吳吉榮(綜述)，陳雁飛(審校)

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，甘肅 蘭州 730000)

·綜述·

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎遺傳易感性研究進(jìn)展

吳吉榮(綜述)，陳雁飛*(審校)

(蘭州大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，甘肅 蘭州 730000)

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；疾病遺傳易感性；綜述文獻(xiàn)

流行病學(xué)調(diào)查顯示，除感染、職業(yè)、居住條件、地域等因素外，遺傳因素可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)發(fā)病的重要因素[1]。近年來(lái)，快速發(fā)展的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)旨在最終實(shí)現(xiàn)對(duì)于疾病個(gè)體化精確治療的目的[2]。RA分子遺傳學(xué)研究也飛快發(fā)展，如人白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA)類、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)類、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因4(signal transducer and activator of transcription 4,STAT4)、肽基精氨酸脫亞氨酶4(peptidyl arginine deiminase 4，PADI4)、腫瘤 壞 死 因 子(tumor necrosis factor,TNF)類、蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor 22，PTPN22)、Toll樣受體(Toll-like receptors,TLRs)類、白介素受體相關(guān)激酶1(interleukin-1 receptor associated kinase 1，IRAK-1)等，證明了基因多態(tài)性增加RA的個(gè)體易感性，易感基因的研究將會(huì)在預(yù)測(cè)RA高危人群和判斷RA易感個(gè)體方面發(fā)揮作用?，F(xiàn)就RA遺傳易感性研究進(jìn)展綜述如下。

1 HLA類易感基因

HLA基因也稱人類主要組織相容性復(fù)合體基因。目前已正式命名的等位基因278個(gè)。根據(jù)編碼分子特性的不同，可以將整個(gè)基因群的基因分為三類：HLA-Ⅰ類、HLA-Ⅱ類、HLA-Ⅲ類基因。HLA基因與疾病的發(fā)生密切相關(guān)，最經(jīng)典的例子是美國(guó)白人中90%強(qiáng)直性脊柱炎患者為HLA-B27，而正常人HLA-B27僅為9%[3]。HLA基因與RA發(fā)病相關(guān)。

1.1 HLA-DRB1等位基因與RA易感性 HLA-DRB1等位基因與RA發(fā)病相關(guān)。Wang等[4]研究中國(guó)西北陜西省漢族RA患者，結(jié)果表明HLA-DRB1*0405、*0403、*0406等位基因可能是RA的易感基因。也有研究認(rèn)為，HLA-DRB1*04亞型的谷氨酰胺-賴氨酸或精氨酸-精氨酸-丙氨酸-丙氨酸(QK/RRAA)序列和谷氨酰胺-精氨酸-精氨酸-丙氨酸-谷氨酸(QRRAE)序列均與RA易感性有關(guān)，攜帶QK/RRAA序列和QRRAE序列的RA患者關(guān)節(jié)受累明顯，易發(fā)生關(guān)節(jié)畸形[5]。蔣真等[6]認(rèn)為HLA-DRB1共享表位(SE)等位基因HLA-DRB1*1001及非等位基因HLA-DRB1*09可能是RA的易感基因，HLA-DRB1*11，HLA-DRB1*15，HLA-DRB1*07可能是保護(hù)性等位基因。Viatte等[7]研究認(rèn)為HLA-DRB1單倍型與RA易感性顯著相關(guān)，并且與疾病嚴(yán)重程度、病死率及療效有關(guān)，試圖將HLA-DRB1單倍型應(yīng)用于RA的慢病管理。李芬[8]認(rèn)為，HLA-DRB1*04表型陽(yáng)性提高了RA患者，尤其是RA女性患者的患病風(fēng)險(xiǎn)。Burmester等[9]觀察攜帶 HLA-DRB1*04等位基因的RA患者對(duì)抗IL-17A單克隆抗體的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1*04和HLA-DRB1*pos11V/L等位基因攜帶者對(duì)安慰劑幾乎沒(méi)有反應(yīng)，而對(duì)抗IL-17A單克隆抗體的臨床療效有待進(jìn)一步研究。陸遙[10]深入研究了RA的發(fā)病機(jī)制，認(rèn)為HLA-DRB1共同表位可刺激共同表位陽(yáng)性的RA患者CD3+CD4+T淋巴細(xì)胞產(chǎn)生更多的干擾素，導(dǎo)致RA的發(fā)生以及疾病嚴(yán)重程度的加重。

