黃書慧 閔淑云 朱芝玲△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200011; 2上海市普陀區(qū)婦嬰保健院婦產(chǎn)科 上海 200062)

歸芎消異方對卵巢子宮內(nèi)膜異位癥患者術(shù)后復(fù)發(fā)及妊娠情況的影響

黃書慧1閔淑云2朱芝玲1△

(1復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 上海 200011;2上海市普陀區(qū)婦嬰保健院婦產(chǎn)科 上海 200062)

目的 觀察歸芎消異方對卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者保守性手術(shù)后復(fù)發(fā)及妊娠情況的影響。方法 采用前瞻性非隨機對照研究方法,將116例卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫術(shù)后患者分為治療組(51例)和對照組(65例)。治療組采用歸芎消異方口服治療,對照組采用達菲林肌肉注射治療,療程為3～6個月。采用電話及門診隨訪的方式隨訪至術(shù)后2年。比較兩組患者的術(shù)后復(fù)發(fā)及妊娠情況。結(jié)果 隨訪過程中,治療組和對照組的復(fù)發(fā)率分別為9.8%和10.8%,平均復(fù)發(fā)時間分別為(9.60±5.16)個月和(10.57±2.94)個月,兩組的復(fù)發(fā)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組和對照組中有妊娠意愿者的妊娠成功率分別為70.3%和45.7%,兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 歸芎消異方可能有防止卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者術(shù)后的復(fù)發(fā)、提高患者的妊娠率的作用。

子宮內(nèi)膜異位癥; 歸芎消異方; 妊娠率; 復(fù)發(fā)率

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位。EMs是一種多因素(環(huán)境、基因、免疫等)共同作用所致的性激素依賴的婦科常見病、多發(fā)病, 10%的育齡婦女受其影響[1],其中有36%～87%異位內(nèi)膜存在于卵巢[2]。異位子宮內(nèi)膜來源至今尚未闡明。其治療的根本目的是縮減和去除病灶、減輕和控制疼痛、治療和促進生育,預(yù)防和減少復(fù)發(fā)。針對要求保留生育功能的EMs患者,保守性手術(shù)治療是的一種較好的治療方式,然而,術(shù)后選擇適當(dāng)藥物預(yù)防復(fù)發(fā)、調(diào)經(jīng)助孕仍是當(dāng)前婦科研究的難點。目前主要采用激素類藥物治療EMs,但激素類藥物存在對性腺軸影響大、不良反應(yīng)大且復(fù)發(fā)率高等弊端[3-4]。根據(jù)辨證辨病相結(jié)合,按照中醫(yī)治療作用的特點進行治療,在一定程度上為患者提供了更多的治療選擇。歸芎消異方為復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院沿用多年的驗方,有效避免了上述弊端,在臨床上使用數(shù)十年,其療效也逐漸得到患者的認(rèn)可。本研究對其臨床效果作進一步的研究,選取在我院住院手術(shù)后病理診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者,術(shù)后給予歸芎消異方治療,并與同期給予促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療的患者進行比較,取得較好的療效,其結(jié)果報道如下。

資 料 和 方 法

診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療規(guī)范》[2]制定,并經(jīng)臨床婦科檢查(三合診)、B超、腹腔鏡檢查及病理證實。分期方法[5]則采用1985年美國生育學(xué)會(AFS)提出的子宮內(nèi)膜分期法(r-AFS)。

納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)病理診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫者;年齡在18～45歲的女性患者;自愿參加本研究,并簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn):因子宮腺肌病、附件炎等引起的盆腔疼痛者;腹壁子宮內(nèi)膜異位癥者;卵巢囊腫病理證實為一般卵巢囊腫、卵巢惡性腫瘤者;盆腹腔結(jié)核者;合并其他慢性疾病,如心腦血管、肝、腎及造血系統(tǒng)等疾病者;孕期或哺乳期者;合并其他婦科內(nèi)分泌疾病者,如多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)等;男方因素不育者;雙側(cè)輸卵管切除術(shù)后或雙側(cè)輸卵管結(jié)扎術(shù)后者。

一般資料 研究對象來自于復(fù)旦大學(xué)附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院2011年1月至2012年12月間就診的經(jīng)腹腔鏡行保留生育功能的保守性手術(shù)后病理證實為卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫的患者,共計116例。

