楊 松 唐萬忠 何裕超 付憲華 周 晶 祁子欣

1)江蘇宿遷市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 宿遷 223800 2)青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 青島 266100

熒光素鈉在腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中的定位應(yīng)用

楊 松1)唐萬忠2)何裕超1)付憲華1)周 晶1)祁子欣1)

1)江蘇宿遷市第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科 宿遷 223800 2)青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 青島 266100

目的 回顧性研究熒光素鈉在腦膠質(zhì)瘤手術(shù)中的定位應(yīng)用。方法 將16例腦膠質(zhì)瘤患者隨機分為對照組與熒光組，熒光組術(shù)中應(yīng)用熒光素鈉定位，2組術(shù)后進行腫瘤切除率對比，術(shù)后3個月按照Karnofsky量表進行對比，術(shù)后6個月復(fù)查MRI了解腫瘤復(fù)發(fā)情況。結(jié)果 對照組腫瘤全切2例，次全切6例；熒光組腫瘤全切7例，次全切1例。術(shù)后3個月按照Karnofsky量表(KPS)評分：對照組有效率12.5%，熒光組有效率50%；16例患者術(shù)后隨訪6個月，行MRI復(fù)查，對照組腫瘤復(fù)發(fā)2例，熒光組未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。結(jié)論 應(yīng)用熒光素鈉作為膠質(zhì)瘤術(shù)中的熒光指導(dǎo)，術(shù)中可以實時、直觀地判斷腫瘤邊界，有助于縮短手術(shù)時間，提高腫瘤全切率，且經(jīng)濟、方便，為后期綜合治療提供基礎(chǔ)，延長患者的生存時間。

膠質(zhì)瘤；熒光素鈉；定位；手術(shù)

神經(jīng)膠質(zhì)瘤是最常見的惡性腫瘤，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中年發(fā)病率約為6.4/100 000[1]，國內(nèi)報告占顱內(nèi)腫瘤的35.26%～60.96%(平均44.69%)[2]。目前，膠質(zhì)瘤的治療一般采用綜合治療，但手術(shù)依舊是治療過程中關(guān)鍵且主要的治療手段。因膠質(zhì)瘤具有侵襲性生長的生物學(xué)特性，其邊界與正常腦組織不清，給手術(shù)帶來很大難度。而有學(xué)者研究腦膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)病例的影像學(xué)得出，大部分的復(fù)發(fā)灶位于原發(fā)灶2 cm以內(nèi)(75%以上)，遠處復(fù)發(fā)少見，占1%～5%[3]，所以，對膠質(zhì)瘤盡量全切可避免腫瘤復(fù)發(fā)，而如何做到全切，術(shù)中對腫瘤邊界的判斷是關(guān)鍵。本文收集16例腦膠質(zhì)瘤患者，其中8例采用熒光技術(shù)，采用熒光技術(shù)患者術(shù)中較直觀地提示了膠質(zhì)瘤的邊界，提高了手術(shù)的全切率，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2014-08—2015-09收治膠質(zhì)瘤患者16例，按簡單隨機法分為熒光組(n=8)和對照組(n=8)，男10例，女6例；年齡36～62歲，平均44.8歲。術(shù)前顱腦CT以及MRI檢查均診斷為腦膠質(zhì)瘤。腫瘤部位：位于額葉3例，顳葉4例，額頂葉9例。臨床表現(xiàn)：術(shù)前有癲癇癥狀3例，16例患者均有顱內(nèi)高壓(頭痛、惡心、嘔吐)癥狀，顱高壓合并肢體運動障礙5例。術(shù)前均同患者本人或家屬交流，告知手術(shù)的風險性，以及術(shù)中使用熒光素鈉的必要性及風險，并簽署熒光素鈉使用志愿書。2組性別、年齡、GCS評分等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 手術(shù)方法 16例患者顱腦CT及MRI檢查均診斷為腦膠質(zhì)瘤，對照組依據(jù)術(shù)前閱片定位，常規(guī)顯微手術(shù)切除腫瘤，熒光組術(shù)前行熒光素鈉過敏試驗，熒光素鈉 0.05 mL皮下注射。觀察無過敏反應(yīng)后準備靜脈給藥。開顱前2 h靜推(靜脈給藥前用量建議10 mg/kg)[4]，術(shù)中熒光顯微鏡切除腫瘤，術(shù)中見腫瘤明顯染色，呈黃綠色，由腫瘤中心部最深，向外逐漸呈淺黃色，與正常腦組織邊界清晰，正常腦組織不染色，切除染色區(qū)腫瘤并送檢(圖1)。術(shù)中盡量避免出血，以免熒光素鈉將正常腦組織區(qū)域染色。

1.3 16例患者術(shù)后均復(fù)查顱腦MRI與術(shù)前對比 觀察腫瘤切除程度(圖2)，所有患者術(shù)后給予補液、抗感染、抗癲癇及降顱壓治療，術(shù)后3個月按照Karnofsky量表(KPS)評分評定療效。

