王 昱 陳 凱 張繼紅 鮑曉榮△

(1復旦大學附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科, 2中心實驗室 上海 201508)

慢性腎臟病患者心率變異性的特點及其影響因素分析

王 昱1陳 凱1張繼紅2鮑曉榮1△

(1復旦大學附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科,2中心實驗室 上海 201508)

目的 探討慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者心率變異性(heart rate variability,HRV)的特點及影響因素。方法 根據(jù)eGFR水平將250例透析前的CKD患者分成CKD1～5期組,所有患者行HRV檢測(SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50),分析各期CKD患者HRV特點,并檢測尿液指標尿白蛋白、尿肌酐等及血清學指標血常規(guī)、腎功能、糖代謝指標、血脂、電解質(zhì)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone,PTH)等,探討HRV的影響因素。結(jié)果 CKD1～5期患者中HRV降低的比例分別為14.29%、54.90%、73.68%、80.43%和94.44%,除CKD3期和4期兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),其余各組間比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50在CKD1～5期患者間均呈逐漸減小趨勢,與腎功能水平、血脂、血糖、PTH、Hcy、CRP、貧血、電解質(zhì)、尿白尿白排泄率等指標呈顯著相關。結(jié)論 CKD患者普遍存在HRV降低,且隨著腎功能惡化不斷加重。CKD患者HRV降低與其腎功能水平、脂代謝紊亂、糖代謝異常、貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、微炎性狀態(tài)、高Hcy血癥、電解質(zhì)異常及尿白蛋白排泄率增高等因素有關。

慢性腎臟病; 心率變異性; 影響因素

心率變異性(heart rate variability,HRV)反映了心率快慢變化規(guī)律,即心電圖中的RR間期變異性,常被用于評價自主神經(jīng)功能。目前,HRV被公認為是判斷各種心血管疾病預后的預測指標。

心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)是慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)患者的主要并發(fā)癥及最常見死因。有研究表明,CKD多伴有自主神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào),進而引起HRV改變,一方面加重心血管并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率[1],另一方面又會導致腎損傷進一步加重[2-3]。因此,對CKD患者HRV特點及其影響因素進行探討,有利于延緩CKD進展、控制其心血管并發(fā)癥。然而目前有關CKD患者HRV的研究主要集中于尿毒癥透析患者[4],而對于尚未透析的CKD患者相關研究較少。本文擬通過對250例透析前住院的CKD患者進行HRV檢測,探討CKD患者HRV的特點及其影響因素,以期為延緩CKD進展和防治CKD心血管并發(fā)癥提供依據(jù)。

資 料 和 方 法

病例選擇 2013年1月至2015年12月在復旦大學附屬金山醫(yī)院腎內(nèi)科住院的透析前CKD患者250例,要求1個月內(nèi)均未進行抗心律失常治療或使用β-受體阻滯劑,且無甲狀腺功能異常,近期腎功能水平穩(wěn)定。其中CKD診斷標準及分期依據(jù)2007年K/DOQI指南[5]。記錄所有患者的CKD病因。

血尿指標檢測 包括血常規(guī)、腎功能、血糖、血脂、電解質(zhì)、C反應蛋白(C-reactive protein,CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、甲狀旁腺素(parathormone,PTH)、尿白蛋白、尿肌酐。血液采樣均為清晨6點空腹靜息狀態(tài)下由前臂靜脈采血,尿白蛋白及尿肌酐采用晨尿送檢。

腎小球濾過率計算 采用MDRD公式[5]估算腎小球濾過率(glomerular filtration rate,GFR),即eGFR=170×(Scr)-0.999×(年齡)-0.176×(BUN)-0.170×(Alb)0.318×0.762 (女性)。

HRV檢測 所有患者采用深圳博英公司BI9000型動態(tài)心電圖監(jiān)測儀行24 h動態(tài)心電圖檢查。記錄時域分析指標,即SDNN(全部正常竇性心搏間期的標準差)、SDNNI(SDNN指數(shù))、RMSSD(全程相鄰竇性心搏間期之差的均方根值)、PNN50(相鄰竇性心搏間期差值超過50 ms的心搏數(shù)所占百分比)。參照文獻[6],以SDNN<100 ms作為HRV降低的診斷標準。

