□文/王寧夫 主任醫(yī)師杭州市第一人民醫(yī)院

降壓藥ACEI的故事

□文/王寧夫 主任醫(yī)師杭州市第一人民醫(yī)院

ACEI，化學名叫血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，是一類優(yōu)秀的降壓藥物，也是能提高高血壓患者生活質(zhì)量的一類降壓藥。ACEI的發(fā)明是一個經(jīng)歷過一個多世紀的神秘故事，也是許多曾經(jīng)為此奉獻一生的各國科學家走過的一條勵志之路。ACEI的發(fā)明推動著醫(yī)學的進步，給人類帶來健康，挽救了無數(shù)高血壓、心衰、腎臟病患者的生命。時至今日，ACEI仍然是治療高血壓的最好藥物之一。

腎素的發(fā)現(xiàn)

說到高血壓的藥物治療，就不得不說到腎素的發(fā)現(xiàn)。1813年，有個叫托馬斯·楊的英國物理學家，光的波動學說的奠基人之一，同時又是一個熱衷于醫(yī)學研究的科學家，在他的《醫(yī)學文獻介紹及實用疾病分類學》著作中第一次把高血壓列為疾病。盡管如此，仍然提不起人們對高血壓的興趣。直到1896年，一位名叫里瓦羅基的意大利的兒科醫(yī)生發(fā)明了第一個袖帶立柱式血壓計，可以簡便測量血壓時，人們才開始關注高血壓的問題。而腎素恰恰就是在那個時期被發(fā)現(xiàn)的。發(fā)現(xiàn)腎素的是一位一生兩次獲得諾貝爾獎的科技巨人，羅伯特·蒂格斯泰特。

蒂格斯泰在發(fā)現(xiàn)腎素之前，曾經(jīng)與一個備受世人矚目的醫(yī)生交流過，這位醫(yī)生是個頗具傳奇色彩的歷史人物，他的許多發(fā)現(xiàn)，要么前所未有，要么爭議重重。他就是19世紀發(fā)現(xiàn)脊髓半側(cè)橫斷綜合征，并以他的名字命名為Brown-Sequard綜合征的布朗·塞卡醫(yī)生，一個敏銳的觀察者和實驗者。布·塞卡曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)器官的提取物具有激素的作用，可以在血液里發(fā)揮特殊的生理作用。與神經(jīng)生理和循環(huán)生理相比，內(nèi)分泌的生理學進展較晚。有人認為布朗·塞卡醫(yī)生是第一個提出激素概念的人。他發(fā)現(xiàn)切除雙側(cè)腎上腺的人很快就會因為低血壓、感染、衰老而死亡，而注射腎上腺的提取物后會延緩病情的惡化。因此他提出腎上腺可能是一個分泌激素的器官。他的論斷后來被證明是正確的。

或許受布朗·塞卡醫(yī)生激素研究的影響，1898年，羅伯特·蒂格斯泰與他的學生將動物的腎臟碾碎、離心，將極小劑量的提取物注射到動物體內(nèi)，立即使血壓明顯升高。進一步研究發(fā)現(xiàn)，腎皮質(zhì)和腎靜脈血中含有這種物質(zhì)，而腎髓質(zhì)和動脈血及尿里不含有這種物質(zhì)。這種物質(zhì)的收縮血管作用不依賴于腎臟的交感神經(jīng)。蒂格斯泰特把它稱為具有收縮血管作用的腎素，但對它的機理一無所知。

緩激肽的發(fā)現(xiàn)

ACEI故事里的另一個主角是發(fā)現(xiàn)緩激肽的科學家——圣保羅大學醫(yī)學院藥理系主任毛里西奧·羅查·席爾瓦教授。

1939年，毛里西奧發(fā)現(xiàn)把蛇毒的提取液注射到動物體內(nèi)后，可見組胺和乙酰膽堿釋放，腸道平滑肌收縮、血管擴張、血壓下降，說明蛇毒的提取液里有一種能夠促進組胺和乙酰膽堿釋放的物質(zhì)。一段時間內(nèi)，他曾認為它可能是一種酶或具有酶作用的物質(zhì)，但是在拮抗了組胺和乙酰膽堿作用之后，它仍然可以促使腸道產(chǎn)生強烈的收縮。他開始相信這正是他要尋找的新東西。在以后的若干年，他的主要研究是關于組胺和蛋白水解酶。1948年，毛里西奧成功地從蛇毒中提取出那個緩慢起效的肽結(jié)構物資，即緩激肽。