圖1 術(shù)中腫瘤切除前后熒光對比A腫瘤切除前；B腫瘤切除后

圖2 術(shù)前術(shù)后MRI對比 C術(shù)前MRI；D術(shù)后MRI

2 結(jié)果

對照組平均手術(shù)時間4.5 h，熒光組平均手術(shù)時間3.5 h。16例患者術(shù)后高顱壓癥狀均明顯改善，肢體障礙患者癥狀緩解。術(shù)后復(fù)查生化指標，肝腎功能及血、尿均無異常變化。術(shù)后3 d內(nèi)復(fù)查顱腦MRI，檢查腫瘤手術(shù)情況：對照組中腫瘤全切2例，次全切6例，熒光組腫瘤全切除7例，次全切除1例。所有患者病理學(xué)檢查：星形細胞瘤(WHO Ⅱ級)6例，間變性星形細胞瘤(WHOⅢ級)8例，膠質(zhì)母細胞瘤(WHOⅣ級)2例。術(shù)后3個月按照Karnofsky量表(KPS)評分。見表1。對照組有效率12.5%，熒光組有效率50%，熒光組有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。16例患者術(shù)后隨訪6個月行MRI復(fù)查，對照組腫瘤復(fù)發(fā)2例，熒光組未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。

表1 2組治療后KPS評分比較 (n)

3 討論

膠質(zhì)瘤的治療目前仍是難題，因其有浸潤性生長的特性，膠質(zhì)瘤預(yù)后不甚理想[5]，手術(shù)治療+術(shù)后綜合治療是目前常用治療方法，而外科手術(shù)切除是腦膠質(zhì)瘤綜合治療策略中最為關(guān)鍵的第一步。Wirtz等[6]報告，腦膠質(zhì)瘤全切除率與手術(shù)后復(fù)發(fā)時間和生存期密切相關(guān)。完整的切除腫瘤有助于延長患者的生存期。

目前腦膠質(zhì)瘤術(shù)中定位主要方法有：(1)常規(guī)神經(jīng)導(dǎo)航；(2)功能神經(jīng)導(dǎo)航；(3)術(shù)中誘發(fā)電位監(jiān)測；(4)術(shù)中實時影像神經(jīng)導(dǎo)航；(5)腦膠質(zhì)瘤浸潤邊界的影像學(xué)定量分析等[7]。但對腦膠質(zhì)瘤術(shù)中實時邊界區(qū)別都不甚理想。如何在術(shù)中實時、清晰顯示膠質(zhì)瘤邊界一直困擾臨床醫(yī)生，國外學(xué)者研究用5-氨基乙酰丙酸(5-aminolevulinic acid，5-ALA)作為腦膠質(zhì)瘤術(shù)中熒光引導(dǎo)，術(shù)中辨別腫瘤邊界，研究認為其能夠在術(shù)中較為明顯地提供腫瘤與正常腦組織邊界，從而提高腫瘤的全切率。術(shù)后隨訪患者預(yù)后較采用傳統(tǒng)手術(shù)方法切除的患者預(yù)后有較大的優(yōu)勢[8]。但遺憾的是，目前在國內(nèi)尚無5-ALA藥物，而且5-ALA藥物在術(shù)中的應(yīng)用較繁瑣，故筆者采用熒光素鈉作為術(shù)中熒光指導(dǎo)。熒光素鈉(fluorescein sodium，F(xiàn)Ls)是一種小分子有機鹽(相對分子量376)，激發(fā)波峰494 nm，發(fā)射波峰52l nm[9]，具有熒光特性，是一種化合物染料。熒光素鈉在pH為8的時候熒光最強。臨床上常用其診斷角膜損傷、潰瘍和異物；術(shù)中顯示膽囊和膽管；眼底血管造影和循環(huán)時間測定。熒光素鈉安全、性質(zhì)穩(wěn)定，靜脈注射后60%～80%的熒光素鈉在血液中與血清白蛋白結(jié)合，其余為游離熒光素，可發(fā)生強烈的熒光[10]。通常情況下，熒光素鈉無法透過血腦屏障(blood brain barrier，BBB)，不會進入正常腦組織。但在腦轉(zhuǎn)移瘤和腦膠質(zhì)瘤時，血腦屏障失去了原有的功能，血管內(nèi)皮細胞的緊密連接超微結(jié)構(gòu)被破壞，通透性增強，熒光素鈉便可透過血腦屏障進入腫瘤組織，并在腫瘤內(nèi)部蓄積，波長在560 nm的光很容易觀察到。有術(shù)者研究手術(shù)過程中打開硬腦膜后再靜脈給予熒光素鈉，病灶染色均可維持至腫瘤切除后(腫瘤切除時間0.5～2 h，平均1.2 h)[11]。筆者在臨床實踐發(fā)現(xiàn)術(shù)中給予熒光素鈉往往染色不理想，出現(xiàn)血管內(nèi)熒光素鈉濃度較高，術(shù)中常染色腫瘤周邊正常腦組織等情況。而術(shù)前2 h靜脈給予熒光素鈉較為理想，術(shù)中熒光顯示較好，腫瘤染色穩(wěn)定，而且腫瘤邊界較為清晰，有利于熒光劑從血管內(nèi)清除，使其僅留存于腫瘤組織內(nèi)。本文對照組腫瘤全切2例(25%)，平均手術(shù)時間4.5 h，熒光組均術(shù)前2 h給藥，術(shù)中腫瘤染色良好，邊界清晰，腫瘤全切7例(87.5%)，平均手術(shù)時間3.5 h，為術(shù)者提供了實時、安全的術(shù)區(qū)顯示，大大縮短手術(shù)時間，提高了腫瘤全切率。