結(jié) 果

患者一般情況 共計250例患者入選,年齡32～84歲,平均(69.97±12.87)歲,其中男性119例(47.6%),女性131例(52.4%)。CKD1～5期患者分別為42、51、57、46和54例,各組間年齡及性別比例的差異無統(tǒng)計學意義。原發(fā)病情況:慢性腎炎89例 (35.6%)、糖尿病腎病44例 (17.6%)、高血壓腎病18例 (7.2%)、缺血性腎病68例(27.2%)、多囊腎18例(7.2%)、狼瘡性腎炎7例(2.8%)、紫癜性腎炎6例(2.4%)。

HRV特點 250例患者中有164例存在HRV降低(65.6%),其中CKD1～5期患者HRV降低的比例分別為14.29%、54.90%、73.68%、80.43%和94.44%,HRV降低的比例隨病情進展呈逐漸增高趨勢(表1)。HRV指標SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50在CKD1～5期患者中均呈逐漸減小趨勢(圖1)。

表1 CKD1～5期患者心率變異性降低比例的比較Tab 1 Comparison of HRV declined rate in CKD1-5 patients

Except CKD3 and CKD4,significant differences were found between every two groups (CKD1vs.CKD2,CKD1vs.CKD3,CKD1vs.CKD4,CKD1vs.CKD5,CKD2vs.CKD4,CKD2vs. CKD5,CKD3vs.CKD5,P<0.01;CKD2vs.CKD3,CKD4vs.CKD5,P<0.05).

(1)vs. CKD1,(2)vs. CKD2,(3)vs. CKD3,(4)vs. CKD4,(5)vs. CKD5,P<0.01;(6)vs.CKD3,(7)vs.CKD4,(8)vs.CKD5,P<0.05.

圖1 CKD1～5期患者HRV指標的比較

Fig 1 Comparison of HRV in CKD1-5 patients

HRV的影響因素 HRV指標(SDNN、SDNNI、RMSSD、pNN50)與患者各血清學及尿液指標進行相關性分析(表2～6)。

表2 HRV與腎功能及尿白蛋白排泄率的相關性Tab 2 Correlation between HRV and renal function and urinary albumin excretion rate

UAER:Urinary albumin excretion rate.

表3 HRV與血糖和血脂的相關性Tab 3 Correlation between HRV and serum glucose and lipid

表4 HRV與患者Hb和Hct的相關性Tab 4 Correlation between HRV and Hb and Hct

表5 HRV與血清PTH、CRP和Hcy的相關性Tab 5 Correlation between HRV and PTH,CRP and Hcy

表6 HRV與血清電解質(zhì)的相關性Tab 6 Correlation between HRV and electrolytes

討 論

HRV的分析方法包括時域分析法、頻域分析法和非線性分析法。時域分析法由于重復性好、易于統(tǒng)計而運用廣泛。其常用指標包括SDNN、SDANN、RMSSD、SDNNI和PNN50等,其中SDNN為衡量整體HRV大小的最直觀指標。研究表明,HRV 降低可以作為心肌梗死、慢性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、高血壓等心血管疾病的不良預后因素[7]。

自主神經(jīng)系統(tǒng)由交感神經(jīng)系統(tǒng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)組成,而腎臟是一個受神經(jīng)系統(tǒng)高度支配的器官。CKD患者常伴有自主神經(jīng)功能紊亂,因此常合并HRV降低[8-9]。本研究中,隨著腎功能逐漸惡化,HRV降低的發(fā)生率逐漸提高,HRV各指標水平均逐漸降低,提示HRV降低隨CKD進展而加重。CKD患者HRV降低不僅與其腎功能惡化有關,而且與其最主要的并發(fā)癥及死因——心血管并發(fā)癥有關[3,10]。

