賈靜陳穎林露王淋陳德東葉星明陳燕

·臨床研究與應用·

胃癌患者術前NLR PLR RDW值與病理參數(shù)的關系

賈靜①陳穎①林露①王淋①陳德東②葉星明①陳燕②

目的：研究外周血中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-tolymphocyte ratio，PLR）、紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）與胃癌患者術后臨床病理參數(shù)之間的關系。方法：回顧性分析福建省腫瘤醫(yī)院2012年2月至2014年12月初診入院手術的434例胃癌患者術前全血細胞計數(shù)及術后病理資料，同時選取年齡及性別匹配的342例慢性萎縮性胃炎患者及309例健康對照者進行對比分析。結果：胃癌組NLR、PLR和RDW的中位數(shù)值顯著高于胃炎及正常對照組（P＜0.000 1）。Kruskal-Wallis相關分析顯示患者NLR、PLR及RDW值隨著病理分期的進展逐步升高（NLR、PLR：P＜0.000 1；RDW：P＜0.05），但與腫瘤分化程度和腫瘤生長部位無顯著相關。多因素回歸分析結果表明NLR和PLR是腫瘤病理分期和T分期的獨立相關因素（P＜0.000 1）。ROC曲線分析結果顯示NLR和PLR對術前預判胃癌T分期有一定診斷療效。結論：胃癌患者術前NLR及PLR值與胃癌TNM分期密切相關，可作為術前分期預判的非特異性標志物。

胃癌 TNM分期 中性粒細胞與淋巴細胞比值 血小板與淋巴細胞比值 紅細胞分布寬度

胃癌（gastric cancer，GC）是中國常見的消化道惡性腫瘤之一。近年來，惡性腫瘤與炎癥的關系成為腫瘤領域的研究熱點。作為反映機體系統(tǒng)性炎癥狀態(tài)的新型標志物，中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）、血小板與淋巴細胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）和紅細胞分布寬度（red blood cell distribution width，RDW）等外周血檢查指標在腫瘤臨床診治中的應用價值得到了進一步的研究。多項研究顯示，腫瘤患者治療前NLR和/或PLR水平可作為獨立預后因子，在多種實體腫瘤的臨床預后判別中具有重要應用價值［1-5］。針對RDW的少量研究報道亦顯示出其在腫瘤早診、預后等方面的潛在價值［6-8］。在胃癌研究方面，Dutta等［9］研究顯示，術前高NLR水平與早期胃癌患者的預后較差有關。Lee等［10］研究顯示，NLR和PLR可作為晚期胃癌患者化療后的獨立預后因素。然而，對于如何解釋這個現(xiàn)象以及這些指標和胃癌的臨床病理分期、淋巴結轉移、遠處轉移、分化程度及發(fā)生部位等的關系尚不明確。本研究綜合分析1組胃癌患者的術前NLR、PLR及RDW值與臨床病理分期、淋巴結和遠處轉移狀態(tài)、腫瘤分化程度及發(fā)生部位等的關系，旨在進一步闡明炎性標志物與腫瘤進展的關系以及在胃癌診治應用中的潛在價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取福建省腫瘤醫(yī)院2012年2月至2014年12月初診入院手術的胃腺癌患者497例，其中符合納入標準的434例。納入標準：1）術前胃惡性腫瘤診斷明確；2）術后組織病理學證實為胃腺癌；3）無血液、腎臟疾病及近期感染等影響血液檢查結果的疾病；4）未接受放化療、無輸血史者。病例剔除標準：病理學診斷資料不全者。回顧性分析患者術前全血細胞計數(shù)、癌胚抗原（CEA）水平以及術后病理分期資料（AJCC/UICC第7版胃癌TNM分期系統(tǒng)）。

