吳 煜， 鄒顯巍

(1.成都醫(yī)學(xué)院， 四川 成都 610500 2.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 成都 610500)

文獻(xiàn)綜述

帕金森病治療的新進(jìn)展

吳 煜1， 鄒顯巍2

(1.成都醫(yī)學(xué)院， 四川 成都6105002.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科， 四川 成都610500)

帕金森??； 藥物治療； 手術(shù)治療； 細(xì)胞移植； 基因治療

隨著人口的老齡化，帕金森病的發(fā)病率逐年上升，嚴(yán)重影響患者的工作和生活，給家庭和社會(huì)都帶來(lái)了沉重的負(fù)擔(dān)[1]。目前首選的治療方式仍為藥物治療，且為主要的治療手段。腦深部刺激術(shù)(Deep brain stimulation,DBS)等技術(shù)在我國(guó)也逐步開(kāi)展。雖然都不能治愈帕金森病，但規(guī)范的全面長(zhǎng)程管理能更好的改善患者的生存質(zhì)量。隨著對(duì)疾病的深入研究和技術(shù)更新，帕金森病的治療也在飛速進(jìn)展，為臨床醫(yī)生提供更好的決策手段。

1 藥物治療

1.1早期PD的治療(Hoehn-Yahr 1～2.5級(jí)):由于帕金森病早期進(jìn)展非常迅速，因此一旦早期診斷，就要開(kāi)始早期治療，爭(zhēng)取掌握疾病修飾治療的時(shí)間。對(duì)于早期的帕金森患者，主要以藥物治療為主。

1.1.1多巴胺受體激動(dòng)劑(dopamine agonists,DAs) 早期帕金森病的首選治療。DAs能直接作用于紋狀體突觸后多巴胺受體，因半衰期較長(zhǎng)能避免對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生“脈沖樣”刺激，可以減少和推遲運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。早期患者使用DAs單藥起始治療，既能夠確保其劑量足以保證療效和延緩左旋多巴的使用，還可以減少異動(dòng)癥的風(fēng)險(xiǎn)和延長(zhǎng)蜜月期[2]。所以DAs常適用于早發(fā)型患者病程初期。二項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲研究表明，在早期和晚期的PD患者中，鹽酸普拉克索緩釋片能夠安全有效的控制帕金森病癥狀，并能顯著提高患者的依從性[3]。其緩釋片已于2015年在國(guó)內(nèi)上市。羅匹尼羅對(duì)早中晚期PD 均有較好療效。可單獨(dú)使用，也可作為輔助用藥與左旋多巴復(fù)方制劑聯(lián)用。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照雙盲研究證實(shí)[4]，羅匹尼羅緩釋劑能夠改善帕金森患者癥狀、減少左旋多巴的用藥劑量。在使用羅匹尼羅緩釋劑時(shí)，也未出現(xiàn)其他安全性問(wèn)題[5]。羅替戈汀作為透皮貼劑，能夠持續(xù)釋放藥物，消除首關(guān)效應(yīng)，提供穩(wěn)態(tài)血藥水平。羅替戈汀透皮貼劑在PD患者中的各階段從輕度癥狀和最小功能殘疾(Hoehn-Yahr 1級(jí))到增加癥狀嚴(yán)重性和殘疾(Hoehn-Yahr 4級(jí))都是有效的[6]。但在使用以上DAs時(shí)，已觀察到大量患者發(fā)展為沖動(dòng)控制障礙，例如強(qiáng)迫性購(gòu)物，病理性賭博或性欲亢進(jìn)[7]。

1.1.2復(fù)方左旋多巴:帕金森病的發(fā)病機(jī)制是黑質(zhì)紋狀體受損，多巴胺的合成、存儲(chǔ)及釋放減少，從而導(dǎo)致震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩一系列臨床癥狀，因此左旋多巴的替代治療是最有效的治療。目前主要包括芐絲肼左旋多巴(美多芭)、卡比多巴左旋多巴(息寧)兩大類。有常釋劑、控釋劑和水溶劑等不同劑型。2015年初，美國(guó)食品和藥品管理局(FDA)通過(guò)了RYTARY (IPX066)，即卡比多巴-左旋多巴緩釋制劑。Rohit Dhall等[8]對(duì)多項(xiàng)關(guān)于RYTARY (IPX066)的研究證據(jù)分析表明，與其他左旋多巴制劑相比，該藥不會(huì)加重運(yùn)動(dòng)障礙，不僅能夠改善早期和晚期患者的癥狀，還能顯著改善統(tǒng)一帕金森病評(píng)分量表評(píng)分和“開(kāi)”期時(shí)間。而在耐受性和安全性方面和其他多巴制劑相當(dāng)。但復(fù)方左旋多巴長(zhǎng)期治療，脈沖式多巴胺能刺激，將導(dǎo)致突觸后多巴胺受體改變，GABA能傳出神經(jīng)的谷氨酸受體上調(diào)，增加運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥如異動(dòng)癥和嚴(yán)重癥狀波動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)，因此早期PD患者，尤其是年齡<65歲的年輕患者，通常復(fù)方左旋多巴不作為起始治療。Schapira等對(duì)STRIDE-PD 研究分析表明隨著劑量增加，異動(dòng)癥的發(fā)生率顯著升高[9]。