1.2 HLA-DQ等位基因與RA易感性 HLA-DQ等位基因與RA發(fā)病相關(guān)。賈園等[11]研究發(fā)現(xiàn)HLA-DQB1*0401及*0501亞型、HLA-DQB1*0401/03及HLA-DQB1*0501/0301基因型可能與中國(guó)漢族RA的易感性有關(guān),而HLA-DQB1*0602可能為抗RA基因；HLA-DQB1*03則與RA的嚴(yán)重程度相關(guān)。王華[12]認(rèn)為HLA-DQB1rs2071282、rs2071283兩個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNPs)位點(diǎn)與RA發(fā)病相關(guān)聯(lián)。Eleftherohorinou等[13]研究結(jié)果表明HLA-DQA1(rs9272219)基因位點(diǎn)多態(tài)性與歐美白種人群RA易感存在相關(guān)。Hao等[14]在中國(guó)漢族人群中驗(yàn)證也得到相同結(jié)果。

1.3 HLA類基因其他區(qū)域與RA易感性 Mariaselvam等[15]認(rèn)為HLA-G基因多態(tài)性并沒(méi)有增加RA的易感性，然而HLA-G基因多態(tài)性在不同性別間分布有差異，并且影響了RA患者自身抗體產(chǎn)生和發(fā)病年齡，從而嚴(yán)重影響RA患者的臨床表型。Chen等[16]發(fā)現(xiàn)HLA-B*39、HLA-B*390115等位基因攜帶者與RA的發(fā)病密切相關(guān)。

綜上所述，HLA-DRB1基因與RA易感性關(guān)聯(lián)最強(qiáng)，然而HLA基因?qū)A遺傳易感性的貢獻(xiàn)畢竟有限。近年來(lái)學(xué)者篩查和鑒定除HLA以外的其他RA易感基因，并有了可喜的研究成果。

2 IL類易感基因

目前已發(fā)現(xiàn)的IL有30余種。IL基因多態(tài)性與RA的易感性密切相關(guān)。

2.1 IL-6基因多態(tài)性與RA易感性 Zavaleta-Muiz等[17]認(rèn)為IL-6基因啟動(dòng)子區(qū)多態(tài)位點(diǎn)-174G/C(rs1800795)與RA手關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞密切相關(guān)。Li等[18]認(rèn)為IL-6rs1800795、rs1800797和rs1474347位點(diǎn)基因多態(tài)性與中國(guó)漢族RA的遺傳易感性密切相關(guān)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子受體在RA的發(fā)生、疾病進(jìn)展和療效中發(fā)揮重要作用。Enevold等[19]認(rèn)為攜帶IL-6受體 rs12083537(A)和 rs4329505(C) 等位基因的RA者對(duì)托珠單抗的療效較佳，RA患者的關(guān)節(jié)腫脹可以得到明顯緩解。因此，可以考慮將IL-6受體基因多態(tài)性應(yīng)用于RA患者使用托珠單抗療效的監(jiān)測(cè)。

2.2 IL-18基因多態(tài)性與RA易感性 Angelo等[20]研究表明IL-18+105A/C基因多態(tài)性與RA易感性密切相關(guān)。Wen等[21]認(rèn)為IL-18-137G/C位點(diǎn)突變?yōu)闅W洲人群RA易感的重要危險(xiǎn)因素。然而Farias等[22]研究結(jié)果顯示IL-18-137G/C位點(diǎn)突變并不是RA易感的危險(xiǎn)因素。鄭加田等[23]研究顯示IL-18-607A/C位點(diǎn)突變是RA易感性的危險(xiǎn)因素。然而Ying等[24]研究認(rèn)為IL-18-607A/C位點(diǎn)突變不是RA易感的危險(xiǎn)因素，并且IL-18-607A/C位點(diǎn)突變?cè)诳弓h(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體陽(yáng)性組和抗CCP抗體陰性之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，IL-18-607A/C位點(diǎn)突變并不會(huì)影響血清IL-18的水平。以上截然相反結(jié)果的出現(xiàn)可能與人種、民族及樣本量等有關(guān)。

