[1]。研究表明,流感病毒感染后可以促進(jìn)胞漿中自噬體的形成,隨后通過(guò)抑制自噬體的降解以利于自身復(fù)制。

        2.1 流感病毒誘導(dǎo)自噬體的形成并抑制其降解

        mTOR是最重要的一類自噬抑制物,因此通過(guò)使mTOR失活可以刺激自噬的發(fā)生。雷帕霉素作為mTOR活性的抑制物,可以用來(lái)誘導(dǎo)自噬。多項(xiàng)研究表明,用H1N1、H3N2、H5N1或H9N2亞型流感病毒感染A549細(xì)胞,或用雷帕霉素處理細(xì)胞,均可以顯著提高細(xì)胞的自噬水平[12-17]。

        LC3是自噬體形成的標(biāo)志物[1,18-19],常通過(guò)綠色熒光蛋白(green fluorescent protein,GFP))與LC3的共表達(dá)對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)。經(jīng)雷帕霉素處理和流感病毒感染的細(xì)胞,在熒光顯微鏡下均可觀察到GFP-LC3點(diǎn)狀聚集,且通過(guò)電鏡可觀察到含有細(xì)胞器或細(xì)胞內(nèi)含物的膜泡,表明兩者均可誘導(dǎo)自噬的發(fā)生[12,20]。此外,流感病毒感染細(xì)胞后,細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量廣泛分布的具有流動(dòng)性的小的自噬體并在核周腔附近出現(xiàn)一個(gè)大的囊泡;而非感染細(xì)胞的胞漿中,僅能觀察到極少的自噬體[12]。

        自噬體作為自噬發(fā)生過(guò)程的中間結(jié)構(gòu),通常情況下,很快就會(huì)被溶酶體降解。研究證實(shí),流感病毒感染不僅誘導(dǎo)自噬體的形成,而且抑制自噬體和溶酶體的融合,阻止自噬體的成熟降解。流感病毒感染細(xì)胞后,熒光顯微鏡下觀察不到染色的溶酶體相關(guān)膜蛋白1(lysosome associated membrane protein 1,LAMP1)和GFP-LC3的共定位現(xiàn)象,表明自噬體的成熟過(guò)程被阻止[12,17]。

        2.2 自噬促進(jìn)病毒的復(fù)制

        化學(xué)藥物和基因操作技術(shù)通常被用來(lái)調(diào)節(jié)自噬的水平[1],研究者可以通過(guò)下調(diào)自噬的水平來(lái)進(jìn)一步理解病毒增殖和自噬之間的關(guān)系。體外研究表明,經(jīng)渥漫霉素等PI3K化學(xué)抑制劑下調(diào)自噬水平后,流感病毒的滴度及蛋白量顯著下降。通過(guò)藥物抑制自噬,A549細(xì)胞培養(yǎng)上清中的H9N2及H1N1亞型流感病毒的滴度及成分均下降[12]。用ATG7缺陷型小鼠胚胎成纖維細(xì)胞ATG7(-/-)MEFs進(jìn)行H1N1亞型流感病毒感染試驗(yàn)時(shí),也可得出相似的結(jié)論[21],即病毒蛋白、mRNA表達(dá)水平及病毒基因組RNA水平均出現(xiàn)了下降。相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn),自噬缺陷不僅可以降低流感病毒感染后分子伴侶蛋白Hsp90的誘導(dǎo)表達(dá)水平,而且可以改變mTOR信號(hào)通路下游蛋白4E-BP1和p70S6K的磷酸化水平;由于上述這些蛋白在病毒的RNA和蛋白合成過(guò)程中均發(fā)揮重要作用,提示自噬可能通過(guò)調(diào)節(jié)Hsp90的誘導(dǎo)表達(dá)及mTOR/p70S6K信號(hào)通路參與病毒RNA和蛋白的合成[21]。