2 中晚期帕金森病的治療(Hoehn-Yahr 3～5級(jí))

中晚期帕金森病患者臨床表現(xiàn)復(fù)雜，包括疾病本身的進(jìn)展，也有藥物副作用的因素。對(duì)于中晚期帕金森患者的治療，既要控制運(yùn)動(dòng)癥狀，又要處理伴發(fā)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥和非運(yùn)動(dòng)癥狀。盡量能做到持續(xù)的多巴胺能刺激治療。除了目前普遍適用的多巴胺受體激動(dòng)劑普拉克索外，還有其他的藥物選擇。

2.1運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療:運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥主要包括癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥。癥狀波動(dòng)主要包括劑末惡化(end of dose deterioration)、開(kāi)關(guān)現(xiàn)象(on-off phenomenon)。異動(dòng)癥主要包括劑峰異動(dòng)癥(peak-dose dyskinesia)、雙相異動(dòng)癥(biphasic dyskinesia)和肌張力障礙(dystonia)。

2.1.1兒茶酚-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑:該藥對(duì)紋狀體突觸后膜DR產(chǎn)生持續(xù)性多巴胺能刺激，通過(guò)抑制腦內(nèi)、腦外COMT活性，來(lái)提高左旋多巴生物利用度，從而顯著改善左旋多巴的療效。所以作為左旋多巴制劑的輔助藥物與其同時(shí)使用。不僅能改善癥狀，還能預(yù)防或延緩運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。目前已經(jīng)上市的有恩他卡朋和托卡朋兩種。在疾病的中晚期應(yīng)用復(fù)方左旋多巴療效減退時(shí)，可以添加恩他卡朋或托卡朋治療，從而達(dá)到進(jìn)一步改善癥狀的作用。恩他卡朋具有中等功效，但需要多次給藥。而托卡朋則安全性較差。Opicapone(OPC)是一種新型、長(zhǎng)效的3代COMT抑制劑，最近兩個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證明，與安慰劑相比OPC減少“關(guān)”期時(shí)間約平均每天60min，并且沒(méi)有增加具有麻煩的運(yùn)動(dòng)障礙的“開(kāi)”期時(shí)間，還具有良好的藥物安全性[10]。Lees AJ等進(jìn)行的多中心三期臨床實(shí)驗(yàn)表明[11]，每日給予50mg的opicapone能給顯著減少日平均“關(guān)”期時(shí)間，這種作用至少保持1年。且Opicapone具有良好的安全性和耐受性。2016年6月，歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)了OPC在整個(gè)歐盟的營(yíng)銷授權(quán)。但目前opicapone還未在國(guó)內(nèi)上市。

2.1.2MAO-B抑制劑:能抑制腦內(nèi)多巴胺降解，增加多巴胺濃度。目前已上市的有司來(lái)吉蘭(selegiline)和雷沙吉蘭(rasagiline)兩種。2013年EFNS/MDS-ES的推薦意見(jiàn)[12]：司來(lái)吉蘭預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥無(wú)效(Level A)。但作為第二代MAO-B抑制劑，雷沙吉蘭比司來(lái)吉蘭的抑制作用要強(qiáng)50倍，對(duì)MAO-B選擇性更高，單用時(shí)具有輕度的癥狀改善作用，與復(fù)方左旋多巴合用能夠增強(qiáng)療效，改善癥狀波動(dòng),并且還表現(xiàn)出神經(jīng)保護(hù)和抗細(xì)胞凋亡性質(zhì)[13]。Safinamide (SAF)作為第三代MAO-B抑制劑，不僅能抑制單胺氧化酶B，還能再攝取多巴胺、釋放谷氨酸、阻斷電壓依賴性鈉通道和調(diào)節(jié)鈣通道，從而達(dá)到治療異動(dòng)癥的作用。Cattaneo, C.等[14]進(jìn)行的三期臨床研究表明，Safinamide (SAF)在早期能夠安全有效的改善運(yùn)動(dòng)癥狀，在中晚期患者中能夠顯著增加“開(kāi)”期時(shí)間，降低“關(guān)”期時(shí)間。

