歐陽(yáng)基鵬 劉曉加(通訊作者) 黎泳欣 董結(jié)影 李 艷 游文霞

1)南方醫(yī)科大學(xué)附屬順德第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 順德 528000 2)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣州 510000

不同劑量多奈哌齊聯(lián)用奧氮平治療阿爾茨海默病的認(rèn)知與精神行為癥狀療效對(duì)比

歐陽(yáng)基鵬1)劉曉加2)(通訊作者) 黎泳欣1)董結(jié)影1)李 艷1)游文霞1)

1)南方醫(yī)科大學(xué)附屬順德第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 順德 528000 2)南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 廣州 510000

目的 對(duì)比研究不同劑量多奈哌齊聯(lián)用奧氮平治療阿爾茨海默病的認(rèn)知與精神癥狀療效。方法 選取80例阿爾茨海默病的患者，將其隨機(jī)分為A組40例和B組40例。A組給予多奈哌齊10 mg聯(lián)用奧氮平2.5 mg治療，B組給予多奈哌齊5 mg聯(lián)用奧氮平2.5 mg口服治療，療程均為6個(gè)月。治療前后分別評(píng)估2組NPI、MMSE評(píng)分。結(jié)果 在治療前NPI總分、苦惱程度總分、MMSEA組與B組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在治療后A組較B組上述各評(píng)分均有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后NPI各因子分比較：A組在妄想、幻覺(jué)、激惹、過(guò)度興奮、行為失控這些方面改善較明顯，與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 多奈哌齊10 mg聯(lián)用奧氮平在改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知功能與精神癥狀方面，療效較多奈哌齊5 mg聯(lián)用同劑量奧氮平的明顯。

阿爾茨海默??；多奈哌齊；奧氮平；認(rèn)知功能；精神行為癥狀

阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)是一種以隱匿起病和進(jìn)行性認(rèn)知功能損害為臨床特征的神經(jīng)變性病，由德國(guó)醫(yī)生阿爾茨海默于1907年首先報(bào)道。AD是最常見(jiàn)的癡呆原因，其患病率為4.2%～6.3%，占所有癡呆病因的60%～80%[1]。行為和精神癥狀(Behavioral and psychological symptoms of dementia，BPSD)作為癡呆的非認(rèn)知癥狀，發(fā)生率可達(dá)90%以上[2]，BPSD包括激越、激惹、脫抑制、幻覺(jué)妄想、焦慮、淡漠和欣快等，對(duì)癡呆患者和照料者影響嚴(yán)重。以往我們針對(duì)BPSD癥狀重視抗精神類藥物的使用，近年來(lái)有研究結(jié)果提示膽堿酯酶抑制劑具有顯著改善BPSD的效果，但具體劑量各家報(bào)道不一[3-4]。本研究旨在探討不同劑量多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療阿爾茨海默病BPSD的療效，為其臨床應(yīng)用提供參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 入選2013-01—2016-02在佛山市順德區(qū)第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院與門診診治的80例阿爾茨海默病，男38例，女42例。全部患者完成頭顱MR、甲狀腺功能、維生素B12、立臥位血壓等檢查。(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：患者AD診斷標(biāo)準(zhǔn)按照美國(guó)精神病學(xué)會(huì)的精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)修訂第Ⅳ版(DSM-Ⅳ-R)并伴有BPSD癥狀，MMSE≤24分的AD患者，入組前1個(gè)月未使用抗癡呆、抗精神病藥物，患者及家屬知情同意。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：因肝腎功能障礙、慢性酒精中毒等全身性疾病或精神心理疾病所導(dǎo)致的癡呆并精神行為異常。(3)剔除標(biāo)準(zhǔn)：療程不足6個(gè)月，治療期間自行更換藥物，在治療過(guò)程中出現(xiàn)內(nèi)科疾病等急性并發(fā)癥。按照隨機(jī)分組原則，以信封法將80例患者隨機(jī)分為A組與B組，2組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見(jiàn)表1。治療中達(dá)到退出標(biāo)準(zhǔn)的患者2組共5例，未納入統(tǒng)計(jì)范圍內(nèi)。

表1 2組一般資料比較

注：*為χ2檢驗(yàn)

