孟丹 朱瑩杰

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·綜述·

“熱毒”與消化道腫瘤的研究進(jìn)展

孟丹 朱瑩杰

“熱毒”是腫瘤的病因之一，所以熱毒蘊(yùn)結(jié)是消化道腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要病因之一,在消化道惡性腫瘤的預(yù)防和治療中起著重要的作用。清熱解毒類中藥的功效各異，目前運(yùn)用廣泛的有單藥、復(fù)方及靜脈注射液。近年來的一系列實(shí)驗(yàn)研究提示清熱解毒中藥通過抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)凋亡、分化及逆轉(zhuǎn)、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫水平、調(diào)控細(xì)胞信號(hào)通路及傳導(dǎo)、抑制血管生成和抗多藥耐藥等多種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。本文僅從幾個(gè)方面選取一些典型中藥對(duì)消化道腫瘤的影響進(jìn)行論述。

清熱解毒； 消化道腫瘤； 中醫(yī)藥

癌癥為全球人口死亡的首要原因。其中，肺癌、胃癌、肝癌、大腸癌和乳腺癌是引起死亡的主要癌癥[1]。2010年中國癌癥死亡率為148.81/100000(其中男性186.37/10萬，女性109.42/10萬),中國惡性腫瘤死亡第一位的是肺癌，其次為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌[2]，其中消化道腫瘤為臨床常見惡性腫瘤[3]。目前，西醫(yī)治療消化道腫瘤的主要手段有手術(shù)、放療、化療、靶向治療等。近年來，中醫(yī)藥治療消化道腫瘤的作用得到了進(jìn)一步的肯定。癌癥的真正病因尚不明確，中醫(yī)認(rèn)為熱毒內(nèi)蘊(yùn)是導(dǎo)致消化道腫瘤發(fā)生的一個(gè)重要病因[4]。因此，清熱解毒是治療消化道腫瘤的一個(gè)重要法則。本文從具有清熱解毒作用的單味中藥、中藥復(fù)方、中藥靜脈注射液等藥物在抗腫瘤的臨床與實(shí)驗(yàn)研究方面進(jìn)行概述。

1 熱毒與消化道腫瘤的關(guān)系

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，惡性腫瘤雖然是局部病變，但實(shí)為全身性疾病在局部的反應(yīng)。其形成常伴有局部腫塊灼熱疼痛、發(fā)熱或五心煩熱、口渴尿赤、便秘或便溏泄瀉、舌苔黃膩等熱性癥候。其病機(jī)為正虛邪實(shí)，正氣虛有臟腑、氣血、陰陽虧虛之不同，邪實(shí)當(dāng)從瘀、痰、毒論述。熱毒是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一。《素問·至真藥大論篇》言：“諸痛癢瘡，皆屬于心?！毙募粗感慕?jīng)實(shí)火，古云癰疽原是“火毒生”，可見火毒致病的范圍很廣，瘡瘍腫癢均與火毒有關(guān)。《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》論舌疳:“此證皆由心、脾毒火所致，其證最惡……舌本屬心，舌邊屬脾，因心緒煩擾而生火，思慮傷脾則氣郁，郁甚而成斯疾。”將舌疳的病理歸為心脾毒火所為。并在失榮證中記載:“失榮證,由憂思、恚怒、氣郁、血逆與火凝結(jié)而成?！苯鹪拇蠹覄⑼晁匾浴端貑枴分械幕馃岵C(jī)為基礎(chǔ),推廣了火熱病證的范圍,提出“六氣皆從火化”的觀點(diǎn),他認(rèn)為火熱熱邪具有耗氣傷津、生風(fēng)動(dòng)血、易致腫瘍等特點(diǎn)。劉完素靈活運(yùn)用《內(nèi)經(jīng)》“火郁發(fā)之”的治則,將火郁證分為在表在里,治療理論概括為：“法當(dāng)辛苦寒藥治之,結(jié)散熱退,氣和而已?；驘嵘跤艚Y(jié)不能開通者,法當(dāng)辛苦寒藥下之,熱退結(jié)散而無郁結(jié)也?！盵5]熱毒內(nèi)蘊(yùn)可形成腫瘤，因血遇熱則凝，津液遇火則灼液為痰，氣血痰濁塞阻經(jīng)絡(luò)臟腑，遂結(jié)成腫瘤。