1.2 方法

患者全血細胞計數(shù)值和CEA檢測值取自入院第1次檢測記錄（未接受任何抗腫瘤治療前）。同時選取于院內(nèi)體檢、性別及年齡匹配的342例萎縮性胃炎患者（胃鏡下顯示黏膜光滑，無充血、水腫，糜爛等炎癥表現(xiàn)，活檢病理診斷排除炎癥活動期）及309例健康對照者進行對比分析。為便于分析，本研究根據(jù)腫瘤生長部位將位于胃食管交接處、賁門部和胃底的腫瘤定義為上部、胃體部腫瘤為中部、幽門部腫瘤為下部。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)以中位數(shù)和四分位數(shù)間距（IQR 25%～75%）表示。采用GraphPad Prism 5和SPSS 17版軟件進行統(tǒng)計學分析。兩組樣本均數(shù)間的比較采用Mann Whitney test；多組樣本均數(shù)間的比較采用Kruskal-Wallis檢驗結合Dunn's multiple comparison test進行。相關性研究采用Kruskal-Wallis和多元回歸模型分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)；PLR=血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。

2 結果

2.1 研究對象的臨床病理資料

胃癌患者的中位數(shù)年齡為60（51～66）歲。Ⅰ～Ⅳ期的胃癌患者分別占患者總數(shù)的24.4%、19.6%、50.5%和5.5%。根據(jù)TNM分期分類，57.1%患者腫瘤浸潤深度達T4級，66.4%患者有淋巴結轉移（N＞0），5.5%患者有遠處轉移（M=1）。腫瘤發(fā)生部位較為均衡，以胃體部略多。中、低分化癌是主要細胞類型（表1）。

進一步分析顯示除白細胞計數(shù)，NLR、PLR、RDW等，其他血細胞計數(shù)指標在胃癌、胃炎和正常對照組之間均存在顯著性差異；對三組人群間的各項指標進行兩兩比較，結果顯示：胃癌組的中性粒細胞明顯高于正常對照組，但與胃炎組無顯著性差別，且胃癌組淋巴細胞計數(shù)及血紅蛋白顯著低于胃炎及正常對照組，而其它指標則顯著高于胃炎及正常對照組；胃炎組與正常對照組間的各指標均無顯著性差異（表2）。

表1 胃癌組、胃炎組及正常對照組的基本信息Table 1Demographic information of GC patients,gastritis patients,and controls

表2 胃癌、胃炎及正常對照組之間數(shù)據(jù)的兩兩比較Table 2Multiple comparisons of GC patients,gastritis patients,and controls

2.2 胃癌患者的NLR、PLR、RDW與腫瘤發(fā)生部位及分化程度的關系

分析顯示，NLR、PLR和RDW值在胃癌不同發(fā)生部位或不同分化程度上的差異均無統(tǒng)計學意義（圖1）。

圖1 胃癌患者不同部位和不同分化程度的NLR、PLR、RDW值比較Figure 1Comparative distribution of NLR,PLR,and RDW in GC patients with varying tumor locations and differentiation degrees

2.3 胃癌患者的NLR、PLR、RDW與腫瘤分期的關系

患者NLR、PLR（P＜0.000 1）及RDW值（P=0.034）與腫瘤TNM分期進展密切相關，呈同步升高趨勢。同時，中性粒細胞計數(shù)、血小板計數(shù)、CEA水平同步升高，淋巴細胞計數(shù)水平逐漸降低（表3）。

根據(jù)TNM分期分析顯示NLR和PLR值的升高與腫瘤浸潤深度（T）的進展、區(qū)域淋巴結轉移檢出枚數(shù)（N）的增加以及發(fā)生遠處轉移（M）之間均存在顯著相關。而RDW值在其間的變化均無統(tǒng)計學意義（表4）。

多元回歸分析進一步顯示，NLR和PLR與臨床病理分期及腫瘤浸潤深度（T）均存在顯著相關（P＜0.000 1），可視為獨立的相關因素。同樣，RDW值與各腫瘤分期之間無顯著相關。

綜上所述，NLR和PLR值的升高與腫瘤浸潤深度（T）之間存在顯著相關性，本研究進一步對胃癌患者的T1/T2期和T3/T4期進行了ROC曲線統(tǒng)計分析，兼顧敏感性和特異性，取NLR=1.84和PLR=127.0作為分界值，其敏感度分別為65.1%和60.6%，特異度分別為60.0%和64.8%，AUC值分別為0.64和0.66。對T4期的預測效力達到了0.62和0.63。