分組方法 本研究為前瞻性的非隨機對照研究,按照患者自愿選擇分組,將116例患者分成歸芎消異方組(治療組,51例)和GnRH-a組(對照組,65例)。

治療方法 治療組給予歸芎消異方口服。歸芎消異方組成:當(dāng)歸10 g、川芎6 g、炙黃芪10 g、丹參10 g、燙水蛭3 g、赤芍10 g、徐長卿10 g、皂角刺6 g、淫羊藿10 g、燀桃仁10 g、土鱉蟲10 g、醋香附10 g、醋延胡索10 g、血竭1 g組成。服法:采用中藥配方顆粒(由江陰天江藥業(yè)有限公司提供),于術(shù)后第1～5天起開始服用,每日1劑,以開水沖服,每日分2次服用。治療周期為3～6個月。對照組給予達菲林(即注射用醋酸曲普瑞林,日本武田藥品工業(yè)株式會社,批號:J20090036,規(guī)格:3.75 mg/支)治療,術(shù)后第1～5天起開始肌肉注射,每次1支,每28 天注射1次,共注射3～6次。

觀察項目及方法 所有患者術(shù)后均隨訪2年,隨訪截止日期為2014年12月。

復(fù)發(fā)情況 復(fù)發(fā)是指手術(shù)將子宮內(nèi)膜異位病灶切除后又再次長出子宮內(nèi)膜異位病灶組織,包括:(1) EMs相關(guān)癥狀復(fù)發(fā),如痛經(jīng)減輕后又加重等;(2) 婦科檢查再次發(fā)現(xiàn)盆腔內(nèi)包塊,包括深部EMs病灶;(3) B超或盆腔MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的盆腹腔內(nèi)包塊,考慮為EMs病灶,尤其是卵巢EMs囊腫;(4) 盆腔MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的深部EMs病灶;(5) 因盆腔包塊再次行腹腔鏡或開腹手術(shù)治療,取得病灶組織的病理組織學(xué)證實為子宮內(nèi)膜異位組織。比較兩組患者在術(shù)后2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率及平均復(fù)發(fā)時間。

妊娠情況 有妊娠意愿者術(shù)后2年內(nèi)不采取任何方式進行避孕,可采用促排卵或輔助生殖技術(shù)助孕,比較兩組患者的妊娠情況。

不良反應(yīng)情況 所有患者根據(jù)其意愿采用電話及門診隨訪方式,詢問患者服藥后的反應(yīng)。門診隨訪時根據(jù)患者實際情況行婦科檢查、B超,必要時行MRI、生化檢查。

結(jié) 果

基線資料 116例患者中,治療組51例,r-AFS分期中Ⅱ期11例,Ⅲ期26例,Ⅳ期14例。對照組65例,r-AFS分期中Ⅱ期9例,Ⅲ期34例,Ⅳ期22例。對比其平均年齡、病程、妊娠次數(shù)、既往生產(chǎn)次數(shù)及卵巢內(nèi)膜樣囊腫的分布情況、治療周期、妊娠意愿及分期情況,經(jīng)統(tǒng)計分析,差異無統(tǒng)計學(xué)意義,具有可比性(表1)。

復(fù)發(fā)情況 治療組術(shù)后2年內(nèi)共有5例復(fù)發(fā),復(fù)發(fā)率為9.8%;對照組復(fù)發(fā)7例,復(fù)發(fā)率為10.8%,兩組間復(fù)發(fā)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。平均復(fù)發(fā)時間上,治療組為(9.6±5.16)個月,對照組為(10.57±2.94)個月,比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

妊娠情況 兩組術(shù)后2年內(nèi)成功妊娠者有35例,其中治療組有19例,全部為自然妊娠,妊娠成功率為70.3%;而對照組有16例,其中有2例因術(shù)后1年仍然不孕而行IVF-ET成功妊娠,余均為自然妊娠,妊娠率為45.7%。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

不良反應(yīng) 在隨訪過程中,治療組有患者訴口服藥物口感不佳、氣味較難聞,但未發(fā)生明顯不良反應(yīng);對照組中有4例患者出現(xiàn)潮熱、煩躁、記憶力減退等不適,1例患者用藥過程中有陰道點滴狀出血。

表1 兩組基線資料比較Tab 1 Comparison of base-line data between the two groups ±s)