大量基礎(chǔ)、臨床和流行病學(xué)的研究已經(jīng)證實(shí)，炎癥是一個(gè)明確可以導(dǎo)致腫瘤的危險(xiǎn)因素。清熱解毒對(duì)于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來說可以理解為炎癥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中所謂的炎癥是指機(jī)體組織發(fā)生形態(tài)、結(jié)構(gòu)上不同程度的損傷、充血、腫脹、滲出、變性,血管壞死或增生栓塞,局部組織缺血、缺氧伴有代謝機(jī)能改變、循環(huán)障礙、血流變異等過程，這與中醫(yī)所講的熱毒密切相關(guān)。炎癥與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系有著深遠(yuǎn)的歷史背景，早在1863年，德國著名病理學(xué)家Rudolf Virchow證實(shí)了炎性細(xì)胞和細(xì)胞因子有助于腫瘤生長，從而提出腫瘤可能起源于慢性炎癥這一假說[6]，但直到21世紀(jì)初，炎癥與腫瘤的關(guān)系才重新引起研究者們的興趣[7]。有報(bào)道指出促進(jìn)傷口愈合的炎癥反應(yīng)免疫細(xì)胞與腫瘤的惡化相關(guān),它們會(huì)在某方面促進(jìn)腫瘤生長,以及幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到其他組織[8]，可以認(rèn)為當(dāng)微環(huán)境處于炎癥狀態(tài)時(shí),免疫細(xì)胞有可能起到對(duì)機(jī)體不利的作用。Baron J A等[9]研究表明長期使用阿司匹林和非類固醇類抗炎藥物可在一定程度上有效降低40%～50%的結(jié)腸癌患病風(fēng)險(xiǎn)。現(xiàn)代研究表明幽門螺旋桿菌是引起胃癌的主要致病原[10]，西藥抗炎根除幽門螺旋桿菌效果肯定，但對(duì)于耐藥性、毒副作用、腸道菌群紊亂、復(fù)發(fā)率高等問題中醫(yī)從各個(gè)角度進(jìn)行了研究，中藥抗幽門螺旋桿菌，主要存在兩大觀點(diǎn):一是清熱解毒法為主，二是扶正祛邪法為主。而多數(shù)研究表明清熱解毒法在治療幽門螺旋桿菌感染中更具優(yōu)勢[11]。

2 清熱解毒類中藥單藥對(duì)消化道腫瘤的作用機(jī)制

近年來，人們?cè)谔剿餮装Y與腫瘤關(guān)系的同時(shí)也開始從“炎癥”的角度尋找治療腫瘤的新方法。腫瘤微環(huán)境中的炎癥因子有多種促腫瘤作用，可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖，促進(jìn)血管新生和轉(zhuǎn)移，削弱機(jī)體的免疫反應(yīng)，改變機(jī)體對(duì)激素和化療藥物的反應(yīng)。在腫瘤進(jìn)展的晚期，腫瘤細(xì)胞通過調(diào)控炎癥因子，促進(jìn)腫瘤的播散和轉(zhuǎn)移[12]。中醫(yī)藥的發(fā)展秉承對(duì)中藥機(jī)理的研究和探討，總結(jié)了中藥抗腫瘤的作用機(jī)制。

2.1 直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖

惡性腫瘤區(qū)別于良性腫瘤的一個(gè)重要特征是其失控性的增殖。從大量實(shí)驗(yàn)研究中可以看出中藥對(duì)控制腫瘤細(xì)胞增殖有積極作用。趙浩如等[13]研究顯示,白花蛇舌草水溶性多糖和親脂提取物對(duì)S-180(腸腺癌細(xì)胞株)細(xì)胞具有顯著的抑制作用，并提出在抑制腫瘤增殖同時(shí)白花蛇舌草中多糖部分對(duì)因?yàn)榛瘜W(xué)損傷的機(jī)體具有保護(hù)作用。陳濤等[14]研究提示珠子參對(duì)H22肝癌小鼠具有良好的抑瘤作用,其作用機(jī)制可能與珠子參阻止G2-M期細(xì)胞轉(zhuǎn)換，進(jìn)而影響癌細(xì)胞在其自身細(xì)胞周期的進(jìn)程,干擾S期DNA合成直至誘導(dǎo)小鼠肝癌細(xì)胞凋亡有關(guān)。譚寶等[15]觀察蒲公英萜醇對(duì)胃癌細(xì)胞株AGS細(xì)胞生長、增殖和凋亡的影響，結(jié)果表明蒲公英萜醇可抑制AGS細(xì)胞生長，其作用原理可能為通過阻滯細(xì)胞周期的G2/M期和促進(jìn)細(xì)胞凋亡實(shí)現(xiàn)。魯平等[16]研究顯示隨紅藤濃度的增加及作用時(shí)間的延長,腫瘤細(xì)胞生長抑制率均呈上升趨勢，說明紅藤可抑制MCG803(胃腺癌細(xì)胞)的生長,改變細(xì)胞周期分布及影響細(xì)胞周期調(diào)控蛋白表達(dá)。2.2 誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡

中藥除了直接抑制腫瘤細(xì)胞外，還應(yīng)該對(duì)腫瘤細(xì)胞具有誘導(dǎo)其凋亡的能力，誘導(dǎo)其凋亡也就意味著腫瘤細(xì)胞失去再生及再復(fù)制的能力。王琨等[17]研究顯示5%的夏枯草注射液IPV(單味藥夏枯草經(jīng)水煎醇提法制成)可明顯抑制SGC-7901人胃腺癌細(xì)胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡。王濤等[18]實(shí)驗(yàn)研究顯示菝葜乙酸乙酯提取物能有效抑制HepG(肝癌細(xì)胞株)的增殖，并通過對(duì)腫瘤細(xì)胞直接殺傷，從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。廖子君等[19]研究顯示菝葜皂苷元為對(duì)胃癌BGC-823細(xì)胞的增殖有抑制作用，并可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，隨著菝葜皂苷元作用濃度的增加與時(shí)間的延長，細(xì)胞的凋亡率會(huì)顯著增加，與對(duì)照組比較有顯著性差異(P<0．05)。王小平及白吉慶等[20-22]采用不同濃度的藤梨根提取物作用于人胃癌SGC-7901細(xì)胞，研究結(jié)果表明藤梨根提取物可能會(huì)通過抑制p53基因突變基因表達(dá)、下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而誘導(dǎo)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡，抑制胃癌細(xì)胞的生長，達(dá)到抗癌目的。阮小麗等[23]對(duì)山慈菇的抗癌作用進(jìn)行了動(dòng)物研究，結(jié)果證明山慈菇的通用藥材杜鵑蘭對(duì)小鼠肝癌細(xì)胞均有顯著抑制作用，其抑瘤作用與劑量成大致的正比關(guān)系，作用機(jī)理可能與細(xì)胞毒反應(yīng)有關(guān)。

2.3 調(diào)節(jié)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫水平

機(jī)體的免疫功能狀態(tài)隨著腫瘤的不斷生長而進(jìn)行性的下降。對(duì)于術(shù)后患者，常規(guī)的放化療在對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的同時(shí)，會(huì)引起不同程度的三系細(xì)胞降低，從而降低身體的抵抗能力并抑制機(jī)體免疫功能。對(duì)晚期帶瘤患者，機(jī)體的各種特異性和非特異性的細(xì)胞免疫與體液免疫功能均受到顯著抑制，構(gòu)成了腫瘤發(fā)展過程中惡性循環(huán)的因果鏈。因此，提高和增強(qiáng)病人的免疫功能可不同程度改善病人的生活質(zhì)量，提高手術(shù)及放、化療的效果。王洪琦等[24]研究表明冬凌草、半枝蓮對(duì)H22肝癌細(xì)胞的影響較大,不僅能引起肝癌細(xì)胞大量壞死和凋亡，還可以誘導(dǎo)腹水中CD4+、CD8+表達(dá)升高,進(jìn)而達(dá)到對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫作用。