3 討論

胃癌的發(fā)生發(fā)展與炎癥反應有著密切關系，其病理起源與炎癥驅(qū)使的惡性轉化過程有關［11］。慢性萎縮性胃炎伴有腸上皮化生及不典型增生者被認為是胃癌的癌前病變，與胃癌的發(fā)生關系密切。

本研究回顧性分析1組胃癌患者的術前NLR、PLR及RDW值與臨床病理分期、淋巴結和遠處轉移狀態(tài)、腫瘤分化程度及發(fā)生部位等的關系。同時選取1組萎縮性胃炎患者及1組健康對照者進行對比分析。研究結果顯示：1）胃癌患者術前NLR值、PLR值和RDW值均顯著高于胃炎組及正常對照組，而胃炎組與正常對照組之間無顯著性差異，提示這3個指標用于初步區(qū)分良、惡性腫瘤患者有一定的臨床價值；2）胃癌患者組3個炎性指標的變化與腫瘤TNM分期進展密切相關，但與腫瘤的生長部位及分化程度無關；3）NLR和PLR值是腫瘤TNM分期及T分期的獨立預測因素；4）NLR和PLR值對術前預判胃癌T分期有一定診斷療效。

表3 胃癌患者不同病理分期與各實驗室檢測指標的關系Table 3Association between laboratory data and tumor stages in GC patients

表4 不同TNM分期與炎性指標NLR、PLR、RDW的關系Table 4Association between NLR,PLR,and RDW and the TNM stages in GC patients

Farah等［12］的研究發(fā)現(xiàn)HP感染的B型胃炎患者其NLR值顯著高于未感染HP者，且NLR值與胃炎的嚴重程度呈正相關。本研究中，未發(fā)現(xiàn)胃炎組與正常對照組之間的NLR值存在顯著性差異，原因之一可能是由于所比較的兩組對象中未區(qū)分HP感染狀態(tài)所致。目前，國內(nèi)外尚鮮見PLR和RDW與胃炎關系的相關報道。本研究中NLR和PLR在胃癌組均顯著高于非癌對照組的現(xiàn)象，表明在非可控性炎癥惡性轉化過程中，炎性細胞扮演了重要的角色。腫瘤患者體內(nèi)出現(xiàn)了中性粒細胞為主導的親腫瘤炎癥應答強于以淋巴細胞為主的抗腫瘤免疫效應，以及以血小板介導的促腫瘤生長的炎癥反應現(xiàn)象。NLR、PLR與腫瘤TNM分期及T分期的密切關系說明了中性粒細胞以及血小板在胃癌病情發(fā)展中的重要作用。本研究觀察到，中性粒細胞及血小板數(shù)量隨著腫瘤分期進展不斷升高。大量的研究表明慢性炎癥引發(fā)的持續(xù)性中性粒細胞活化可造成組織損傷、DNA不穩(wěn)定并促進腫瘤的發(fā)生，顯示中性粒細胞不僅參與了腫瘤的發(fā)生過程［13］，還與腫瘤的轉移密切相關［14-16］。血小板與腫瘤的發(fā)生發(fā)展同樣密不可分。新生腫瘤可通過分泌白介素-6和組織因子等活性物質(zhì)促進血小板的生成和活化［17-19］，而活化的血小板則可分泌如血管內(nèi)皮生長因子、血小板衍生生長因子和轉化生長因子β等有利于腫瘤生長的因子進一步促進腫瘤新生血管的形成和腫瘤的發(fā)展［20］。本研究結果可在一定程度上解釋既往研究報道中關于高NLR值和高PLR值與患者較差預后或生存率之間的關系［4］。