2.3 IL-23R基因多態(tài)性與RA易感性 Zhai等[25]研究認(rèn)為，IL-23R基因rs10489629 和rs7517847 SNPs是RA易感性的重要危險(xiǎn)因素。同樣的研究在中國(guó)漢族RA人群中得到驗(yàn)證，此研究還發(fā)現(xiàn)IL-23R基因單倍型CTAC對(duì)RA的發(fā)病可能起保護(hù)作用，單倍體型CGGT可能增加了RA的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[26]。除此之外，還發(fā)現(xiàn)IL-1B、IL-10、IL-2、IL-17、IL-21基因多態(tài)性與RA的遺傳易感性密切相關(guān)。

總之，IL基因家族龐大，未來(lái)有待發(fā)現(xiàn)更多與RA易感的相關(guān)位點(diǎn)及明確其在RA發(fā)病中的作用機(jī)制。

3 STAT4

STAT4 定位于2q32.2～32.3，是參與引起自身免疫性疾病的重要轉(zhuǎn)錄因子。STAT4基因與RA相關(guān)性已有明確的研究，與HLA類和IL類基因相比，STAT4基因與RA易感性則比較微弱。研究認(rèn)為STAT4rs7574865(T)等位基因、GT+TT和TT基因型攜帶者增加了RA遺傳易感的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步研究顯示，攜帶STAT4rs7574865(T)等位基因、GT+TT基因型的歐洲人群、亞洲人群及非洲人群均易患RA[27]。Zhao等[28]研究結(jié)果顯示，攜帶STAT4rs7574865(T)等位基因的中國(guó)北方漢族人群更加易感RA。Shen等[29]的研究顯示，中國(guó)漢族人群STAT4rs7574865GT/TT基因型攜帶者罹患RA的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。這與Zhao等[28]的研究不相符合，可能受地域、樣本量等的影響。謝慶云等[30]研究認(rèn)為中國(guó)漢族人群STAT3rs9912773位點(diǎn)基因多態(tài)性可能與RA易感性相關(guān)，RA組與對(duì)照組GG基因型分布頻率分別為18.9%、10.5%，CC基因型分別為35.5%、38.2%，CG基因型分別為45.6%和51.3%，兩組間基因型頻率分布差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

更多STAT類基因多態(tài)性有待發(fā)現(xiàn)，STAT4能否成為RA的易感基因，能否準(zhǔn)確預(yù)測(cè)RA的發(fā)生發(fā)展、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后，有待深入研究。

4 PADI4

PADI4定位于1p36。人們?cè)谘芯縍A的發(fā)病機(jī)制過(guò)程中，提出了瓜氨酸化自身免疫系統(tǒng)的概念，瓜氨酸化即是由PADI4催化完成，因此PADI4在RA的發(fā)病中扮演了重要角色。近年來(lái)，PADI4基因多態(tài)性的研究主要集中在2個(gè)位點(diǎn)，即PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)。Chang等[31]研究認(rèn)為PADI4-94G/A(rs2240340)位點(diǎn)基因突變是中國(guó)人群RA易感的重要危險(xiǎn)因素。Du等[32]研究結(jié)果顯示PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA患者抗CCP抗體陽(yáng)性顯著相關(guān)。Hashemi等[33]認(rèn)為PADI4-104T/C(rs1748033)位點(diǎn)基因多態(tài)性顯著增加了RA遺傳易感的風(fēng)險(xiǎn)，并且PADI4 -104T/C(rs1748033)T等位基因及CT+TT 基因型攜帶者更易感RA。Guzmán-Guzmn等[34]認(rèn)為PADI4-89、PADI4-90和PADI4-92基因多態(tài)性與歐洲人群RA易感性顯著相關(guān)。

綜上所述，雖然PADI4-94G/A(rs2240340)和PADI4-104T/C(rs1748033)位點(diǎn)基因多態(tài)性研究結(jié)果在不同人群中驗(yàn)證有較好的一致性，但是RA的發(fā)病有遺傳因素和環(huán)境因素共同參與，因此需要進(jìn)一步研究明確RA的發(fā)病是基因與基因、基因與環(huán)境相互作用的結(jié)果。