討 論

篩選術(shù)后用藥 EMs是生育期婦女的多發(fā)病,且近年來該病發(fā)病率呈上升趨勢。目前保守性手術(shù)治療是針對要求保留生育功能的EMs患者的一種較好的治療方式,然而,術(shù)后復(fù)發(fā)率高及不孕仍是臨床中所要面臨的一個嚴(yán)峻問題,因此,手術(shù)后用藥物繼續(xù)抑制殘存的病灶,對延緩復(fù)發(fā)具有非常重要的意義。

然而,因缺乏明確的發(fā)病機制,目前,在EMs的治療上主要采用激素類藥物治療。有研究表明,EMs患者保守性手術(shù)治療后聯(lián)合應(yīng)用GnRH-a輔助治療可明顯降低術(shù)后復(fù)發(fā)率,顯著提高妊娠率[6],但GnRH-a抑制內(nèi)膜生長的作用是可逆的,停藥后異位內(nèi)膜易再次生長而復(fù)發(fā)[7],且GnRH-a治療中可能引起一系列不良反應(yīng),如潮熱、出汗、陰道干燥、骨質(zhì)疏松等[8],給患者的生活帶來很多不適,長期用藥還可能危害患者的健康。一般認(rèn)為,EMs術(shù)后的最佳妊娠時期是術(shù)后3個月～1年,有妊娠意愿者建議盡早妊娠[9],患者在采用GnRH-a治療過程中不能妊娠,因此可能延誤妊娠時間。針對西藥的種種不足,中醫(yī)藥治療以其不良反應(yīng)較小、價格低廉的優(yōu)點,為患者提供了更多的治療選擇。相關(guān)系統(tǒng)評價研究結(jié)果亦顯示,中藥對抑制EMs術(shù)后復(fù)發(fā)具有肯定的療效,且與西藥治療相比,中藥治療不良反應(yīng)發(fā)生率更低[10];此外,中藥服藥期間不需避孕,因此不會錯過術(shù)后的最佳妊娠時機。

由于中醫(yī)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對于疾病的認(rèn)識角度不同,中醫(yī)記載上并無“子宮內(nèi)膜異位癥”之病名,根據(jù)EMs的主要癥狀及體征,可將其歸屬于“痛經(jīng)”“癥瘕”“月經(jīng)病”“不孕”等范疇。中醫(yī)認(rèn)為本病或因七情過度,氣郁血結(jié);或因胎產(chǎn)手術(shù)所傷,血溢脈外而成離經(jīng)之血,蓄于胞中;或因先天腎氣不足,瘀血阻于沖任,氣血運行不暢所致。其主要病機為血瘀證[11]。治療上一般以活血化瘀,消癥散結(jié)為其治療大法?，F(xiàn)代研究也證實,活血化瘀法能夠改善EMs患者的盆腔微循環(huán),抑制異位內(nèi)膜增生、分泌和出血,促進血腫吸收,軟化粘連,修復(fù)瘢痕,從而改善臨床癥狀[12]。

結(jié)合中醫(yī)傳統(tǒng)理論與臨床多年的觀察研究,我院曹玲仙、俞瑾等名老中醫(yī)認(rèn)為,EMs患者多有先天腎氣不足,后天或因房勞多產(chǎn)、房事不節(jié)、屢傷胎墮胎、七情過度,精血暗耗,胞脈虛損,血離經(jīng)脈,流注胞外,瘀阻沖任故而發(fā)病。在大量的臨床實踐后創(chuàng)立了經(jīng)驗方歸芎消異方,用于EMs術(shù)后患者的輔助治療,臨床上使用十?dāng)?shù)年獲得良好療效。本方在組方上應(yīng)用當(dāng)歸、川芎、炙黃芪、丹參、赤芍、桃仁、徐長卿、皂角刺等益氣活血、散結(jié)消癥;加淫羊藿、香附疏肝補腎,因病程日久,加水蛭、土鱉蟲搜剔入絡(luò)。從藥理作用上看,方中主藥之一當(dāng)歸,現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證明它的有效成分主要包括黃酮、有機酸、揮發(fā)油等,這些都具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用同時能改善盆腹腔微環(huán)境[13],盆腹腔微環(huán)境改善后可抑制子宮內(nèi)膜的種植、增生,預(yù)防EMs的復(fù)發(fā),減少盆腹腔粘連,使EMs患者妊娠得到更好的結(jié)局。川芎一味,有研究表明其可降低腹腔中的炎性因子[14],以減少EMs的復(fù)發(fā)。丹參主要成分復(fù)雜,主要包括丹參酮及丹參酚等,都具有減少炎性因子以抗炎、減少體內(nèi)的氧化自由基以抗氧化、減輕纖維化等作用[16]。淫羊藿則可減少前炎性因子的生成,從而抑制炎癥的發(fā)展[18]。