2.4 逆轉(zhuǎn)多藥耐藥

多藥耐藥是指腫瘤細(xì)胞接觸某一種抗腫瘤藥物后產(chǎn)生抗藥性，對(duì)結(jié)構(gòu)不同、機(jī)制各異的多種抗腫瘤藥物產(chǎn)生交叉耐藥。腫瘤多藥耐藥形成機(jī)制非常復(fù)雜,與細(xì)胞凋亡、DNA損傷修復(fù)及機(jī)體微環(huán)境、激素水平等眾多因素有關(guān)[25]。中醫(yī)藥本身具有多靶點(diǎn)的特性，因此能通過調(diào)節(jié)機(jī)制增加化療及放療的敏感性。林久茂等[26]研究表明白花蛇舌草提取物能抑制結(jié)腸癌HCT-8/5-Fu細(xì)胞的活力及細(xì)胞遷移、黏附的作用，其作用效能呈劑量和時(shí)間依賴；同時(shí)其提取物能明顯抑制耐藥基因ABCG2的mRNA表達(dá)。韓英等[27]利用MTT證實(shí)中濃度(1.2 mg/mL)的穿琥寧(脫水穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸單酯單鉀鹽的干粉制劑)可顯著增加5-FU、ADM和DDP對(duì)大腸癌細(xì)胞株(HCT-8)耐藥細(xì)胞的抑制率。使腫瘤細(xì)胞的凋亡率增高,其機(jī)制可能與對(duì)P-170糖蛋白功能的影響有關(guān)。

2.5 抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)皮血管的增生及凋亡

19世紀(jì)70年代，美國科學(xué)家Folkman[28]及GP Chrousos[29]通過一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)了實(shí)體瘤的生長需要有血管供應(yīng),提出了實(shí)體瘤生長時(shí)相(無血管期和血管期)的概念和血管生成開關(guān)機(jī)制學(xué)說。其研究的“腫瘤血管阻斷療法”挽救了無數(shù)腫瘤患者的生命。腫瘤的血管生成是腫瘤的生長侵襲過程中重要的手段,抗腫瘤血管生成治療的優(yōu)點(diǎn)在于具有良好的特異性,克服了腫瘤耐藥性等問題。因此抑制腫瘤血管生成可以被認(rèn)為是饑餓腫瘤和擾亂腫瘤生長的重要治療方法。VEGF成為一種重要的抗血管生成的靶向治療[30]。

胡靜等[31]研究重樓醇提物對(duì)人腸癌LOVO細(xì)胞增殖的影響，體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其能有效抑制血管生成，作用效應(yīng)呈劑量依賴性增長，其機(jī)制可能與誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,阻止內(nèi)皮細(xì)胞DNA的合成，抑制血管生成,阻止腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移有關(guān)。

3 清熱解毒類中藥復(fù)方對(duì)消化道腫瘤的作用機(jī)制

目前通過中醫(yī)中藥來實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的治療研究,已顯示了良好的發(fā)展前景，有很多經(jīng)典復(fù)方組合，結(jié)合臨床觀察，也能在一定的程度上起到治療的目的。

季宇彬等[32-33]用中西藥復(fù)方制劑海嘧啶(5-FU和從中藥海藻、昆布、黃芪、苦參中提取的有效成分組成的成分)作用于胃癌細(xì)胞SGC-7901、人食管癌Eca-109、人結(jié)腸癌HCT-8,海嘧啶通過降低腫瘤細(xì)胞膜鈣泵活性、開放細(xì)胞膜鈣通道和引起細(xì)胞內(nèi)鈣釋放三條途徑升高腫瘤細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]i，從而啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡機(jī)制,達(dá)到誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的目的；沈克平等[34-35]實(shí)驗(yàn)研究表明四藤方(紅藤、藤梨根、菝葜、野葡萄藤)可有效降低SGC-7901細(xì)胞的黏附能力、侵襲能力和抑制細(xì)胞遷移，其同樣可以抑制肝癌Bel-7402細(xì)胞增殖，不影響正常肝細(xì)胞HL-7702細(xì)胞增殖，表明四藤方對(duì)肝癌細(xì)胞具有抗腫瘤作用。

4 清熱解毒類中藥靜脈制劑對(duì)消化道腫瘤的作用機(jī)制

目前可知的中藥靜脈制劑巖舒(苦參、白土苓為主)、華蟾素(干蟾皮提取物)等，有很多實(shí)驗(yàn)研究表明其有效成分屬于清熱解毒藥范疇，對(duì)腫瘤有一定程度的抑制作用?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》中對(duì)“苦參”的記載：主心腹氣結(jié)，癥瘕積聚，黃疸，溺有余瀝，逐水，除癰腫?！侗静輩R言》對(duì)“蟾皮”的記載：療疳積，消臌脹，能化解一切瘀郁壅滯諸疾，內(nèi)療癰腫之證，有攻毒拔毒之功。