CKD患者HRV降低發(fā)生機制復雜,目前尚未闡明。本研究發(fā)現(xiàn)CKD患者HRV降低與其腎功能水平、尿白蛋白排泄率、血脂水平(尤其是血膽固醇水平)、糖代謝(尤其是餐后血糖)、貧血程度、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、微炎性狀態(tài)、高Hcy血癥、電解質(zhì)水平等因素相關,提示上述機制可能參與了CKD患者HRV降低的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn),CKD患者HRV降低與尿白蛋白排泄率和腎功能惡化有顯著相關性。尿白蛋白排泄率增高的原因與交感神經(jīng)受損導致腎臟微循環(huán)自我保護機制受損、交感縮血管作用下降、腎外高血壓傳至腎臟微循環(huán)引起腎小球內(nèi)壓升高,副交感神經(jīng)受損導致交感、副交感神經(jīng)晝夜節(jié)律異常,引起夜間血壓升高或下降幅度減少,從而加重腎臟損害有關。隨著腎功能惡化,HRV降低的發(fā)生率逐漸提高,且HRV降低與血肌酐、尿素氮等呈顯著負相關,與eGFR水平呈顯著正相關。CKD患者自主神經(jīng)功能紊亂、HRV降低與體內(nèi)蛋白質(zhì)代謝產(chǎn)物排泄減少有關,尤其是胍基琥珀酸等有抑制神經(jīng)細胞活性毒性作用的代謝產(chǎn)物。CKD患者血清中的低分子毒素能抑制神經(jīng)細胞的Na+/K+-ATP酶,使細胞內(nèi)鈉的主動泵出減少,導致靜息電位下降,膜去極化減慢,進而導致神經(jīng)細胞電生理學的異常。

我們也觀察到CKD患者HRV降低與其糖脂代謝紊亂有一定關系,主要表現(xiàn)為與TC及LDL水平呈顯著正相關,與其餐后2 h血糖水平呈顯著負相關。脂代謝紊亂與HRV之間的關系已被很多研究所證實[11]。脂質(zhì)代謝紊亂時,大量的游離脂肪酸引起神經(jīng)組織缺血、缺氧,神經(jīng)細胞營養(yǎng)障礙,繼而發(fā)生功能障礙。此外,脂代謝紊亂可導致內(nèi)皮細胞功能紊亂,引起內(nèi)皮素-1、血栓素A2等升高,其中內(nèi)皮素-1能上調(diào)交感神經(jīng)活性、增加血中兒茶酚胺水平,血栓素A2可通過中樞及外周途徑使交感神經(jīng)活性上升而使迷走神經(jīng)活性下降。CKD常合并糖代謝紊亂。血糖異常時往往合并自主神經(jīng)功能紊亂,且后者是其常見并發(fā)癥,Yamanaka等[12]研究發(fā)現(xiàn),合并糖尿病的血液透析患者HRV較無糖尿病的血液透析患者顯著降低,Zitt等[13]亦得出相似的結(jié)論。

CKD患者HRV降低與其貧血狀態(tài)呈顯著正相關。貧血狀態(tài)下心臟做功增加,加重心臟負擔,長期貧血導致心臟長期處于高負荷狀態(tài),從而導致心臟受損。Furuland等[14]對合并貧血的CKD4期患者進行研究,發(fā)現(xiàn)其HRV的降低在貧血糾正后可得到改善。此外,貧血時低氧刺激主動脈體化學感受器,進而反射性興奮交感神經(jīng),亦可能與其HRV降低有關。

本研究發(fā)現(xiàn),CKD患者HRV降低與其血清PTH水平顯著負相關。近年來不少研究都關注到PTH對CKD自主神經(jīng)的損害作用,如Polak等[15]將40例血液透析患者分為兩組:PTH≥275 pg/mL和PTH<275 pg/mL,發(fā)現(xiàn)前者HRV指標明顯降低,且與PTH水平呈負相關。另一項研究也發(fā)現(xiàn),PTH對CKD患者心臟自主神經(jīng)病變的進展有作用[16]。然而,PTH導致HRV的具體機制尚未闡明,有待進一步研究。

CKD患者HRV降低與其血清CRP水平呈顯著負相關。微炎性狀態(tài)是CKD的特征之一,CRP是可靠的炎性標志物。微炎性與自主神經(jīng)功能相互影響。炎癥反應可導致微血管病變從而引起神經(jīng)缺血、缺氧,進一步導致自主神經(jīng)病變的發(fā)生,而炎性產(chǎn)物可通過中樞或外周機制影響自主神經(jīng)系統(tǒng)。自主神經(jīng)能夠有效調(diào)節(jié)炎性反應,并釋放神經(jīng)遞質(zhì)激活淋巴網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的器官如脾臟、肝臟、腸道淋巴系統(tǒng)、骨髓系統(tǒng)以及炎性組織中的炎性細胞;而迷走神經(jīng)激活釋放乙酰膽堿可通過抑制單核巨噬細胞表面的神經(jīng)受體降低炎性反應。