因此,從中醫(yī)的辨證施治方面看歸芎消異方具有益腎活血、化瘀通絡(luò)的作用,可起到改善EMs患者的痛經(jīng)等癥狀,促進患者妊娠。從西醫(yī)的化學(xué)機制看歸芎消異方有抑制炎性因子的產(chǎn)生,減輕盆腹腔粘連、改善盆腹腔內(nèi)環(huán)境等的作用,從而抑制EMs的復(fù)發(fā),增強妊娠。

中西醫(yī)結(jié)合治療EMs 本研究選取了經(jīng)手術(shù)確診卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫患者,術(shù)后分別給予中藥歸芎消異方及達菲林治療,隨訪其2年內(nèi)的復(fù)發(fā)及妊娠情況。研究結(jié)果表明,兩組患者的復(fù)發(fā)情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義;兩組有妊娠意愿的患者中,歸芎消異方組的妊娠成功率高于達菲林組(P<0.05)。此結(jié)果提示:歸芎消異方可能有防止EMs患者術(shù)后的復(fù)發(fā)、提高患者的妊娠率的作用。此外,經(jīng)動物實驗證實,給予EMs大鼠模型生理劑量和高劑量的歸芎消異丸灌胃,可顯著減少內(nèi)異癥病灶的體積,且呈現(xiàn)劑量依賴性。相比其他中藥方劑,例如“溫腎消癥湯”、“散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊”等,歸芎消異方能夠更顯著的減小病灶的體積。同時,研究顯示歸芎消異丸治療可以增加CD4:CD8比率,表明它可以通過增強細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)而發(fā)揮清除異位細(xì)胞的作用[19]。

綜合評估此前的臨床觀察數(shù)據(jù)與藥效學(xué)研究結(jié)論,在預(yù)防EMs患者術(shù)后復(fù)發(fā)及促進妊娠作用方面,中藥歸芎消異方有一定的優(yōu)越性,且無明顯不良反應(yīng),安全性高,值得臨床進一步深入探討。

[1] BULUN SE.Endometriosis [J].NewEngJMed,2009,360( 3):268-279.

[2] 中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科學(xué)分會子宮內(nèi)膜異位癥協(xié)作組.子宮內(nèi)膜異位癥的診斷和治療規(guī)范[J].中華婦產(chǎn)科雜志,2007,42(9):645-647.

[3] OZKAN S,ARICI A.Advances in treatment options of endometriosis [J]GynecolObstetInvestig,2009,67(2):81-91.

[4] VERNON MW,WILSON EA.Studies on the surgical induction of endometriosis in the rat.[J]FertilSterility,1985,44(5):684-694.

[5] AMERIAN FERTILITY SOCIETY.Revised American Fertility Society classification of endometriosis:1985[J].FertilSterility,1985,43(3):351-352.

[6] ZHAO RH,LIU Y,TAN Y .Chinese medicine improves postoperative quality of life in endometriosis patients:a randomized controlled trial[J].ChinJIntegtiveMed,2013,19(1):15-21.

[7] 李芹,仇姝.子宮內(nèi)膜異位癥腹腔鏡術(shù)后藥物輔助治療的臨床分析[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2008,24(23):3527-3528.

[8] 鄭 彥,趙瑞華.GnRH-a 抑制子宮內(nèi)膜異位癥保守術(shù)后復(fù)發(fā)的國外研究進展[J].中國婦幼保健,2010,25(33):4939-4941.

[9] 夏建妹,吳瑞瑾,徐開紅,等.子宮內(nèi)膜異位癥不孕患者腹腔鏡術(shù)后提高妊娠率方法及助孕時機選擇[J].中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2011,27(4):286-289.

[10] 崔陽陽,孫偉偉,趙瑞華.中藥治療子宮內(nèi)膜異位癥術(shù)后復(fù)發(fā)的系統(tǒng)評價[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2014,38(6):529-533.

