方 婷(綜述)，肖 軍，2(審校)

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

·綜述·

聽(tīng)理解障礙在識(shí)別早期阿爾茨海默病及輕度認(rèn)知障礙中的價(jià)值

方 婷1(綜述)，肖 軍1，2(審校)

(1.西南醫(yī)科大學(xué)研究生院，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院，四川省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610072)

阿爾茨海默?。惠p度認(rèn)知障礙；聽(tīng)理解障礙

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD) 是一種伴有認(rèn)知、行為和功能失常的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病，是癡呆中的最常見(jiàn)類(lèi)型，占所有癡呆的50%～75%[1]。目前，全世界AD患者估計(jì)有4 000萬(wàn)，預(yù)計(jì)2050年以前每20年會(huì)翻一番。比歐美具有更高年輕人群比例的發(fā)展中國(guó)家的癡呆患病率高[2]。AD成為老年人繼心臟病、腫瘤和中風(fēng)之后的第4位死亡原因[3]。AD起病隱匿，容易與正常衰老混淆，導(dǎo)致患者就診時(shí)往往已經(jīng)到病程中晚期。目前的科學(xué)技術(shù)和水平尚不能治愈AD,因此連續(xù)檢測(cè)AD進(jìn)展成為患者選擇治療和管理疾病的關(guān)鍵[4]。輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)是介于正常衰老和癡呆之間的一種過(guò)渡狀態(tài)，其核心癥狀為認(rèn)知功能減退，但未達(dá)癡呆標(biāo)準(zhǔn)，且日常生活能力沒(méi)有受到明顯影響[5]。轉(zhuǎn)歸方面，不同MCI患者會(huì)分別進(jìn)展為AD、血管性癡呆、額顳葉癡呆等不同類(lèi)型，或者保持長(zhǎng)期穩(wěn)定甚至逆轉(zhuǎn)為認(rèn)知正常者。前瞻性研究表明，遺忘型輕度認(rèn)知障礙(amnesia mild cognitive impairment, aMCI)人群是AD的高危人群[6]，向AD轉(zhuǎn)化的年轉(zhuǎn)化率高達(dá)10%～15%[5]，比相應(yīng)年齡的正常人群AD年發(fā)病率高。因此，早期識(shí)別MCI并對(duì)其進(jìn)行及時(shí)干預(yù)有助于減少AD的發(fā)病率，延緩AD的進(jìn)展。一些縱向研究表明聽(tīng)覺(jué)變化可能先于認(rèn)知損害和癡呆5～15年，是AD的高危因素[7]。另外，從解剖、病理、生理等方面分析，MCI和AD會(huì)導(dǎo)致聽(tīng)理解障礙?，F(xiàn)就聽(tīng)理解障礙與早期AD及MCI的關(guān)系進(jìn)行綜述，旨在探究其在識(shí)別早期AD及MCI中的價(jià)值。

1 聽(tīng)理解過(guò)程和主要相關(guān)皮層

聽(tīng)理解能力是聽(tīng)覺(jué)能力發(fā)展的最高階段，該階段要求患者在分析并整合聲音特性的基礎(chǔ)上，能將聲音特性與語(yǔ)言、認(rèn)知等結(jié)合起來(lái)，理解意義甚至能作出聯(lián)系和反饋。因此，聽(tīng)理解過(guò)程是一個(gè)復(fù)雜的認(rèn)知過(guò)程，涉及到聽(tīng)話者對(duì)記憶中概念知識(shí)的激活和重構(gòu)。從認(rèn)知方面來(lái)分析，整個(gè)聽(tīng)理解過(guò)程包括聽(tīng)覺(jué)感知、切分階段、應(yīng)用階段及反饋階段。

1.1 聽(tīng)覺(jué)感知 聽(tīng)覺(jué)信息通過(guò)聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路，最終到達(dá)顳葉初級(jí)聽(tīng)皮層和次級(jí)聽(tīng)皮層，通過(guò)神經(jīng)纖維將聽(tīng)覺(jué)信息傳遞到顳葉相關(guān)皮層區(qū)域。該部位皮層通過(guò)將聲音信息轉(zhuǎn)換為具有意義的詞語(yǔ)，并把這些語(yǔ)言或詞語(yǔ)信息暫時(shí)儲(chǔ)存在短時(shí)記憶中。皮質(zhì)初級(jí)聽(tīng)區(qū)是人的聽(tīng)覺(jué)最高中樞，位于大腦顳葉的顳橫回前部，其前部細(xì)胞感受低頻聲音，后部感受高頻聲音；其周?chē)鷰顓^(qū)為次級(jí)聽(tīng)區(qū)，主要感受復(fù)雜聲和語(yǔ)言。