        2.3 流感病毒通過(guò)調(diào)節(jié)Akt-TSC2-mTOR信號(hào)途徑誘導(dǎo)自噬

        高致病性H5N1亞型流感病毒可以對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重?fù)p傷,可能與其誘導(dǎo)產(chǎn)生的自噬型細(xì)胞死亡有關(guān)[14,16]。一方面,mTOR可以通過(guò)和ULK1相互作用以激活ULK1和ATG13蛋白來(lái)抑制自噬;另一方面,通過(guò)RNA干擾技術(shù)將mTOR的上游抑制蛋白腫瘤抑制蛋白(tumor suppressor protein 2,TSC2)進(jìn)行基因沉默后,H5N1病毒誘導(dǎo)的自噬被顯著抑制且細(xì)胞的死亡明顯減少,表明H5N1病毒可能通過(guò)調(diào)節(jié)TSC2的表達(dá)來(lái)誘導(dǎo)mTOR相關(guān)的自噬途徑。進(jìn)一步研究證實(shí),H5N1病毒可以顯著降低AKT激酶的磷酸化,而AKT激酶又可以下調(diào)TSC2的表達(dá)水平。因此推測(cè),H5N1亞型流感病毒可以通過(guò)AKT-TSC2-mTOR 途徑來(lái)調(diào)節(jié)自噬[14]。

        2.4 流感病毒M2蛋白在擾亂自噬的進(jìn)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用

        單獨(dú)的A型流感病毒M2蛋白即可促發(fā)自噬體的形成,而其他蛋白如HA、NS、PA及PB2等則可能需要協(xié)同作用,才能刺激自噬的發(fā)生[12,17,20]。研究發(fā)現(xiàn),M2蛋白可能通過(guò)和BECN1蛋白的相互作用來(lái)抑制自噬溶酶體的形成;M2蛋白可以負(fù)調(diào)控BECN1的活性,而這種活性又是自噬溶酶體形成所必需[17]。當(dāng)僅保留N末端60個(gè)氨基酸時(shí),M2蛋白依然可以誘導(dǎo)自噬體的積聚并與BECN1發(fā)生免疫共沉淀,提示M2蛋白和BECN1互作的功能域可能主要存在于該末端區(qū)域。

        由于M2蛋白可以停留在細(xì)胞膜及核周腔的自噬泡上,通過(guò)介導(dǎo)離子通道活性,調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境pH,而有助于內(nèi)吞小體中流感病毒粒子的脫殼。但前期的研究表明,抑制這種離子通道的活性,并不能夠阻止自噬體的積聚[17]。近期,有相反的研究結(jié)果指出,當(dāng)用金剛烷胺處理對(duì)其敏感的流感病毒感染的細(xì)胞或表達(dá)M2蛋白的細(xì)胞時(shí),自噬體的積聚可以被顯著抑制[22]。因此,M2蛋白的離子通道活性在阻斷自噬體和溶酶體的融合過(guò)程中至少扮演了部分角色。也表明M2蛋白可能通過(guò)多種機(jī)制參與抑制自噬對(duì)病毒成分的降解。

        M2蛋白不但可以通過(guò)一定途徑來(lái)抑制細(xì)胞對(duì)病毒蛋白的自噬降解過(guò)程,還可以通過(guò)模擬宿主細(xì)胞的蛋白-蛋白互作基序,來(lái)擾亂自噬的進(jìn)程,以利于自身出芽[23]。LC3/ATG8家族伴侶結(jié)合蛋白(binding partners)具有典型的LC3互作域(LC3-interacting region,LIR)。LIR和LC3/ATG8家族蛋白通過(guò)共有基序W/FxxI/L形成分子內(nèi)的β片層,且該基序前通常為酸性殘基。M2蛋白的胞漿末端可以和LC3蛋白直接作用,使LC3蛋白重新定位于胞膜上,而非自噬體上。M2蛋白通過(guò)自身一段高度保守的LIR和LC3結(jié)合;且該LIR序列是LC3蛋白在胞膜上再分布所必需的,如果將其突變,則會(huì)影響病毒的絲狀出芽(filamentous budding)以及病毒的穩(wěn)定性[23]。

        3 自噬在抗流感病毒的免疫應(yīng)答過(guò)程中扮演重要角色

        自噬是經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期進(jìn)化且高度保守的一個(gè)過(guò)程,在真核細(xì)胞的新陳代謝過(guò)程中極為關(guān)鍵。自噬不僅保留有原始的直接降解外源性病原微生物的能力,而且還與免疫系統(tǒng)協(xié)作,共同參與抵抗外源微生物入侵的免疫過(guò)程,在天然免疫和獲得性免疫之間起到橋梁作用,在細(xì)胞因子合成、抗原提呈及免疫記憶等方面均發(fā)揮重要作用[24-26]。