[11] 中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會婦產(chǎn)科專業(yè)委員會第三屆學(xué)術(shù)會議修訂.子宮內(nèi)膜異位癥、妊娠高血壓綜合征及女性不孕癥的中西醫(yī)結(jié)合診療標(biāo)準(zhǔn)[J].中西醫(yī)結(jié)合雜志,1991,11 (6):376-379.

[12] 黃崇巧.活血化瘀法治療子宮內(nèi)膜異位癥概述[J].中醫(yī)藥信息,1993,10(3):13-16.

[13] 楊桂云,劉紅林.補腎活血方對子宮內(nèi)膜異位癥不孕腹腔液微環(huán)境改善作用的實驗研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2003,21(1):57-59.

[14] 毛春芹,曾莉,陸兔林,等.川芎嗪納米噴霧劑對大鼠腹腔粘連相關(guān)因子和纖溶系統(tǒng)影響的實驗研究[J].中國藥理學(xué)通報,2012,28(1):118-123.

[15] 張亮亮.丹參功效考[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2012,24(2):10-14.

[16] 周丹,權(quán)偉,關(guān)月,等.丹酚酸B通過Akt-eNOS通路對大鼠心肌缺血/再灌注損傷保護作用的研究[J].陜西中醫(yī),2013,34(1):104-107.

[17] 陸維承.淫羊藿與仙靈脾考辨[J].中國藥業(yè),2012,21(18):87-88.

[18] 謝瑾玉,董競成,宮兆華,等.補腎益氣中藥仙靈脾和黃芪對哮喘大鼠TNF-α和NF-κB的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志,2006,26(8):723-727.

[19] JIN Z,WANG L,ZHU Z.Effect of Guixiong Xiaoyi Wan in treatment of endometriosis on rats[J].EvidBasedComplementMed,2015,2015:208514.

Effect ofGuixiongXiaoyiFangon recurrence and pregnancy of endometriosis patients after operation

HUANG Shu-hui1, MIN Shu-yun2,ZHU Zhi-ling1△

(1DepartmentofIntegratedTCMandWesternMedicine,ObstetricsandGynecologyHospital,FudanUniversity,Shanghai200011,China;2DepartmentofGynaecologyandObstetrics,MaternalandChildHealthHospitalofPutuoDistrict,Shanghai200062,China)

Objective To study the effect ofGuixiongXiaoyiFangon recurrence and pregnancy of endometriosis patients after a conservative operation. Methods One hundred and sixteen patients with endometriosis who received laparoscopic surgery and pathological diagnosis were chosed and analysed by a prospective nourandomized controlled study.Among them,51 cases were givenGuixiongXiaoyiFangorally and other 65 cases were intramuscularly injected with diphereline (GnRH-a).They were treated with the medicine for 3-6 months ,and followed up by telephone call and outpatient visit for 2 years after operation.The two groups were compared for recurrence rate and time,pregnancy rate and the indication of side reaction. Results The recurrence rates of 2 years after operation inGuixiongXiaoyiFanggroup and GnRH-a group were 9.8% and 10.8%,respectively.There was no statistically significant difference between the two groups in recurrence rate.The pregnancy rates of 2 years after operation inGuixiongXiaoyiFanggroup and GnRH-a group were 70.3% and 45.7%,respectively.There was significant statistically difference between the two groups in pregnancy rate (P<0.05). ConclusionsGuixiongXiaoyiFangmay have effect on preventing recurrence and improving pregnancy in endometriosis patients after surgery.

endometriosis;GuixiongXiaoyiFang; pregnancy rate; recurrence rate

R711.71

A

10.3969/j.issn.1672-8467.2017.01.007

2016-04-15;編輯:沈玲)

上海市科委中醫(yī)重點項目(12401902200);上海市中西醫(yī)結(jié)合臨床重大項目(培育項目,ZY3-LCPT-2-2001) ;上海市中西醫(yī)結(jié)合重點病種建設(shè)項目(zxbz2012-13)

△Corresponding author E-mail:zhilingzhu888@126.com

*This work was supported by Shanghai Science and Technology key Project of Chinese Medicine (12401902200),Shanghai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Clinical Major Projects (Cultivation project,ZY3-LCPT-2-2001) and Shanghai Integrated Traditional Chinese and Western Medicine key Diseases Construction Project (zxbz2012-13).