5 TNF類易感基因

TNF在RA滑膜炎癥發(fā)生發(fā)展，滑膜血管翳形成中具有重要作用。

5.1 TNF-α基因多態(tài)性與RA易感性 Li等[35]認(rèn)為TNF-α-308 A/G(rs1800629)位點(diǎn)基因多態(tài)性與中國(guó)漢族RA的遺傳易感性明顯相關(guān)。然而Lee等[36]認(rèn)為TNF-α-238 A/G(rs361525)和TNF-α -308 A/G(rs1800629)位點(diǎn)基因多態(tài)性與非洲人群RA的遺傳易感性顯著相關(guān)，與歐洲和亞洲人群無(wú)關(guān)。說(shuō)明TNF-α-308 A/G(rs1800629)位點(diǎn)基因多態(tài)性仍需在多民族、跨地域、大樣本人群中驗(yàn)證。Stojanovi?等[37]研究TNF-α-308 A/G(rs1800629)位點(diǎn)基因多態(tài)性對(duì)高疾病活動(dòng)度RA患者使用益賽普的療效影響，結(jié)果顯示A等位基因頻率在高疾病活動(dòng)組中明顯增多，G等位基因攜帶者對(duì)益賽普的療效更好，DAS28評(píng)分明顯增高，提示預(yù)后較佳。

5.2 TNFR基因多態(tài)性與RA易感性 TNF受體(TNF receptor，TNFR)在RA的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。Song等[38]認(rèn)為TNFR1+38A/G和TNFRI-383A>C基因多態(tài)性與歐洲人群RA易感無(wú)關(guān)，TNFR2196 RR基因型明顯增加了歐洲人群RA的易感風(fēng)險(xiǎn)，但是沒(méi)有增加?xùn)|亞人群易感風(fēng)險(xiǎn)。隨著研究的不斷深入，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子1/補(bǔ)體5(TRAF1/C5)是RA風(fēng)險(xiǎn)等位基因。van Steenbergen等[39]認(rèn)為TRAF1/C5(rs2900180)是RA疾病嚴(yán)重程度標(biāo)志基因。Canh?o等[40]研究發(fā)現(xiàn)攜帶TRAF1/C5(rs3761847)G等位基因RA患者對(duì)TNF-α拮抗劑治療反應(yīng)較差。因此，TRAF1/C5基因多態(tài)性有望成為TNF-α拮抗劑治療RA預(yù)測(cè)療效的有效遺傳標(biāo)志，未來(lái)還需要進(jìn)一步研究來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。

6 PTPN22

Hegab等[41]認(rèn)為PTPN22rs2476601位點(diǎn)SNPs僅與抗CCP抗體陽(yáng)性的RA易感性有關(guān)。然而，Ahmadloo等[42]認(rèn)為PTPN22rs2476601基因位點(diǎn)SNPs與RA及其他自身免疫性疾病無(wú)關(guān)。因此，本項(xiàng)研究的結(jié)論仍需要在更大人群中得到驗(yàn)證。Rincón等[43]認(rèn)為PTPN221858C/T 基因多態(tài)性明顯增加了北美人群RA的遺傳易感性；CC基因型及T等位基因攜帶者罹患RA的風(fēng)險(xiǎn)明顯高于健康人群。Nabi等[44]認(rèn)為PTPN22 1858C/T 基因多態(tài)性與亞洲人群RA無(wú)關(guān)。Salama等[45]研究表明PTPN22 1858C/T基因多態(tài)性與RA遺傳易感性明顯相關(guān)，T等位基因及CT+TT 基因型攜帶者更易罹患RA。

以上研究結(jié)論或略有不同或截然相反，究其原因這些研究設(shè)計(jì)很多屬于小樣本研究，缺乏敏感度和準(zhǔn)確度高的大樣本、跨地域、多民族研究，未來(lái)有待進(jìn)一步研究證明這些位點(diǎn)與 RA發(fā)病之間的相關(guān)性。

7 TLRs類易感基因

TLRs是一類介導(dǎo)固有免疫反應(yīng)的跨膜受體，在免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)及炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，是連接固有免疫反應(yīng)與適應(yīng)性免疫反應(yīng)的橋梁，目前越來(lái)越多的研究提示TLRs在RA的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。