        3.1 自噬在抗流感病毒的天然免疫應(yīng)答過(guò)程中的作用

        炎癥反應(yīng)是天然的抗病毒免疫機(jī)制,其中樹突狀細(xì)胞(dendric cell,DC)作為重要的天然免疫細(xì)胞,可以產(chǎn)生多種炎性細(xì)胞因子。用2009甲型H1N1亞型流感病毒進(jìn)行BMDC(小鼠骨髓來(lái)源樹突狀細(xì)胞)感染試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),與敲除BECN1基因的自噬缺陷型小鼠相比,來(lái)自野生型小鼠的BMDC具有更成熟的表型,能夠分泌更高水平的IL-6、TNF-α、IFN-β、IL-12p70和IFN-γ等[27]。而CXCL10和IFN-ɑ也是已知在天然免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用的細(xì)胞因子,研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)用H9N2亞型流感病毒感染人的血液巨噬細(xì)胞時(shí),敲除ATG5基因的感染細(xì)胞其誘導(dǎo)產(chǎn)生的CXCL10和IFN-ɑ水平下降幅度可達(dá)50%[28]。此外,自噬還可以將胞漿中復(fù)制的病毒成分提呈給TLR7受體以供溶酶體識(shí)別,從而參與病毒識(shí)別和誘導(dǎo)干擾素生成以發(fā)揮抗病毒作用[27]。

        3.2 自噬在維持抗流感病毒感染的特異性免疫應(yīng)答中的作用

        研究發(fā)現(xiàn),自噬可以介導(dǎo)MHC分子的抗原提呈過(guò)程。與敲除BECN1基因的自噬缺陷型小鼠相比,來(lái)自野生型小鼠的BMDC具有更高效的激活CD4+T、Th1、Th2 和Th17細(xì)胞增殖分化的能力,且分泌產(chǎn)生的IL-12等效應(yīng)因子可以進(jìn)一步促進(jìn)MHC I類分子交叉提呈2009甲型H1N1亞型流感病毒抗原的能力[27]。

        自噬在維持機(jī)體記憶性B細(xì)胞的存活過(guò)程中不可或缺。研究認(rèn)為,流感病毒感染后,記憶性B細(xì)胞內(nèi)的自噬水平顯著高于本底水平,自噬調(diào)節(jié)相關(guān)基因以及自噬體成熟基因的表達(dá)水平均顯著增高[29]。在對(duì)長(zhǎng)壽B細(xì)胞和生發(fā)中心的B細(xì)胞同時(shí)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)發(fā)現(xiàn),自噬形成標(biāo)志物L(fēng)C3僅在長(zhǎng)壽B細(xì)胞中發(fā)生了點(diǎn)狀聚集。為了研究自噬是否可以保護(hù)長(zhǎng)壽B細(xì)胞,研究者對(duì)自噬標(biāo)志物L(fēng)C3進(jìn)行檢測(cè),并與初始B細(xì)胞和其他的B細(xì)胞亞類進(jìn)行對(duì)比研究,發(fā)現(xiàn)與自噬起始相關(guān)的一些關(guān)鍵基因,如ULK1 (ATG1)、BECN1 (ATG6)、Rb1cc1、ATG14、Uvrag,及與自噬成熟的一些相關(guān)基因,如ATG5、ATG7、Map1lc3a、Map1lc3b等的表達(dá)水平顯著增高,表明長(zhǎng)壽記憶性B細(xì)胞中存在著持續(xù)的自噬活動(dòng)[29]。通過(guò)對(duì)敲除了B細(xì)胞中ATG7 基因的小鼠進(jìn)行相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),流感病毒接種小鼠后,小鼠仍具有正常的產(chǎn)生初次抗體應(yīng)答的能力;但當(dāng)重復(fù)使用流感病毒進(jìn)行攻擊保護(hù)試驗(yàn)時(shí),小鼠卻失去了產(chǎn)生再次抗體應(yīng)答的能力,導(dǎo)致其體內(nèi)病毒載量增高、廣泛的肺部損傷以及致死率升高[29]。