CKD患者HRV降低與其血清HCY水平顯著負相關。董麗紅等[17]通過對糖尿病患者的研究發(fā)現(xiàn),隨著Hcy水平的提高,HRV逐漸下降。目前尚不清楚Hcy導致自主神經(jīng)功能紊亂的機制, Hcy可能促進細胞因子誘導的血管平滑肌細胞中NO的合成,而NO可以作用于中樞以及外周的自主神經(jīng)系統(tǒng),影響自主神經(jīng)功能。

CKD患者HRV降低與其電解質(zhì)紊亂有一定關系,主要與血鉀水平呈顯著負相關,與血鎂水平及血CO2結(jié)合力呈現(xiàn)一定的正相關。既往研究提示高鉀血癥與心臟自主神經(jīng)損害有關[18-19],可能因為高鉀導致神經(jīng)細胞的慢性去極化。Mg2+同樣能影響細胞電生理變化,從而抑制交感神經(jīng)張力,提高副交感神經(jīng)張力,糾正心臟自主神經(jīng)功能紊亂。CKD患者的電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒是影響其自主神經(jīng)功能的因素之一,因此要加強對CKD患者電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒的預防及糾正。

綜上所述,CKD患者普遍存在HRV降低,且隨著腎功能惡化,HRV降低的發(fā)生率逐漸提高。CKD患者的HRV降低除了與其腎功能水平有關,還與其脂代謝紊亂、糖代謝異常、貧血、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、微炎性狀態(tài)、高同型半胱氨酸血癥、電解質(zhì)異常及尿白蛋白排泄率增高等因素有關。因此,應重視對CKD患者HRV的評估,并就上述影響因素進行積極干預,可能有助于延緩CKD進展,從而改善疾病預后。

[1] NEUMANN J,LIGTENBERG G,KLEIN II,etal.Sympathetic hyperactivity in chronic kidney disease:pathogenesis,clinical relevance,and treatment[J].KidneyInt,2004,65(5):1568-1576.

[2] 王鋒,汪年松.交感神經(jīng)系統(tǒng)與慢性腎臟疾病[J].中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志,2010,11(1):82-83.

[3] OIKAWA K,ISHIHARA R,MAEDA T,etal.Prognostic value of heart rate variability in patients with renal failure on hemodialysis[J].IntJCardiol,2009,131(3):370-377.

[4] SIPAHIOGLU MH,KOCYIGIT I,UNAL A,etal.Effect of serum electrolyte and bicarbonate concentration changes during hemodialysis sessions on heart rate variability[J].JNephrol,2012,25(6):1067-1074.

[5] NATIONAL KIDNEY FOUNDATION.K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification,and stratification[J].AmJKidneyDis,2002,39(2 Suppl 1):S1-266.

[6] 孫瑞龍,吳寧,楊世豪,等.心率變異性檢測臨床應用的建議[J].中華心血管病雜志,1998,26(4):12-15.

[7] THAYER JF,YAMAMOTO SS,BROSSCHOT JF.The relationship of autonomic imbalance,heart rate variability and cardiovascular disease risk factors[J].IntJCardiol,2010,141(2):122-131.

[8] MYLONOPOULOU M,TENTOLOURIS N,ANTONOPOULOS S,etal.Heart rate variability in advanced chronic kidney disease with or without diabetes:midterm effects of the initiation of chronic hemodialysis therapy[J].NephrolDialTransplant,2010,25(11):3749-3754.

[9] CELIK A,MELEK M,YUKSEL S,etal.Cardiac autonomic dysfunction in hemodialysis patients:the value of heart rate turbulence[J].HemodialInt,2011,15(2):193-199.

[10] FUKUTA H,HAYANO J,ISHIHARA S,etal.Prognostic value of heart rate variability in patients with end-stage renal disease on chronic haemodialysis[J].NephrolDialTransplant,2003,18(2):318-325.