1.2 切分階段 在“切分”階段，聽(tīng)者將短時(shí)記憶中的語(yǔ)音或詞語(yǔ)信息切分成各級(jí)語(yǔ)言單位，并進(jìn)行分析、篩選、儲(chǔ)存等操作。 研究表明，語(yǔ)義分析主要集中在優(yōu)勢(shì)半球顳葉后部尤其是顳中回、下額葉、顳葉前部等區(qū)域[8]。然而，Hsieh等[9]認(rèn)為右側(cè)大腦半球的顳極與右側(cè)杏仁核也參與了語(yǔ)義分析。

1.3 應(yīng)用階段 在“運(yùn)用”階段，聽(tīng)者借助語(yǔ)言知識(shí)和世界知識(shí)將大腦中的原有知識(shí)(背景知識(shí))與聽(tīng)力材料提供的知識(shí)聯(lián)系起來(lái)，從而對(duì)聽(tīng)力材料作出正確的理解。該過(guò)程主要需要聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)中樞參與。聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)中樞在顳上回的后部，稱(chēng)為Wernicke區(qū)，該區(qū)域是語(yǔ)音處理的重要區(qū)域，用于理解語(yǔ)言的含義。

1.4 反饋階段 在“反饋”階段，聽(tīng)話者在理解聽(tīng)力材料的基礎(chǔ)上，對(duì)言語(yǔ)內(nèi)容作出反饋。該過(guò)程主要需要優(yōu)勢(shì)半球額下回及額葉皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)區(qū)參與。

2 MCI與AD患者存在聽(tīng)理解障礙的基礎(chǔ)

有文獻(xiàn)報(bào)道MCI患者的額葉、顳葉、后扣帶回灰質(zhì)體積減少[10-11]。aMCI灰質(zhì)體積減少，主要在雙側(cè)額葉前部、左側(cè)顳葉、后扣帶回皮質(zhì)，楔前葉FDG-PET的攝入降低，丘腦灰質(zhì)萎縮，皮層連接的水平降低[11-13]。Yan等[13]認(rèn)為這種皮層連接的受損與患者的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)的認(rèn)知表現(xiàn)相關(guān)。AD早期受到影響的腦區(qū)是顳葉和扣帶回的灰質(zhì)和白質(zhì)[14]，AD言語(yǔ)障礙是以理解障礙為主。有證據(jù)表明，AD患者中樞聽(tīng)覺(jué)通路和聽(tīng)覺(jué)皮層出現(xiàn)了老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)及神經(jīng)元丟失[15]，說(shuō)明其參與AD的病理改變，聽(tīng)覺(jué)皮層接受來(lái)自于在AD早期就被影響的膽堿能神經(jīng)支配。此外，聽(tīng)覺(jué)皮層的功能和可塑性受膽堿能神經(jīng)支配影響[16]。因此，聽(tīng)覺(jué)皮層調(diào)節(jié)功能的改變與MCI尤其是AD的病理改變和膽堿酯酶的減少有關(guān)[17]。所以，從解剖、病理、生理等方面分析，MCI和早期AD患者會(huì)出現(xiàn)聽(tīng)理解障礙。

3 聽(tīng)理解障礙在MCI與AD患者中的表現(xiàn)

AD患者常常抱怨聽(tīng)不懂談話，年齡超過(guò)60歲后每10年情況加倍，在有背景噪音的時(shí)候這種情況更加嚴(yán)重[18]。語(yǔ)音理解困難導(dǎo)致患者在社會(huì)交往中退出，這可能導(dǎo)致進(jìn)一步的認(rèn)知能力下降[19]。有研究發(fā)現(xiàn)早期AD患者對(duì)音素、詞語(yǔ)、句子的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)于MCI患者，認(rèn)為言語(yǔ)反應(yīng)時(shí)間的評(píng)估有助于AD的早期診斷[20]。Idrizbegovic等[21]通過(guò)對(duì) MCI組、AD組、對(duì)照組進(jìn)行純音測(cè)聽(tīng)、語(yǔ)音感知(在安靜和背景噪聲下)、雙耳數(shù)字測(cè)試(2個(gè)或3個(gè)數(shù)字)三方面測(cè)試，發(fā)現(xiàn)3組在純音測(cè)聽(tīng)和言語(yǔ)感知評(píng)分上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在雙耳數(shù)字測(cè)試上差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中AD組的表現(xiàn)最差，MCI組居于中間位置，故聽(tīng)理解障礙可能出現(xiàn)在AD早期。音樂(lè)和言語(yǔ)都是復(fù)雜的聲音信號(hào)，依靠大腦和認(rèn)知過(guò)程來(lái)創(chuàng)造聽(tīng)覺(jué)[22]。因此，MCI和AD患者還存在非言語(yǔ)聽(tīng)理解障礙，尤其是在音樂(lè)方面。Omar等[23]研究發(fā)現(xiàn)，早期AD患者在識(shí)別音樂(lè)成分(音樂(lè)對(duì)象)和音樂(lè)來(lái)源(樂(lè)器)等方面的能力下降，但能正常識(shí)別音樂(lè)情感。