毛里西奧·羅查·席爾瓦教授本人和當時的學術界同仁對緩激肽的發(fā)現(xiàn)寄托著極大的希望，認為一個新型的降壓藥物即將誕生。然而，遺憾的是，緩激肽制劑在血液里半衰期很短，幾分鐘后就完全失效了。后來，人們才認識到緩激肽是一類局部激素，在組織中失效緩慢，作用持續(xù)時間長，而在循環(huán)中，一旦流經(jīng)肺部就被肺組織中的蛋白水解酶分解失活。盡管如此，緩激肽作為激肽系統(tǒng)的基石，在炎癥和疼痛領域，帶來許多研究興趣。人們很快對激肽系統(tǒng)有了更多的發(fā)現(xiàn)，也為后來ACEI的發(fā)現(xiàn)點燃了指路明燈。

緩激肽增強因子的發(fā)現(xiàn)

1965年的一個禮拜天，研究員圣迭戈·費雷拉終于在蛇毒的提取液里找到一種可以增強緩激肽作用的肽類物質(zhì)，他把它命名為緩激肽增強因子（BPF）。當他拿著試驗結(jié)果興奮地向毛里西奧·羅查·席爾瓦教授匯報時，毛里西奧·羅查·席爾瓦教授安靜地坐在辦公桌后面，搖搖頭，用教訓的口吻說：“小伙子，你還太年輕，不可能一下子發(fā)現(xiàn)我們十幾年來一直在尋找的新東西?！彼_抽屜，取出一個裝有幾克透明液體的小瓶遞給圣迭戈·費雷拉，繼續(xù)說：“這是我以前從巴西蝰蛇的蛇毒里提取的肽類物質(zhì)，如果你用它找到你說的BPF，我就相信你?！?/p>

圣迭戈·費雷拉馬上回到實驗室，用這份標本做了第一個正式實驗。那天，同事們?nèi)嫉綀鼍o張地觀摩他的操作，他熟練地從毛里西奧·羅查·席爾瓦教授給他的蛇毒提取液中提取出BPF，與緩激肽一起注射到實驗動物的體內(nèi)，緩激肽的藥效立刻增強了幾倍，作用持續(xù)時間也延長了許多。實驗成功了，毛里西奧·羅查·席爾瓦教授激動地說：“我簡直不敢相信，我們研究了二十多年沒成功的實驗，而你僅用了四年的時間就做成了。祝賀你！”圣迭戈·費雷拉謙虛地說：“毛里西奧·羅查·席爾瓦教授，您說錯了，不是四年，是您帶領我們經(jīng)歷了二十七年的研究里程。我是站在巨人肩膀上的后繼者?！比珗龅耐麻L時間熱烈地鼓掌歡呼。

緩激肽是激肽系統(tǒng)的重要成員，發(fā)現(xiàn)了緩激肽就為后面認識激肽系統(tǒng)提供重要線索，BPF的發(fā)現(xiàn)等于對激肽系統(tǒng)的認識又推進了一步。當然，就圣迭戈·費雷拉和他的同事來說，他們當時還認識不到這一點。他們只是把BPF看成是一個具有促進緩激肽活性的物質(zhì)。隨后，他們又發(fā)現(xiàn)，BPF其實具有兩個功能，一是增強緩激肽的作用，另一個是抑制血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ的作用，隨著BPF的構型不同，功能也不同。這不就是ACEI的作用嗎？可惜，當時人們還不知道ACE的存在，所以，圣迭戈·費雷拉對BPF意義的認識也僅局限于高血壓的治療。BPF可以用于治療高血壓了嗎？然而，遺憾的是，BPF在人體內(nèi)的命運與緩激肽相同，存在時間很短暫。后來才發(fā)現(xiàn)，BPF很快就被血液里的血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）、氨肽酶（APP）、梭肽酶（CPN）分解掉。后來的研究也證實，BPF本身就是一種ACEI，只不過因為當時人們還沒有發(fā)現(xiàn)腎素血管緊張素系統(tǒng)，所以圣迭戈·費雷拉和他的同事識別不出它的真實身份。遺憾的是，在距離ACEI僅一步之遙的時候，研究止步不前了，圣迭戈·費雷拉因此與諾貝爾獎檫肩而過。