2.1.3吸入性左旋多巴和左旋多巴/卡比多巴腸凝膠(LCIG):吸入性左旋多巴(CVT-301)能夠快速改善“關(guān)”期狀態(tài)和減少每日“關(guān)”期時(shí)間，而不增加運(yùn)動(dòng)障礙[15]。來(lái)自意大利14個(gè)運(yùn)動(dòng)障礙中心的隊(duì)列研究表明[16]，對(duì)于中晚期帕金森病患者，長(zhǎng)期使用左旋多巴/卡比多巴腸凝膠(LCIG)能夠顯著增加“開(kāi)”期時(shí)間，降低“關(guān)”期時(shí)間。

2.1.4阿樸嗎啡:當(dāng)中晚期的患者出現(xiàn)口服藥物困難時(shí)，可通過(guò)皮下注射阿樸嗎啡來(lái)改善患者癥狀。但會(huì)引起皮下結(jié)節(jié)和多巴胺能相關(guān)的不良反應(yīng)。最近來(lái)自法國(guó)的一項(xiàng)隊(duì)列研究表明，阿樸嗎啡泵持續(xù)皮下注射阿樸嗎啡能夠顯著改善患者的生活質(zhì)量，在安全性方面，并沒(méi)有引起多巴胺能相關(guān)的不良反應(yīng)[17]。

2.1.5其他多巴胺能刺激治療:研究表明，金剛烷胺緩釋劑能減少異動(dòng)癥、Extended-release cabidopa-Levodopa(IPX066)改善癥狀波動(dòng)、腺苷A2受體拮抗劑SYN115能減少關(guān)期時(shí)間，增加開(kāi)期時(shí)間；新型谷氨酸能拮抗劑已進(jìn)入3期臨床實(shí)驗(yàn)。

2.2非運(yùn)動(dòng)癥狀的治療:非運(yùn)動(dòng)癥狀主要包括感覺(jué)障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神障礙等。嗅覺(jué)減退最常見(jiàn)，常在運(yùn)動(dòng)癥狀之前出現(xiàn)，但目前尚無(wú)有效的治療措施。在中晚期患者中，疼痛或麻木較常見(jiàn)。Cattaneo,C.等對(duì)Safinamide (SAF)的三期臨床研究事后分析表明，使用Safinamide治療運(yùn)動(dòng)波動(dòng)的患者，比用安慰劑治療的患者疼痛明顯減輕。但還需要前瞻性的研究來(lái)驗(yàn)證這一可能的結(jié)果。對(duì)于伴有不寧腿綜合癥的患者，可用DR受體激動(dòng)劑。中重度的患者可以使用普拉克索或羅替戈汀。對(duì)于睡眠中出現(xiàn)周期性肢體運(yùn)動(dòng)的患者，可以使用羅匹尼羅、普拉克索或羅替戈汀[18]。便秘在帕金森病患者中也很常見(jiàn)。對(duì)于便秘的患者?？梢酝ㄟ^(guò)增加飲水、水果、蔬菜改善癥狀，或者可以用導(dǎo)瀉藥物乳果糖、番瀉葉，促胃腸動(dòng)力藥多潘立酮、莫沙必利等。對(duì)于排尿障礙的患者，可減少晚餐后的攝水量或者使用奧昔布寧、莨菪堿等外周抗膽堿能藥。當(dāng)患者出現(xiàn)焦慮、抑郁癥狀時(shí)，可以使用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)如帕羅西汀、舍曲林等，也可應(yīng)用DR激動(dòng)劑,尤其是普拉克索，既可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀，也可以同時(shí)改善抑郁。對(duì)患有睡眠障礙的PD患者，雷沙吉蘭加用左旋多巴可以改善患者的睡眠障礙[19]。國(guó)內(nèi)的最新一項(xiàng)研究表明[20]，對(duì)于睡眠障礙的患者，服用羅匹尼羅，可以通過(guò)視頻多導(dǎo)睡眠圖監(jiān)測(cè)到患者的睡眠情況得到改善。