劉琳等[36]研究表明As2O3聯(lián)合華蟾素抑制裸鼠人肝癌移植瘤表面的VEGF、EG-FR的表達(dá),聯(lián)合用藥對(duì)于荷瘤裸鼠的肝、腎和造血系統(tǒng)未見明顯毒性。莫雋全等[37]運(yùn)用MTT法測定巖舒含藥血清作用后的耐藥細(xì)胞株HCT-8/VCR和HCT-8，結(jié)果表明HCT-8/VCR細(xì)胞的P-gp表達(dá)顯著高于HCT-8，說明巖舒可以逆轉(zhuǎn)人大腸癌多藥耐藥性，其機(jī)制可能是通過下調(diào)P-gp的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。陳闖等[38]應(yīng)用復(fù)方苦參堿注射液聯(lián)合健脾理氣方(黃芪30 g、黨參15 g、陳皮6 g、白術(shù)10 g、郁金12 g、茯苓9 g、枳殼12 g、麥芽12 g、蒼術(shù)9 g)治療晚期原發(fā)性肝癌患者66例,結(jié)果表明這種治療方法可治療中晚期原發(fā)性肝癌,治療組中病情穩(wěn)定率、疼痛緩解率、肝功能改善率、生活質(zhì)量評(píng)分均高于對(duì)照組(P<0.05)。

5 結(jié)論

“熱毒”和“炎癥”有著微妙的聯(lián)系，為臨床治療提供依據(jù)，也可作為相互解釋的橋梁。在現(xiàn)代藥理研究中清熱解毒類中藥對(duì)消化道腫瘤的治療體現(xiàn)在多種方面，細(xì)胞、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究對(duì)中藥的特性進(jìn)行分類，臨床流行病學(xué)調(diào)查對(duì)中藥運(yùn)用到臨床的療效進(jìn)行驗(yàn)證。目前廣泛運(yùn)用的有單藥、復(fù)方及靜脈注射液，單個(gè)中藥對(duì)腫瘤的殺傷作用不只表現(xiàn)為單一的作用機(jī)制，中藥復(fù)方及靜脈制劑因?yàn)槠涮厥庑?，往往采用的是臨床療效觀察。相信隨著科學(xué)進(jìn)步,尤其是分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、藥物提純技術(shù)等迅速發(fā)展,清熱解毒類中藥會(huì)在腫瘤臨床中發(fā)揮更大的作用,其機(jī)制將得到進(jìn)一步闡明，為預(yù)防腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移提供有效的治療手段，為今后指導(dǎo)用藥提供方便。

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(本文編輯： 禹佳)

Research progress of “heat toxin” and the gastrointestinal cancers

MENGDan,ZHUYingjie.

LONGHUAHospital,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai200032,China

ZHUYingjie,E-mail:yjzzz1998@126.com

“Heat toxin” is one of the causes of cancer, accumulation and binding of heat-poison is an important pathogenesis of genesis and development in gastrointestinal cancer, it plays a important role in malignant tumor of digestive tract. The efficacy of heat-clearing and detoxicating drug is different. At present, the single drug, compound and intravenous injection is widely used. Experimental studies showed that heat-clearing and detoxicating drug has anti-tumor effect in inhibiting cell proliferation, inducing apoptosis, differentiation and reversion, regulating immune, regulating cell signaling pathways and conduction, inhibiting angiogenesis and anti-multidrug resistance. In this paper, the influence of some traditional Chinese medicine on digestive tract tumor is discussed from several aspects.

Heat-clearing and toxin-resolving; Gastrointestinal cancer; Traditional Chinese medicine

200032 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院腫瘤一科[孟丹(碩士研究生)、朱瑩杰]

孟丹(1990- )，女，2014級(jí)在讀碩士研究生。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治消化道惡性腫瘤。E-mail:mengdan703@163.com

朱瑩杰(1970- )，女，碩士，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治消化道惡性腫瘤。E-mail:yjzzz1998@126.com

R735

A

10.3969/j.issn.1674-1749.2017.05.039

2016-05-03)