周詩瓊+梅紅+彭罕鳴+王寶香

摘要：目的 觀察兒瀉停顆粒佐治嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉的臨床療效。方法 采用隨機(jī)、開放、平行對(duì)照的臨床試驗(yàn)方法，連續(xù)納入180例2013年1月～2014年12月在我院消化?？瓶紤]抗生素相關(guān)性腹瀉病的患兒，隨機(jī)分成A酪酸梭菌組、B兒瀉停組、C酪酸梭菌+兒瀉停組，三組均口服蒙脫石散、ORS治療，及其他對(duì)癥處理，觀察并比較治療后第3 d及第5 d的療效及藥物相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)果 169例完成了觀察，其中A組56例，B組55例，C組58例，三組患兒在年齡、性別構(gòu)成、體重、病程、病情輕重程度等方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05），三組第3 d和第5 d的治愈率分別為A組16.07%、28.57%，B組14.55%、25.45%，C組25.86%、43.10%；總有效率分別為A組55.36%、67.86%，B組49.09%、67.27%，C組68.97%、81.03%。運(yùn)用SAS9.3軟件，以A組為對(duì)照組進(jìn)行單因素與多因素logistic回歸分析，經(jīng)校正其他變量后，C組第3d OR治愈（95%CI）=3.796（1.163，12.386），OR有效（95%CI）=2.926（1.212，7.061），第5d OR治愈（95%CI）=2.453（1.013，5.942），OR有效（95%CI）=3.163（1.153，8.679），提示C組療效優(yōu)于A組，B組與A組療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，觀察期間未見明顯藥物相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論 兒瀉停顆粒治療嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉療效與酪酸梭菌相似，兒瀉停顆粒聯(lián)合酪酸梭菌治療的效果優(yōu)于酪酸梭菌治療組，可使嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉治愈的概率增加，安全性好。

關(guān)鍵詞：兒瀉停顆粒；酪酸梭菌；抗生素相關(guān)性腹瀉

Abstract：Objective To observe Erxieting Granule treatment infants and young children the clinical curative effect of antibiotic associated diarrhea .Methods Adopts randomized， open， parallel controlled clinical trial method， continuous in 180 cases between January 2013 and December 2013 in our hospital during digestion college consider antibiotic associated diarrhea disease in children， randomly divided into A set of butyric acid bacteria， son xie ting group B， group C + son xie ting butyric acid bacteria， three groups all oral montmorillonite powder， ORS treatment， and other symptomatic treatment， observe and compare the curative effect of 3 days and 5 days after treatment， and drug related adverse reaction Results 169 patients completed the observation， including 56 cases of group A， B group of 55 cases， 58 cases of group C， three groups of children in age， gender， weight， duration， and degree of illness weight had no statistical difference （P >0.05）， the cure rate of three groups of 3 and 5 days respectively 16.07%， 28.57% of group A， group B were 14.55%， 25.45%， 25.86%， 43.10%； group C Total effective rate in group A were respectively 55.36% and 67.86%， B group were 49.09%， 67.27%， 68.97%， C81.03 group C %， using SAS9.3 software， with A group to the control group carries on the single factor and multiple factors logistic regression analysis， after correction for other variables， ORcure 3 days to group C （95% CI） = 3.796 （1.163， 1.163）， OR effective（95% CI） = 2.926 （1.212， 1.212）， 5 days OR cure （95% CI） = 2.453 （1.013， 1.013）， OR effective （95% CI） = 3.163 （1.153， 1.153）， prompt curative effect is better than that of group A， group C and group B there was no statistically significant difference effect of group A， did not see obvious drug related adverse reactions during observation. Conclusion Erxieting Granule infant antibiotic associated diarrhea curative effect similar to butyric acid bacteria， Erxieting Granule with clostridium butyric acid therapy effect is better than that of the treatment group， butyric acid bacteria can increase the probability of an infant antibiotic associated diarrhea cure， good safety.