RDW作為反映紅細胞體積異質(zhì)性的參數(shù)，其升高與多種疾病狀態(tài)相關；與腫瘤伴隨的慢性炎癥、營養(yǎng)不良等情況顯著影響紅細胞生成素的合成或其活性從而影響RDW值［21］。有研究發(fā)現(xiàn)RDW值可用于結腸癌的篩查［22］。在肺癌和腎細胞癌的研究中，Koma等［6］和Wang等［7］分別報道了RDW值與腫瘤分期之間的密切相關性，這些研究結果與本研究在胃癌中的發(fā)現(xiàn)是一致的。但本研究同時發(fā)現(xiàn)，與NLR和PLR值相比，胃癌患者的RDW值并不是胃癌分期的獨立風險預測因子，該結論還有待于更大樣本量的深入研究。

此外，本研究對腫瘤發(fā)生部位及分化程度的差異分析顯示，NLR、PLR和RDW值在胃癌不同發(fā)生部位或不同分化程度上的差異無統(tǒng)計學意義。蔡軍等［23］報道了胃癌患者NLR與病理分期密切相關，但與分化程度無關，這一結果與本研究在胃癌中的發(fā)現(xiàn)一致。李書梅等［24］的研究中對胃癌發(fā)病部位進行分層分析的結果也未顯示PLR與不同部位的胃癌患者的預后有關。

本研究結果顯示患者術前NLR、PLR值是胃癌的TNM分期和T分期的獨立預測因子。由于臨床上T分期是影響手術切除率和手術方式的主要因素，目前主要通過超聲內(nèi)鏡及多層螺旋CT技術進行術前T分期的預判，受儀器靈敏度及醫(yī)生診斷技術水平的影響較大。而NLR和PLR與T分期顯著相關，其區(qū)分T1/T2與T3/T4胃癌患者的AUC值分別為0.64、0.66，對T4期的預測效力亦達到了0.62和0.63。因此，NLR和PLR有望成為一種簡單、經(jīng)濟的指標，用于胃癌術前T分期的預測，輔助指導臨床選擇適當?shù)氖中g方式。由于本研究為回顧性分析且僅涉及胃腺癌病例，其對胃癌分期的預測價值還需通過進一步的大樣本量、前瞻性研究加以證實。

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（2016-10-26收稿）

（2017-01-16修回）

（編輯：武斌校對：鄭莉）

賈靜專業(yè)方向為消化道腫瘤與炎癥的相關研究。

E-mail：45488951@qq.com

Correlation between preoperative NLR,PLR,and RDW and clinical pathological parameters in gastric cancer patients

Jing JIA1,Ying CHEN1,Lu LIN1,Lin WANG1,Dedong CHEN2,Xingming YE1,Yan CHEN2

1Central Laboratory;2Department of Laboratory Medicine,Fujian Cancer Hospital&Fujian Medical University Cancer Hospital,Fuzhou 350014,China

Ying CHEN;E-mail:fjbccy@hotmail.com

Objective:To assess the association between preoperative neutrophil–lymphocyte ratio(NLR),platelet-lymphocyte ratio (PLR),and red cell distribution width(RDW)and the tumor pathological features in gastric cancer(GC)patients.Methods:We reviewed the records of 434 patients from 2012 to 2014 in Fujian Cancer Hospital.All patients were admitted to the hospital for the first time,and no patients received any cancer-specific pretreatment.For comparison,309 age-and gender-matched healthy individuals who underwent annual physical examination at the hospital and 342 patients with chronic atrophic gastritis were enrolled.Results:GC patients had higher NLR,PLR,and RDW than the controls(P＜0.000 1).Elevated NLR,PLR,and RDW were associated with the development of tumor stages as indicated by the Kruskal-Wallis analysis.However,no similar association was observed between the tumor differentiation grade and location and those three markers.Multivariate regression analysis further revealed that both NLR and PLR were independent predicting factors for either the tumor TNM or T stage(P＜0.000 1).ROC curve analysis showed that NLR and PLR had a certain diagnostic effect on the preoperative T staging of GC.Conclusion:The preoperative NLR and PLR levels are closely correlated with the tumor TNM stages in GC patients.Both these parameters have potential values as markers to assist either in early diagnosis or preoperative tumor stage evaluation in GC.

gastric cancer,TNM stage,neutrophil-to-lymphocyte ratio,platelet-to-lymphocyte ratio,red cell distribution width

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.02.231