4 聽(tīng)理解能力評(píng)估在MCI與AD患者中的探索

隨著年齡的增長(zhǎng)，老人可能會(huì)注意到自己聽(tīng)力不太好，通常認(rèn)為這些感覺(jué)變化是衰老的標(biāo)志，很少認(rèn)為是AD的早期癥狀。中樞聽(tīng)覺(jué)處理的變化可能導(dǎo)致聽(tīng)理解困難[22]。因此，檢測(cè)MCI和AD的聽(tīng)理解能力多數(shù)以中樞聽(tīng)功能測(cè)試為主，主要有電生理檢測(cè)、行為測(cè)試、神經(jīng)心理量表等。

4.1 電生理測(cè)試 目前用于AD和MCI檢查最多的是聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(auditory evoked potentials,AEPS)，AEPS通常用于評(píng)估聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路和初級(jí)聽(tīng)覺(jué)皮層的神經(jīng)生理完整性，是一種認(rèn)知電位。

4.1.1 短潛伏期聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位 聽(tīng)性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response,ABR)是利用簡(jiǎn)單聲(比如短聲、純音)進(jìn)行測(cè)試。但是這些簡(jiǎn)單聲與日常生活所接觸到的復(fù)雜聲(如言語(yǔ)、環(huán)境噪聲等)差別甚大，引出的ABR能用來(lái)表征聽(tīng)得見(jiàn)，但卻不能用來(lái)表述是否能聽(tīng)懂，所以在MCI及AD診斷中應(yīng)用價(jià)值不大。相反，言語(yǔ)聲誘發(fā)聽(tīng)性腦干反應(yīng)(speech evoked auditory brainstem response,S-ABR)，采用復(fù)合言語(yǔ)聲作為刺激信號(hào)從而誘發(fā)ABR，可以明確大腦對(duì)言語(yǔ)的理解程度，其潛伏期長(zhǎng)短可作為大腦神經(jīng)功能優(yōu)劣的指標(biāo)[24]。

4.1.2 中潛伏期聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位 P50主要起源于聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)。有研究結(jié)果表明，P50振幅增大是MCI患者特征性改變之一[25]。

4.1.3 長(zhǎng)潛伏期聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位 P300是目前用于MCI及AD診斷最常用的電生理檢查，其潛伏期與任務(wù)難度有關(guān)。 國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn) 報(bào)道P300潛伏期延長(zhǎng)有助于鑒別MCI亞型及診斷AD患者[25-26]。失匹配負(fù)波(mismatch negativity,MMN)起源于雙側(cè)聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)和額皮質(zhì)，可以客觀反映不同刺激特征的辨別準(zhǔn)確性，是聽(tīng)覺(jué)信息處理前注意階段的一個(gè)指標(biāo)，其波幅與語(yǔ)言記憶能力及執(zhí)行功能有關(guān)。AD患者M(jìn)MN波幅較正常老年人顯著降低[27]。P1-N1-P2也是聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位。有研究報(bào)道，MCI患者P2振幅比正常老人的低，提示P2振幅可能是早期認(rèn)知功能障礙的一個(gè)有用的指標(biāo)[28]。AEPS是為人所熟知的客觀檢測(cè)手段, 但多數(shù)誘發(fā)電位的確切發(fā)生部位尚不明確,而且部分誘發(fā)電位易受受試者狀況的影響, 故必須對(duì)多項(xiàng)測(cè)試結(jié)果進(jìn)行綜合分析。