Key words：Erxieting；Clostridium butyricum；Antibiotic associated diarrhea

抗生素相 關(guān) 性 腹 瀉（antibiotic associated diarrhea，AAD）是指伴隨抗生素使用而發(fā)生的，甚至停用抗生素后2個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)的，無法用其他相關(guān)原因可解釋的腹瀉[1]，由于抗生素在兒科臨床應(yīng)用廣泛，嬰幼兒消化系統(tǒng)功能不完善，故較易發(fā)生AAD，據(jù)Merenstein等報(bào)道，美國(guó)兒童發(fā)生AAD的概率高達(dá)20%～35%[2]，AAD的危害已引起廣大兒科醫(yī)務(wù)工作者的注意。近年有許多關(guān)于中醫(yī)藥成功治療小兒AAD的報(bào)道，我院在2013年1月～2014年12月應(yīng)用兒瀉停顆粒治療嬰幼兒抗生素相關(guān)性腹瀉，取得較好療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 連續(xù)納入2013年1月～2014年12月在我院小兒消化?？崎T診就診及住院，符合2001年1月2日衛(wèi)生部頒發(fā)的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》中AAD診斷[3]的患兒180例，入選標(biāo)準(zhǔn)：①年齡1個(gè)月～36個(gè)月；②腹瀉發(fā)生時(shí)間：抗生素使用24 h后～2個(gè)月內(nèi)；③大便次數(shù)≥3次，伴性狀改變，連續(xù)2 d以上；④腹瀉持續(xù)時(shí)間<2w。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①明顯粘液血便或大便病原學(xué)檢測(cè)陽性如輪狀病毒、腺病毒檢測(cè)陽性，大便沙門志賀氏菌培養(yǎng)陽性；②伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或嚴(yán)重感染中毒癥狀；③伴有嚴(yán)重嘔吐癥狀，不能配合口服藥物；④伴有其他系統(tǒng)細(xì)菌感染不能停用常規(guī)抗生素者；退出標(biāo)準(zhǔn)：①治療過程中病情加重需要其他處理者；②監(jiān)護(hù)人違反治療方案或任何原因退出試驗(yàn)。所有家長(zhǎng)均進(jìn)行了告知并簽署知情同意書。

1.2方法 入選病例按隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為A、B、C三組，三組均停用可疑致瀉的抗生素，均給予蒙脫石散（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20000690，由天津博福益普生制藥有限公司生產(chǎn)）、ORS（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20090205，由西安安健藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）口服治療，蒙脫石空腹服用，與其他藥物間隔2 h，合并內(nèi)環(huán)境紊亂者給予靜脈補(bǔ)液糾酸，有發(fā)熱、嘔吐者分別對(duì)癥處理，在此基礎(chǔ)上A組加用酪酸梭菌顆粒（進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)：S20090073，日本米雅利桑制藥株式會(huì)社生產(chǎn)）口服，1～12個(gè)月半袋/次，1～3歲1袋/次，3次/d；B組加用兒瀉停顆粒（批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字Z19990025，由合肥華潤(rùn)神鹿藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）口服，1～6個(gè)月每次半袋，7個(gè)月～2歲1袋/次，2～3歲2袋/次，3次/d；C組同時(shí)加用酪酸梭菌顆粒及兒瀉停顆粒口服，方法同上。觀察期間禁止使用抗分泌藥物（如消旋卡多曲）并繼續(xù)原來的喂養(yǎng)方式。

1.3觀察指標(biāo) 分別記錄入組當(dāng)天、第3 d、第5 d三個(gè)觀察窗口的臨床癥狀，包括大便次數(shù)、大便性狀、精神狀況、體溫、腹脹、嘔吐等情況，完成5 d觀察期仍未痊愈的患兒，繼續(xù)追蹤后繼用藥情況（甲硝唑、夫西地酸鈉、萬古霉素等）。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：腹瀉停止，大便次數(shù)<3次，性狀轉(zhuǎn)干，黃色軟便或糊便，全身癥狀消失；有效：腹瀉好轉(zhuǎn)，大便次數(shù)減少50%以上，或水分明顯減少，全身癥狀明顯好轉(zhuǎn)；無效：腹瀉無明顯緩解，大便次數(shù)、性狀及全身癥狀無明顯變化甚至加重；治愈及有效的病例納入總有效率計(jì)算。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 Excel建立數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用SAS9.3軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)性和方差齊性的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，采用χ2分析，不滿足正態(tài)性和方差齊性計(jì)量資料采用秩和檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。計(jì)數(shù)或等級(jí)資料用百分比表示，組間比較采用χ2或秩和檢驗(yàn)、P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；療效比較采用秩和檢驗(yàn)與logistic回歸分析。