[11] 姚品芳,錢禹林,范紅心,等.血脂異常對心率變異性的影響[J].中國心血管病研究,2009,7(6):440-441.

[12] YAMANAKA N,AOYAMA T,IKEDA N,etal.Characteristics of heart rate variability entropy and blood pressure during hemodialysis in patients with end-stage renal disease[J].HemodialInt,2005, 9(3):303-308.

[13] ZITT E,NEYER U,MEUSBURGER E,etal.Effect of dialysate temperature and diabetes on autonomic cardiovascular regulation during hemodialysis [J].KidneyBloodPressRes,2008,31(4):217-225.

[14] FURULAND H,LINDE T,ENGLUND A,eta1.Heart rate variability is decreased in chronic kidney disease but may improve with hemoglobin normalization[J].JNephrol,2008,21(1):45-52.

[15] POLAK G,STRZECKIG,etal.Effect of parathormone on heart rate variability in hemodialysis patients[J].AutonNeurosci,2004,115(1-2):94-98.

[16] WANIC-KOSSOWSKA M,GUZIK P,LEHMAN P,etal.Heart rate variability in patients with chronic renal failure treated by hemodialysis [J].PolArchMedWewn,2005,114(3):855-861.

[17] 董麗紅,朱筠.2型糖尿病患者同型半胱氨酸水平與心率變異的相關性[J].中山大學學報:醫(yī)學科學版,2013,34(4):563-567.

[18] KRISHNAN AV,KIERNAN MC.Uremic neuropathy:clinical features and new pathophysiological[J].MuscleNerve,2007,35(3):273-290.

[19] KRISHNAN AV,PHOON RK,PUSSELL BA,etal.Sensory nerve excitability and neuropathy in end stage kidney disease[J].JNeurolNeurosurgPsychiatry,2006,77(4):548-551.

Characters of heart rate variability in patients with chronic kidney disease and its related factors

WANY Yu1, CHEN Kai1, ZHANG Ji-hong2, BAO Xiao-rong1△

(1DepartmentofNephrology,2CentralLaboratory,JinshanHospital,FudanUniversity,Shanghai201508,China)

Objective To claim the characters of heart rate variability (HRV) of chronic kidney disease (CKD) patients in different stage of renal function,and to explore its related factors. MethodsAll 250 CKD patients recruited in this study were divided into 5 groups (CKD 1-5 stage) according to the level of GFR.The HRV (SDNN,SDNNI,RMSSD and PNN50) was analyzed among 5 groups.Some clinical characters such as urinary albumin,hemoglobin,hematocrit,serum urea,serum creatinine,serum uric acid,serum glucose,lipid,electrolytes,C-reactive protein (CRP),homocysteine (Hcy),parathyroid hormone (PTH),were decteced and investigated to elucidate their effects on HRV.Results The rates of declined HRV in CKD 1-5 patients were 14.29%,54.90%,73.68%,80.43% and 94.44%,respectively.Significant differences (P<0.05) could be found between every two groups,except CKD 3 and CKD 4.All parameters of HRV,SDNN,SDNNI,RMSSD,PNN50showed a gradually decreasing trend from CKD1 to CKD5.They were significantly correlated with several clinical characters,such as renal function,hemoglobin,serum lipid,serum glucose,PTH,Hcy,CRP,electrolytes and urinary albumin excretion rate. Conclusions HRV was prevalence in CKD patients,and it was decreased together with the development of CKD.Renal function,hemoglobin,lipid,serum glucose,secondary hyerthyrosis,hyperthomocysteiemia,micro-inflammatory,electrolytes and urinary albumin excretion rate were related with the decline of HRV in CKD patients.

chronic kidney disease; heart rate variability; related factors

R692.9

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.008

2016-04-25;編輯:段佳)

復旦大學附屬金山醫(yī)院優(yōu)秀青年人才項目;上海市金山區(qū)衛(wèi)計委青年項目(JSKJ-KTQN-2015-08)

△Corresponding author E-mail:jinshankidney_sh@126.com

*This work was supported by the Found for Outstanding Youth Talent of Jinshan Hospital,Fudan University and the Youth Found of Shanghai Jinshan District Health and Family Planning Commission (JSKJ-KTQN-2015-08).