7.1 TLR4基因多態(tài)性與RA易感性 Davis等[46]認(rèn)為TLR-4 rs1927911位點(diǎn)基因SNPs不僅與RA的易感密切相關(guān)，而且攜帶本基因的RA患者疾病活動(dòng)度較高，可表現(xiàn)為DAS28評(píng)分、SDAI及CDAI評(píng)分的明顯升高。Tizaoui等[47]研究認(rèn)為TLR4 Asp299Gly位點(diǎn)基因突變與RA的易感密切相關(guān)，AA和GG基因型是RA的保護(hù)因素

7.2 TLR3基因多態(tài)性與RA易感性 Laska等[48]研究認(rèn)為TLR3 rs3775291位點(diǎn)基因多態(tài)性與RA遺傳易感性密切相關(guān)，TLR3 rs3775291 A等位基因攜帶者抗CCP抗體陽(yáng)性率、類風(fēng)濕因子和IgM滴度均異常增高。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，有學(xué)者試圖發(fā)現(xiàn)更多的TLR，然而結(jié)果不甚樂(lè)觀。

7.3 其他TLRS類基因多態(tài)性與RA易感性 Coenen等[49]認(rèn)為TLR5rs2072493和 TLR7rs3853839基因位點(diǎn)SNPs不僅與RA遺傳易感性無(wú)關(guān)，而且與TNF-α拮抗劑治療效果也無(wú)關(guān)。更多的TLRs有待發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的TLRs基因位點(diǎn)仍需在更大樣本的人群中驗(yàn)證。

8 IRAK-1

IRAK-1基因位于染色體Xq28，有14個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成，編碼蛋白質(zhì)含有712個(gè)氨基酸，與RA等自身免疫性疾病的易感或病情有關(guān)。Zhang等[50]認(rèn)為IRAK1rs3027898 C/A SNPs與RA的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。高登文等[51]研究表明，中國(guó)漢族人群中IRAK1rs3027898和rs1059703基因多態(tài)性與RA的易感性無(wú)關(guān)，但I(xiàn)RAK1 rs1059703基因多態(tài)性可能是RA患者疾病活動(dòng)的一個(gè)遺傳危險(xiǎn)因素。

以上2項(xiàng)研究結(jié)果截然相反，而研究對(duì)象均是中國(guó)人群，說(shuō)明除人種外，還有地域、樣本量也是影響因素。

9 其 他

隨著GWAS、高通量測(cè)序技術(shù)的廣泛應(yīng)用，還發(fā)現(xiàn)了許多RA的遺傳易感基因，除上述外，還有基質(zhì)金屬蛋白酶3基因、人類細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原4基因、骨保護(hù)素基因、CD147、CD14、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子基因等。許多基因研究尚處于猜測(cè)階段，有些研究結(jié)果相互矛盾甚至截然相反，因此需要擴(kuò)大樣本量、跨地域、多民族研究明確這些基因與RA易感性之間的關(guān)系。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是醫(yī)學(xué)科學(xué)發(fā)展的必然結(jié)果，得以從基因?qū)用娼忉屟C醫(yī)學(xué)不能解釋的疾病易感性、發(fā)生發(fā)展及藥物臨床治療的個(gè)體差異。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)不僅是理論上和數(shù)據(jù)上的概念，而是可以真正在臨床實(shí)施的研究成果。療效最大化、損害最小化、資源最優(yōu)化是精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的核心目的。

綜上所述，HLA類、IL類、STAT4、PADI4、TNF類、PTPN22、TLRs類、IRAK-1等基因與RA的發(fā)病密切相關(guān)，而在充分利用人類醫(yī)學(xué)科學(xué)積累的研究成果的基礎(chǔ)上，積極尋找新的RA的臨床分型基因標(biāo)志物，加快推進(jìn)RA發(fā)病機(jī)制的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)程，對(duì)RA的預(yù)防、早期診治提供幫助，從而為人類戰(zhàn)勝RA奠定基礎(chǔ)，顯得極為重要而又迫在眉睫。

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(本文編輯：趙麗潔)

2017-03-28；

2017-05-01

國(guó)家級(jí)“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃”(201710730169)；蘭州大學(xué)“大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)行動(dòng)計(jì)劃”(20151073001379)

吳吉榮(1993-)，男，甘肅蘭州人，蘭州大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事風(fēng)濕病診治研究。

*通訊作者。E-mail:chyanfei70@163.com

R593.22

A

1007-3205(2017)09-1103-06

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.028