2 結(jié)果

2.1一般資料 納入病例中有4例住院患兒治療過程中病情加重而退出本研究，3例患兒家長(zhǎng)在觀察期間自行改換奶方和其他治療退出本研究，3例門診患兒失訪，1例住院患兒3d不到要求出院，最終獲得酪酸梭菌組（A組）56例，兒瀉停組（B組）55例和兒瀉停+酪酸梭菌組（C組）58例完整的臨床資料，脫落11例，脫落率6.11%。三組患兒在年齡、性別、病程、病情等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見表1（P>0.05 具有可比性）。

2.2療效比較 酪酸梭菌組（A組）治療嬰幼兒AAD第3 d和第5 d的治愈率分別為16.07%和28.57%，兒瀉停組（B組）為14.55%和25.45%，兒瀉停顆粒聯(lián)合酪酸梭菌組（C組）為25.86%和43.10%，三組療效（治愈率、有效率）比較采用秩和檢驗(yàn)，第3d χ2=5.454，P=0.065，第5d χ2=5.581，P=0.061，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但P值均接近0.05，處于臨界狀態(tài)，見表2。

故我們進(jìn)一步進(jìn)行了以酪酸梭菌組為對(duì)照組的logistic回歸分析，經(jīng)校正性別、年齡、體重、病程、病情輕重程度等變量后發(fā)現(xiàn)，C組第3 d與第5 d治愈率比數(shù)比（校正OR值）及95%置信區(qū)間（95%CI）分別為3.796（1.163，12.386）和2.453（1.013，5.942），提示兒瀉停與酪酸梭菌顆粒兩藥合用使嬰幼兒AAD在第3 d和第5 d治愈的發(fā)生概率增加，而B組與A組相比較，治愈率仍無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表3。

酪酸梭菌組（A組）治療嬰幼兒AAD第3 d和第5 d的總有效率分別為55.36%和67.86%，兒瀉停組（B組）為49.09%和67.27%，兒瀉停顆粒聯(lián)合酪酸梭菌組（C組）為68.97%和81.03%，以酪酸梭菌組為對(duì)照組行l(wèi)ogistic回歸分析，經(jīng)校正性別、年齡、體重、病程、病情輕重程度等變量后發(fā)現(xiàn)，C組第3 d與第5 d總有效率比數(shù)比（校正OR值）及95%置信區(qū)間（95%CI）分別為2.926（1.212，7.061）和3.163（1.153，8.679），提示兒瀉停與酪酸梭菌顆粒兩藥合用總有效率優(yōu)于酪酸梭菌組，而兒瀉停組與酪酸梭菌組總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

2.3藥物不良事件 本臨床觀察期間A組有1例患兒口服酪酸梭菌3 d，腹瀉治愈但發(fā)生皮疹，停藥后消失，考慮與酪酸梭菌顆粒可能相關(guān)；B組與C組各有1例服用兒瀉停顆粒后發(fā)生嘔吐，經(jīng)指導(dǎo)家長(zhǎng)喂藥方法后未再發(fā)生，考慮與藥物因素可能無關(guān)。

3 討論

抗生素引起腹瀉的機(jī)理復(fù)雜而多樣化，有改變腸神經(jīng)系統(tǒng)活性[4]，損傷腸上皮細(xì)胞，干擾膽汁酸代謝[5]等直接作用，更嚴(yán)重的是破壞了腸道正常菌群，條件致病菌過度生長(zhǎng)而出現(xiàn)一系列臨床癥狀。研究[6]認(rèn)為人體腸道菌群失調(diào)分為III度，I度為正常菌群與條件致病菌數(shù)量上發(fā)生改變，去除誘因，如停用抗生素等，可自行恢復(fù)；II度正常菌群數(shù)量進(jìn)一步減少，需要治療才能糾正；III度腸道中的原籍常住菌大部分被抑制，少數(shù)菌種過度繁殖占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)，如葡萄球菌、梭狀芽孢桿菌、變形桿菌等，臨床表現(xiàn)為嚴(yán)重腹瀉及胃腸功能紊亂。針對(duì)AAD的發(fā)病機(jī)制，治療往往需停用可疑抗生素，補(bǔ)充腸道正常菌群，針對(duì)性選用敏感窄譜的抗生素如甲硝唑、萬古霉素等，及其他對(duì)癥處理。