ACEI的誕生

ACE是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，ACEI是ACE的抑制劑，沒有ACE就沒有ACEI，因此有人說ACE的發(fā)現(xiàn)是ACEI發(fā)明的第一步。ACE的發(fā)現(xiàn)點燃了ACEI的曙光。

1954年，倫納德T·斯凱格斯從馬血漿里首次發(fā)現(xiàn)了ACE，并發(fā)現(xiàn)此酶能催化血管緊張素Ⅰ水解去掉羧基端二肽，生成具有收縮血管作用的血管緊張素Ⅱ。至此，腎素-血管緊張素系統(tǒng)的線路已經(jīng)完全清晰了，ACE是血管緊張素Ⅱ生成的關鍵酶。這個發(fā)現(xiàn)為后來的研究探索出一條新路。

故事到此既沒結(jié)束，也沒發(fā)生神奇的轉(zhuǎn)折，時光停留了十幾年，沒有人把緩激肽和血管緊張素Ⅱ兩者聯(lián)系在一起。直到1967年，英國皇家學院的一個叫KevinK.F.Ng的研究者和他的老師約翰羅伯特·維尼（JohnRobertVane）教授，意外地發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象，促進血管緊張素I轉(zhuǎn)變成血管緊張素Ⅱ的酶，與分解緩激肽的酶是同一個酶。這個酶就是ACE！這個發(fā)現(xiàn)十分關鍵，ACE像一座橋梁把緩激肽和血管緊張素Ⅱ聯(lián)系在一起。一邊是收縮血管升高血壓的腎素、血管緊張素Ⅰ和血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)，另外一邊是擴張血管降低血壓的激肽原、激肽和緩激肽系統(tǒng)，中間的ACE同時調(diào)節(jié)兩者的平衡。Kevin K.F.Ng的研究第一次揭示了血管緊張素Ⅰ在ACE作用下轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素Ⅱ的過程是在肺臟中進行的。

血液里既然有ACE，就一定還有一種ACE的抑制物質(zhì)，既增強緩激肽系統(tǒng)，又抑制血管緊張素Ⅱ的生成，對血壓進行調(diào)解。怎么尋找這個物質(zhì)呢？第一個提出這個問題的是KevinK.F.Ng的導師維尼。維尼教授因為發(fā)現(xiàn)阿司匹林具有抗血小板作用而獲得諾貝爾獎。維尼（Vane）這個名字在英語中是風向標的意思，而維尼教授的腦子確實如同風向標一樣的敏感。維尼教授從學生KevinK.F.Ng的研究中看到了一條重要的科技信息，如果能找到那個抑制ACE的物質(zhì)，將有可能開發(fā)一種新型的降壓藥物。既然巴西的藥理學家圣迭戈·費雷拉已經(jīng)在蛇毒里發(fā)現(xiàn)了一種能夠增強緩激肽作用的肽類物質(zhì)，說明距離研制ACE的抑制劑已經(jīng)不遠了。當看完巴西人的多年研究后，維尼教授幾乎肯定，巴西人發(fā)現(xiàn)的BPF就是他要尋找的ACE抑制劑。

ACEI是一盞醫(yī)學科學明燈，為數(shù)億高血壓患者帶來健康的福音。

編輯/趙湘