1.2 研究方法 全部患者進(jìn)行NPI總分、苦惱程度、各因子分與MMSE檢查。按多奈哌齊說(shuō)明書要求，初始劑量均為5 mg并聯(lián)用奧氮平2.5 mg，均睡前服藥。1個(gè)月后A組給予多奈哌齊加量至10 mg聯(lián)用奧氮平2.5 mg，B組繼續(xù)原劑量多奈哌齊5 mg聯(lián)用奧氮平2.5 mg，療程半年后對(duì)2組進(jìn)行NPI總分、苦惱程度、各因子分與MMSE檢查。對(duì)2組治療前后各項(xiàng)檢查數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、對(duì)比分析。

1.3 測(cè)量工具 (1)簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination，MMSE)是最具有影響的認(rèn)知缺損篩選工具之一。該表由30個(gè)小項(xiàng)目組成，量表總分范圍為0到30分。一般將項(xiàng)目?jī)?nèi)容分為6個(gè)方面：定向力、即刻記憶、注意力、計(jì)算力、短時(shí)回憶、語(yǔ)言、視空間。(2)神經(jīng)精神科問(wèn)卷(Neuropsychiatric Inventory，NPI)，NPI共有12個(gè)條目，每條目頻度和嚴(yán)重程度之乘積為本條目的得分(0～12分)，12個(gè)條目的得分之和為NPI的總分(0～144分)，苦惱程度評(píng)分不包括在NPI總分之內(nèi)，12個(gè)項(xiàng)目的苦惱程度得分之和為苦惱程度總分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，組間各指標(biāo)比較采用t檢驗(yàn)、卡方檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)、Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組治療前與治療前后差值NPI總分、NPI苦惱程度總分、MMSE評(píng)分比較 2治療前NPI總分、苦惱程度總分、MMSEA組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，而在治療后A組較B組評(píng)分有改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2 2組治療后NPI各因子分比較 A組在妄想、幻覺(jué)、激惹、過(guò)度興奮、行為失控這些方面改善較明顯，與B組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組奧氮平劑量沒(méi)有變化，提示多奈哌齊10 mg在改善BPSD癥狀與認(rèn)知功能優(yōu)于多奈哌齊5 mg。2組NPI總分與MMSE有顯著負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.236，P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 2組治療前與治療前后差值NPI總分、NPI苦惱程度總分、MMSE評(píng)分比較

表3 2組6個(gè)月后NPI各因子分治療前后差值比較

3 討論

阿爾茨海默病的特征性功能障礙有兩類，第一是認(rèn)知功能損害，表現(xiàn)為記憶、語(yǔ)言、視空間技能、失認(rèn)、失用等，為AD的核心癥狀。第二是精神、行為癥狀(BPSD)。而BPSD癥狀對(duì)患者及家屬生活質(zhì)量影響最突出，是陪護(hù)者最苦惱的問(wèn)題，也是癡呆患者住院的最主要原因。隨著疾病進(jìn)展，AD患者認(rèn)知功能進(jìn)一步下降，精神行為異常將更加常見(jiàn)[5]。針對(duì)BPSD癥狀，以往強(qiáng)調(diào)抗精神病藥物的使用，患者癥狀會(huì)得到較快改善，但近年研究表明，如果大量長(zhǎng)期使用抗精神病藥物，認(rèn)知功能進(jìn)一步下降，產(chǎn)生嚴(yán)重并發(fā)癥，會(huì)增加腦血管意外發(fā)生率、病死率、心律失常等[6]，所以應(yīng)在權(quán)衡利弊的情況下以最小劑量、最短療程應(yīng)用。

BPSD 的發(fā)病機(jī)制可能與腦器質(zhì)性損害、認(rèn)知功能下降以及社會(huì)心理等因素有關(guān)，癡呆患者存在大腦皮質(zhì)、海馬和某些皮質(zhì)下乙酰膽堿(Ach)減少，Ach減少與認(rèn)知功能下降密切相關(guān)，也是精神行為癥狀出現(xiàn)的神經(jīng)生理學(xué)基礎(chǔ)[7]。應(yīng)用膽堿酯酶抑制劑多柰哌齊可以提高突觸間隙Ach的水平，延長(zhǎng)Ach對(duì)腦內(nèi)膽堿受體的作用時(shí)間，改善認(rèn)知功能從而改善患者BPSD癥狀，反映BPSD癥狀的NPI總分與認(rèn)知功能評(píng)分量表(MMSE)呈顯著負(fù)相關(guān)，NPI總分減少越多，MMSE分值提高越明顯，證實(shí)認(rèn)知功能改善與BPSD癥狀減輕密切相關(guān)。