微生態(tài)制劑預(yù)防和治療AAD的效果已得到諸多臨床試驗(yàn)的證實(shí)[7-8]，其中推薦較多的菌種有酪酸梭菌、布拉氏酵母菌等?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究揭示酪酸梭菌不僅促進(jìn)腸道正常菌群的重建，同時(shí)代謝產(chǎn)生丁酸，能促進(jìn)腸粘膜上皮修復(fù)，抑制致病菌生長(zhǎng)[9]，而在AAD的治療中發(fā)揮重要作用。本研究中A組酪酸梭菌治療嬰幼兒AAD第3 d和第5 d總有效率分別為55.36%和67.86% ，與Lynne[10]等報(bào)道相似，進(jìn)一步證實(shí)了酪酸梭菌治療AAD的效果，因此我們權(quán)以微生態(tài)制劑的代表酪酸梭菌顆粒做為對(duì)照組觀察中藥兒瀉停顆粒佐治嬰幼兒AAD的療效。通過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)兒瀉停組與酪酸梭菌組治療嬰幼兒AAD第3 d與第5 d的治愈率和總有效率均無顯著性差異，說明中藥兒瀉停顆粒與益生菌制劑酪酸梭菌顆粒治療嬰幼兒AAD有相似的療效；而兒瀉停聯(lián)合酪酸梭菌組與酪酸梭菌組治療嬰幼兒AAD第3 d和第5 d的治愈率和總有效率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明中西藥聯(lián)合治療AAD有更廣闊前景。

AAD在祖國(guó)醫(yī)學(xué)屬"泄瀉"的范疇，中醫(yī)對(duì)于AAD的辯證分型，各醫(yī)家意見不一，大多認(rèn)同脾腎陽虛、寒濕困脾、濕熱內(nèi)蘊(yùn)3型，治療重在扶正祛邪的整體調(diào)理思想[11-12]。我們選擇的兒瀉停顆粒是由茜草藤、烏梅、甘草等純中藥組成，茜草藤味苦寒無毒，有清熱燥濕之功； 烏梅味酸澀性平，能澀腸止瀉、益胃生津；甘草味甘性平，有健脾益氣、緩急止痛調(diào)和諸藥等多種功能。而現(xiàn)代藥理學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)茜草藤中含豐富的蒽醌、皂甙、多糖類等，具有抗菌消炎、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫等作用[13]；烏梅制劑具有下調(diào)致炎細(xì)胞因子IL-8、TNF-a[14-15]，上調(diào)抗炎細(xì)胞因子IL-10，調(diào)節(jié)PGE2的效果，表現(xiàn)出抗炎的藥效作用[15]；甘草中含有甘草甜素，改善了中藥制劑的口感，提高依從性，甘草酸有吸附毒素、清除氧自由基的作用，可以維持良好的腸道環(huán)境[16]，故兒瀉停顆粒君、佐、使三藥合用有共奏清熱燥濕、固腸止瀉之功。

本臨床研究結(jié)果顯示A、B、C三組均有較高的總有效率，考慮與我們選擇的病例病情相對(duì)較輕相關(guān)，為保障醫(yī)療安全，且由于口服藥物的局限性，我們將臨床重癥AAD病例剔除在本研究隊(duì)列之外，在本試驗(yàn)5 d觀察期過后，我們繼續(xù)追蹤了未痊愈（有效及無效）的112例患兒的后繼治療，發(fā)現(xiàn)約43%（48例）的患兒使用了甲硝唑（靜脈或口服），26%（29例）患兒靜脈使用利福霉素或夫西地酸鈉，10.9%（12例）患兒口服萬古霉素后臨床癥狀緩解，說明約有半數(shù)以上（89/169，52.67%）的AAD患兒需要針對(duì)性抗感染治療。

4 結(jié)論

本組研究顯示，中藥兒瀉停顆粒治療嬰幼兒AAD的效果與微生態(tài)制劑酪酸梭菌類似，安全性高，依從性好，為兒科AAD患者的治療又提供了一種選擇；兒瀉停顆粒聯(lián)合微生態(tài)制劑酪酸梭菌治療嬰幼兒AAD較單用微生態(tài)制劑組療效增加，值得臨床推廣。

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