綜上所述，應(yīng)用熒光素鈉作為膠質(zhì)瘤術(shù)中的熒光指導(dǎo)，術(shù)中可以實時、直觀地判斷腫瘤邊界，且經(jīng)濟、方便，有助于縮短手術(shù)時間，提高腫瘤全切率，為后期綜合治療提供基礎(chǔ)，延長患者的生存時間。本組病例較少，隨訪時間較短，對于熒光素鈉的用量、給藥時間、提高特異性等還有待繼續(xù)研究。

[1] Dolecek TA，Propp JM，Stroup NE，et al.CBTRUS statistical report：primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2005-2009[J].Neuro Oncol，2012，14(Suppl 5)：v1-v49.

[2] 王忠誠.王忠誠神經(jīng)外科學(xué)[M].武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2005：512.

[3] 吳勁松，毛穎.腦膠質(zhì)瘤手術(shù)理念和研究熱點[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2009，35(6)：376-379.

[4] 廖進，劉洛同，彭理磊，等.熒光素鈉在高級別膠質(zhì)瘤手術(shù)價值的研究[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2014，19(2)：64-65.

[5] Taylor LP.Diagnosis，treatment，and prognosis of glioma：five new things[J].Neurology，2010，75(18 Suppl 1)：S28-S32.

[6] Wirtz CR，Knauth M，Staubert A，et al.Clinical evaluation and follow-up results for intraoperative magnetic resonance imaging in neurosurgery[J].Neurosurgery，2000，46(5)：1 112-1 120；discussion 1 120-1 122.

[7] 程亮.腦膠質(zhì)瘤切除術(shù)中腫瘤定位與腦功能保護技術(shù)應(yīng)用進展[J].山東醫(yī)藥，2008，48(21)：114-115.

[8] 陳大偉，顧衛(wèi)紅，葛鵬飛，等.熒光引導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤切除的臨床應(yīng)用[J].中華神經(jīng)外科雜志，2012，28(8)：829-831.

[9] Pogue BW，Gibbs-Strauss S，Valdes PA，et al.Review of Neurosurgical Fluorescence Imaging Methodologies[J].IEEE J Sel Top Quantum Electron，2010，16(3)：493-505.

[10] 余時智.熒光素鈉注射液的不良反應(yīng)觀察與干預(yù)措施[J].中國醫(yī)藥指南，2010，8(10)：69-70.

[11] 余水，馬潞，徐鵬，等.膠質(zhì)瘤術(shù)中熒光素鈉實時顯像的應(yīng)用分析[J].中國微侵襲神經(jīng)外科雜志，2011，16(9)：392-394.

(收稿2016-06-06)

The positioning application of fluorescein sodium to glioma surgery

YangSong*，TangWanzhong，HeYuchao，F(xiàn)uXianhua，ZhouJing，QiZixin

*DepartmentofNeurosurgery，theFirstPeople’sHospitalofSuqianCity，Suqian223800，China

Objective To retrospectively study the positioning application of fluorescein sodium to glioma operation.Methods sixteen cases with brain glioma patients were randomly divided into control group and fluorescein group which carried out fluorescein sodium to locate during operation.Tumor resection rate，Karnofsky scale three months after operation and brain MRI examination six months after operation were performed.Results Two cases received total tumor resection and six cases received subtotal tumor resection in the control group.Seven cases were treated by total tumor resection and one cases by subtotal tumor resection in the fluorescein group.Karnofsky scale showed that the effective rate of control group was 12.5% and that of fluorescein group was 50%.Brain MRI reexamination during following-up indicated that two cases had tumor recurrence in the control group but no one in the fluorescein group.Conclusion Applying fluorescein sodium which may be regarded as a guideline to glioma operation can judge the tumors’ edge directly in sight，so it is helpful to shorten operation time and raise the total resection rate by a economic and convenient way.

Glioma；Fluorescein sodium；Positioning；Surgery

R605

A

1673-5110(2017)02-0015-03