因此，多柰哌齊對(duì)BPSD的治療作用受到關(guān)注，不但更快控制精神癥狀，還可以改善認(rèn)知功能[8]。本研究顯示，高劑量多奈哌齊可更好的改善患者精神、行為異常，在妄想、幻覺(jué)、激惹、過(guò)度興奮、行為失控這些方面改善較明顯，在提高M(jìn)MSE評(píng)分方面效果更明顯，對(duì)認(rèn)知功能有改善。AD確診后前幾個(gè)月的劑量可能會(huì)影響患者隨后幾年的結(jié)局，一開始就給予高劑量藥物治療可延緩病程發(fā)展[9]，有效治療重度AD患者[10]。

多奈哌齊為六氫吡啶衍生物，是一種長(zhǎng)效、 可逆、 高選擇性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，對(duì)腦乙酰膽堿酯酶選擇性強(qiáng)[11]，可呈劑量-效應(yīng)關(guān)系[12]，減輕膽堿能傳遞受損導(dǎo)致的神經(jīng)細(xì)胞變性，從而有效改善阿爾茨海默病患者的認(rèn)知障礙[13]。多奈哌齊在改善記憶、定向、語(yǔ)言、注意力、視覺(jué)空間、結(jié)構(gòu)和運(yùn)用等方面有較強(qiáng)優(yōu)勢(shì)，也為重度AD患者提供多領(lǐng)域的認(rèn)知獲益[14]。在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志2012年3月發(fā)表的多奈哌齊治療中重度阿爾茨海默癥患者的研究，又稱DOMINO研究，由英國(guó)倫敦國(guó)王學(xué)院精神病研究所Howard教授牽頭，共15家中心，入組295例，治療時(shí)間52周，繼續(xù)使用多奈哌齊10 mg/d與停用多奈哌齊對(duì)比研究，前者在MMSE與NPI評(píng)分得到有效改善，中重度AD患者繼續(xù)用多奈哌齊治療可得到重要的臨床認(rèn)知獲益和顯著的功能獲益[15]，DOMINO研究與本研究一致，使用多奈哌齊10 mg/d可以有效改善認(rèn)知功能與BPSD癥狀。已有研究表明，在AD合并BPSD癥狀的患者中服用相同小劑量奧氮平，而聯(lián)用多奈哌齊5 mg/d的患者在改善NPI評(píng)分與MMSE評(píng)分上有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，聯(lián)用多奈哌齊5 mg/d后明顯改善患者的BPSD癥狀[4]，但目前研究還缺少高劑量的多奈哌齊10 mg/d與5 mg/d在B組PSD與認(rèn)知功能的對(duì)比研究，而本研究中在相同劑量奧氮平的基礎(chǔ)上，聯(lián)用多奈哌齊 10 mg/d在改善BPSD與認(rèn)知功能比5 mg/d效果更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。多奈哌齊的作用呈量效關(guān)系，血漿多奈哌齊濃度越高，對(duì)AChE抑制作用越強(qiáng)，口服10 mg/d多奈哌齊后所獲得的血藥濃度比5 mg/d多奈哌齊約升高2倍，更有效地改善認(rèn)知功能。BPSD癥狀產(chǎn)生與膽堿能傳遞受損，神經(jīng)原纖維纏結(jié)侵犯新皮質(zhì)有關(guān)[16]，10 mg/d多奈哌齊提高AChE抑制作用，減輕膽堿能傳遞受損導(dǎo)致神經(jīng)變性，改善BPSD癥狀，療效優(yōu)于5 mg/d多奈哌齊。多奈哌齊10 mg在中重度阿爾茨海默病患者中是安全有效的，在長(zhǎng)期治療中都可以耐受[17]，也降低了照料者負(fù)擔(dān)[18]，減少入住護(hù)理機(jī)構(gòu)，接受6個(gè)月的多奈哌齊治療并不顯著增加患者的平均醫(yī)療費(fèi)用[19]。

綜上所述，阿爾茨海默病患者出現(xiàn)BPSD癥狀時(shí)，除考慮使用抗精神病藥物對(duì)癥治療外，還應(yīng)考慮病因治療，關(guān)注認(rèn)知功能的改善，使用高劑量多奈哌齊10 mg對(duì)中重度患者的精神行為癥狀與認(rèn)知功能改善較明顯。本研究存在樣本量少，隨訪時(shí)間短等不足，有待在日后研究中繼續(xù)完善。

[1] Alzheimer's disease Internatianal World Alzheimer report 2009[EB/OL].http//www.alz.co.uk/research/world-report.