        同樣,自噬在維持記憶性CD8+T細(xì)胞的存活過(guò)程中也具有關(guān)鍵作用。當(dāng)發(fā)生感染時(shí),CD8+T細(xì)胞數(shù)量經(jīng)過(guò)初始的大量增殖后,即發(fā)生大部分的凋亡,僅留下一小部分記憶性長(zhǎng)壽細(xì)胞;在敲除小鼠T細(xì)胞中的ATG7基因后,小鼠無(wú)法建立CD8+記憶性T細(xì)胞以抵抗流感病毒的感染[30]。類似地,將T細(xì)胞中的另一個(gè)自噬關(guān)鍵基因ATG5敲除后,ATG5-/-CD8+T細(xì)胞在效應(yīng)階段同樣無(wú)法維持長(zhǎng)期的活性,當(dāng)重新受到流感病毒攻擊時(shí),無(wú)法啟動(dòng)有效的再次免疫應(yīng)答;且此T細(xì)胞中p53的表達(dá)量明顯上調(diào),并伴隨有高水平的活性氧(reactive oxygen species,ROS),進(jìn)而誘導(dǎo)ROS依賴的細(xì)胞凋亡;而有趣的是,該細(xì)胞凋亡過(guò)程又可以被活性氧的清除劑N-乙酰半胱氨酸所拯救,進(jìn)一步表明CD8+效應(yīng)T細(xì)胞需要自噬來(lái)維持其存活以抵抗流感病毒的再次感染[30]。

        4 結(jié)語(yǔ)

        在病毒感染過(guò)程中,細(xì)胞自噬猶如一把雙刃劍,一方面能夠在宿主抗感染免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。另一方面也可被病毒利用來(lái)促進(jìn)病毒復(fù)制。盡管目前關(guān)于細(xì)胞自噬在流感病毒感染方面的研究報(bào)道相對(duì)較少,已取得的研究結(jié)果中也存在著一些有爭(zhēng)議之處,如自噬對(duì)病毒復(fù)制效率的影響[12,22]以及自噬在宿主抗病毒感染中的作用[29,31]等方面,推測(cè)可能與感染病毒的毒株特異性及宿主特異性相關(guān)[32],且某些自噬相關(guān)基因也具有功能的多樣性[31]。但當(dāng)病毒與自噬發(fā)生互作時(shí),如何通過(guò)精準(zhǔn)的細(xì)胞內(nèi)分子調(diào)控,使自噬的進(jìn)程向著有利于機(jī)體的方向發(fā)展,或基于自噬的過(guò)程開發(fā)藥物靶標(biāo)進(jìn)行抗感染的治療[33]及新型疫苗的研制[34]等則具有非常誘人的前景。這就要求研究者們對(duì)自噬相關(guān)的功能機(jī)制進(jìn)行更深入的研究與探索,為更有效地防控流感提供新思路。

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        Autophagy and Infection of Influenza A Virus

        XU Li-jun1,2,LIU Xiu-fan1,3,4,GU Min1,3,4

        (1.CollegeofVeterinaryMedicine,YangzhouUniversity,YangzhouJiangsu,225009,China; 2.YangzhouEntry-ExitInspectionandQuarantineBureau,Yangzhou,Jiangsu,225009,China; 3.JiangsuKeyLaboratoryofZoonosis,Yangzhou,Jiangsu,225009,China; 4.JiangsuCo-innovationCenterforthePreventionandControlofImportantAnimalInfectiousDiseaseandZoonoses,Yangzhou,Jiangsu, 225009,China)

        Autophagy is a widely existed metabolic process in eukaryotic cells and is critical for keeping cel-luar homeostasis.During virus infection,autophagy displays duality as that it could be used to promote virus proliferation on one side,and also it could play key roles in host immune response against viral infection on the other side.In this review,we focused on influenza A virus,which is seriously harmful to animal industry and human health,to discuss the relationship between autophagy and virus infection or host immune response,in order to further deeply understand the molecular mechanism of the viral pathogenicity and to provide reference for anti-influenza virus research.

        autophagy;Influenza A virus; infection; immune response

        2016-07-18

        國(guó)家蛋雞產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系項(xiàng)目(nycytx-41-G07);江蘇省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(BK20130442);江蘇省高校自然科學(xué)研究項(xiàng)目(13KJB230004);江蘇高校優(yōu)勢(shì)學(xué)科建設(shè)工程資助項(xiàng)目(PAPD)

        徐利軍(1984-),男,江蘇沭陽(yáng)人,博士研究生,主要從事動(dòng)物流感病毒的致病機(jī)理研究。*通訊作者

        S852.43;S852.659.5

        A

        1007-5038(2017)01-0094-06

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