3 手術(shù)治療

對(duì)于晚期帕金森病患者，藥物治療無(wú)效的情況下，可以選擇手術(shù)。手術(shù)可以改善運(yùn)動(dòng)癥狀，但不能根治疾病，術(shù)后仍需要藥物治療，但可減少劑量。目前最主要的手術(shù)DBS。已證明DBS對(duì)下丘腦核的刺激可減少運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、運(yùn)動(dòng)遲緩，減少震顫和多巴胺能藥物需求以及運(yùn)動(dòng)障礙[21]。其通過(guò)立體定向技術(shù)向腦內(nèi)特定核團(tuán)植入電極，通過(guò)脈沖發(fā)生器發(fā)放電脈沖，用于改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)癥狀。具有分段觸點(diǎn)的新電極設(shè)計(jì)現(xiàn)在能夠進(jìn)行刺激場(chǎng)的復(fù)雜成形和雕刻，潛在地允許多靶點(diǎn)刺激和避免副作用[22]。使用下一代更小型，更持久，可再充電的可植入脈沖發(fā)生器(IPG)來(lái)改善治療遞送，DBS對(duì)帕金森患者的治療機(jī)制并不清楚，在DBS和皮層基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)之間進(jìn)行生物物理計(jì)算建模[23]，探索DBS與癥狀改善的關(guān)系，將會(huì)是DBS發(fā)展的新方向。

4 細(xì)胞移植

在過(guò)去的三十年，細(xì)胞移植在神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，尤其是在帕金森病方面取得了巨大的進(jìn)展。但同樣也面臨著一些挑戰(zhàn)，如倫理方面的考慮、免疫排斥、蛋白相關(guān)疾病的病理傳播和腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加等[24]。目前，美國(guó)和歐洲都在進(jìn)行關(guān)于人類胚胎干細(xì)胞(ESC)衍生的多巴胺能神經(jīng)元移植物的人體實(shí)驗(yàn)，并且建立了全球聯(lián)盟(G-FORCE PD)以確保干細(xì)胞治療安全有效地向臨床進(jìn)展[25]。已經(jīng)建立的干細(xì)胞系包括胚胎干細(xì)胞(ESC)、神經(jīng)干細(xì)胞(NSC)、誘導(dǎo)的神經(jīng)干細(xì)胞(iNSC)、間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)等。其中，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)由于具有很強(qiáng)的自我再生能力，與同種異體移植相比對(duì)同種異體移植沒(méi)有不利影響，高度的倫理接受以及不會(huì)形成畸胎瘤，使其成為最佳的干細(xì)胞來(lái)源[26]。

5 基因治療

基因治療主要是將目的基因?qū)胂嚓P(guān)腦區(qū)影響特異性蛋白質(zhì)表達(dá)，有可能延緩多巴胺能神經(jīng)元的丟失或糾正神經(jīng)遞質(zhì)失衡。目的基因的選擇主要包括與多巴胺合成相關(guān)的基因和對(duì)多巴胺神經(jīng)元起保護(hù)作用的基因。

研究顯示，在帕金森病大鼠模型中，Nurr1 and Foxa2基因的相互作用能夠防止腦多巴胺神經(jīng)元的變性[27]，這些基因的表達(dá)在帕金森病的治療中是很有前景的。來(lái)自體外和體內(nèi)研究的新證據(jù)也證明Nurr1激活化合物和Nurr1基因治療不僅能夠增強(qiáng)DA神經(jīng)傳遞，而且能夠保護(hù)DA神經(jīng)元免受環(huán)境毒素或小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥誘導(dǎo)的細(xì)胞損傷[28]。在多巴胺神經(jīng)元中，GDNF是強(qiáng)效生存和再生促進(jìn)因子，而酪氨酸激酶Ret是GDNF的典型受體，在一項(xiàng)去除Ret的小鼠模型中，研究者觀察不到GDNF神經(jīng)保護(hù)和再生作用[29]。這表明在GDNF起作用時(shí)，Ret是必不可少的，所以激活Ret將是GDNF治療帕金森病的主要任務(wù)。

6 展 望

目前PD的治療仍然以藥物治療為主，大量新藥以及緩釋制劑及給藥裝置的出現(xiàn)，大大改善了藥物治療的效果。但長(zhǎng)期藥物治療，會(huì)降低藥物療效，降低患者的依從性。手術(shù)治療費(fèi)用高，但計(jì)算機(jī)技術(shù)的飛速進(jìn)展，軟、硬件設(shè)施的改善，將會(huì)提高手術(shù)治療的效果。細(xì)胞移植和基因治療可能會(huì)從根本上治愈帕金森病，是目前研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，在未來(lái)的治療中，很可能成為治療帕金森病較好的選擇。帕金森病是一種終身性疾病，需要加強(qiáng)對(duì)PD患者的全程管理。制定合理規(guī)范的藥物治療策略，同時(shí)輔以手術(shù)、康復(fù)、心理治療等綜合治療手段，將使患者獲益。

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1006-6233(2017)09-1573-05

A

10.3969/j.issn.1006-6233.2017.09.051

四川省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目,(編號(hào)：17ZA0314)

鄒顯巍， 羅 嫚1