[2] 盛樹力.老年性癡呆及相關(guān)疾病[M].北京：科學(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社，2006：67.

[3] 徐海，范玲，白帆，等.多奈哌齊聯(lián)合奧氮平治療老年癡呆精神行為障礙的隨機(jī)對(duì)照研究[J].國(guó)際精神病學(xué)雜志，2015，42(2)：6-8.

[4] 章瑜，謝健.多奈哌齊合并小劑量抗精神病藥物治療首發(fā)精神行為癥狀的老年性癡呆的療效研究[A].浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)精神病學(xué)分會(huì)老年精神障礙學(xué)組，2013.

[5] Cheng TW，Chen TF，Yip PK，et al.Comparison of behavioral and psychological symptoms of Alzheimer's disease among institution residents and memory clinic outpatients[J].Int Psychogeriatr，2009，21(6)：1134-41.

[6] Starr J.M.，Lonie J.Relationship between behavioral and psychological symptoms of dementia and cognition in Alzheimer disease[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2007，24(5)：343-347.

[7] 林勇，費(fèi)玉娥，夏江明，等.癡呆的精神行為癥狀治療研究進(jìn)展[J].安徽醫(yī)學(xué)，2014，39(12)：1764-1766.

[8] Whitehead A，Perdomo C，Pratt RD，et al.Donepezil for the symptomatic treatment of patients with mild to moderate Alzheimer's disease：a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials[J].Int J Geriatr Psychiatry，2004，19(7)：624-633.

[9] Small G.，Bullock R.Defining optimal treatment with cholinesterase inhibitors in Alzheimer's disease[J].Alzheimers Dement，2011，7(2)：177-184.

[10] Homma A，Imai Y，Tago H，et al.Donepezil Treatment of Patients with Severe Alzheimer's Disease in a Japanese Population：Results from a 24-Week，Double-Blind，Placebo-Controlled，Randomized Trial[J].Dement Geriatr Cogn Disord，2008，25(5)：399-407.

[11] 王祥芝，隋炳運(yùn)，王偉.鹽酸多奈哌齊治療老年血管性癡呆的近期臨床療效[J].中國(guó)行為醫(yī)學(xué)科學(xué)，2007，16(9)：807-809.

[12] Lee JH，Jeong SK.，Kim BC，et al.Donepezil across the spectrum of Alzheimer's disease：dose optimization and clinical relevance[J].Acta Neurol Scand，2015，131(5)：259-267.

[13] 俞正霞，朱福，席佩麗，等. 鹽酸多奈哌齊治療阿爾茨海默病的臨床療效觀察[J].老年醫(yī)學(xué)與保健，2010，16 (3)：215.

[14] Cummings J，Jones R，Wilkinson D，et al.Effect of do-nepezil on cognition in severe Alzheimer's disease：a pooled data analysis[J].J Alzheimers Dis，2010，21(3)：843-851.

[15] Howard R，McShane R，Lindesay J，et al.Donepezil and memantine for moderate-to-severe Alzheimer's disease[J].N Engl J Med，2012，366(10)：893-903.

[16] Farber NB，Rubin EH，Newcomer JW，et al.Increased neocortical neurofibrillary tangle density in subjects with Alzheimer disease and psychosis[J].Arch Gen Psychiatry，2000，57(12)：1 165-1 173.

[17] Whitehead A，Perdomo C，Pratt R.D，et al.Donepezil for the symptomatic treatment of patients with mild to moderate Alzheimer's disease：a meta-analysis of individual patient data from randomised controlled trials[J].Int J Geriatr Psychiatry，2004，19(7)：624-633.

[18] Carrasco MM，Agüera L，Gil P，et al.Safety and effectiveness of donepezil on behavioral symptoms in patien-ts with Alzheimer disease[J].Alzheimer Dis Assoc Di-sord，2011，25(4)：333.

[19] Small GW，Donohue JA，Brooks RL.An economic evaluation of donepezil in the treatment of Alzheimer's disease[J].Clin Ther，1998，20(4)：838.

(收稿2016-08-14)

佛山市衛(wèi)生和計(jì)生局醫(yī)學(xué)科研課題，編號(hào)：20160255

R749.1+6

A

1673-5110(2017)04-0044-04