4.1.4 其他電生理測(cè)試 事件相關(guān)振蕩反應(yīng)是指伴隨認(rèn)知、情感和行為過(guò)程的腦電圖振蕩活動(dòng)。Kurt等[29]將聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)δ振蕩反應(yīng)用于研究MCI，發(fā)現(xiàn)MCI患者聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)δ振蕩反應(yīng)低于正常老人，認(rèn)為聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)δ振蕩反應(yīng)可以作為研究MCI和AD的候選電生理標(biāo)志。但目前該檢查在MCI及AD患者中的應(yīng)用還處于探索階段，需要進(jìn)一步研究。

4.2 行為測(cè)試 用于MCI和AD的測(cè)試主要有雙耳數(shù)字測(cè)試、聽(tīng)覺(jué)場(chǎng)景分析。雙耳數(shù)值測(cè)試是利用CD播放機(jī)播放數(shù)字進(jìn)行測(cè)試，讓受試者重復(fù)聽(tīng)到的數(shù)字，可以反映聽(tīng)理解能力、注意力、記憶力。Idrizbegovic等[30]通過(guò)對(duì)MCI、AD、正常老人進(jìn)行雙耳數(shù)字測(cè)試，發(fā)現(xiàn)AD組的表現(xiàn)比其他2組明顯降低，MCI組在中間位置。因此，認(rèn)為中樞聽(tīng)覺(jué)功能測(cè)試可以用來(lái)監(jiān)測(cè)早期認(rèn)知功能。Goll等[31]通過(guò)對(duì)AD患者行聽(tīng)覺(jué)場(chǎng)景分析測(cè)試，認(rèn)為聽(tīng)覺(jué)場(chǎng)景分析障礙與AD患者的神經(jīng)退行性改變有關(guān)，而聽(tīng)覺(jué)場(chǎng)景分析是一個(gè)要求很高的認(rèn)知操作，所以單用行為測(cè)試診斷MCI和AD的證據(jù)目前尚不充足。

4.3 神經(jīng)心理量表 在診斷MCI和AD量表中，聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試已被廣泛研究，如Rey的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)是一種廣泛使用的聽(tīng)覺(jué)記憶量表。大多研究認(rèn)為RAVLT是最敏感的記憶測(cè)驗(yàn)之一，可幫助區(qū)分AD臨床前期、MCI和正常老化[32]。另外，李陽(yáng)等[33]發(fā)現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)詞語(yǔ)學(xué)習(xí)測(cè)試華山版能較好地區(qū)分MCI和正常老人，可能對(duì)AD早期診斷比較敏感且不受文化程度影響。但是目前國(guó)內(nèi)用于MCI和AD診斷的聽(tīng)理解能力評(píng)估量表十分缺乏，臨床和科研上使用的量表多數(shù)是從國(guó)外引進(jìn)改編而成，包括簡(jiǎn)明智能精神狀況量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment，MOCA)、波士頓診斷性失語(yǔ)癥測(cè)驗(yàn)(Boston Diagnostic Aphasia Examination,BDAE)、西方失語(yǔ)癥成套測(cè)驗(yàn)(Western Aphasia Battery, WAB)，其中有些涉及聽(tīng)理解能力評(píng)定的條目，只適用于拼音語(yǔ)系患者，尤其是說(shuō)英語(yǔ)的患者，但對(duì)于大多數(shù)講漢語(yǔ)的中國(guó)人就不太適合。另外，有些篩查量表對(duì)聽(tīng)理解能力的檢查項(xiàng)目非常有限，很難反映聽(tīng)理解能力的全貌。因此，亟需一個(gè)比較敏感的漢語(yǔ)檢查方法，以提高對(duì)MCI和AD的早期診斷率，同時(shí)對(duì)判斷病情的嚴(yán)重程度提供依據(jù)。

5 結(jié) 語(yǔ)

早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)是治療早期AD和MCI的關(guān)鍵。從解剖、病理、生理等多方面分析，MCI和AD患者存在聽(tīng)理解障礙。而聽(tīng)理解能力評(píng)估有助于識(shí)別早期AD和MCI，尤其是神經(jīng)心理測(cè)試，但目前的神經(jīng)心理測(cè)試涉及聽(tīng)理解能力的檢查項(xiàng)目有一定局限，且大多數(shù)量表從國(guó)外引進(jìn)，不適合中國(guó)人。因此，今后有必要研究一套聽(tīng)理解漢語(yǔ)檢測(cè)量表，以期更好地識(shí)別早期AD和MCI。

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(本文編輯：趙麗潔)

2017-02-24；

2017-03-22

四川省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研課題(16PJ426)

方婷(1989-)，女，四川射洪人，西南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)碩士研究生，從事神經(jīng)病學(xué)研究。

R749.1

A

1007-3205(2017)09-1096-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.09.026