潘毅 綜述 孫保存 審校

·綜述·

lncRNAs在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展*

潘毅 綜述 孫保存 審校

長鏈非編碼RNAs（long noncoding RNAs，lncRNAs）是長度≥200個核苷酸的非蛋白編碼轉(zhuǎn)錄子。多數(shù)lncRNAs在腫瘤組織中顯示致癌基因的作用，通過影響腫瘤細(xì)胞的增生、遷移、浸潤和轉(zhuǎn)移促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展；部分lncRNAs已成為特定腫瘤的診斷及預(yù)后標(biāo)志物。對其表達(dá)、功能及機(jī)制的研究成為當(dāng)前腫瘤研究的熱點(diǎn)，但多集中于上皮源性腫瘤。本文旨在對lncRNAs在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

lncRNAs 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤 生物標(biāo)志物

非編碼RNAs（noncoding RNAs，ncRNAs）由“管家”RNAs和具有調(diào)節(jié)作用的RNAs組成。依據(jù)大小的不同，又分為短鏈和長鏈ncRNAs（long noncoding RNAs，lncRNAs）：短鏈者＜200個核苷酸，長鏈者在200～100 Kb個核苷酸之間［1］。lncRNAs可在表觀、轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，并在多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用；其異常表達(dá)參與多種腫瘤的發(fā)生與發(fā)展過程［2］。本文旨在對lncRNAs在腫瘤中的作用機(jī)制，與腫瘤發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的關(guān)系等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 lncRNAs的結(jié)構(gòu)、功能及作用機(jī)制

1.1 lncRNAs的結(jié)構(gòu)

大多數(shù)lncRNAs通過RNA聚合酶Ⅱ進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，通過5'加帽和3'多聚腺苷酸加尾。最近通過GENCODE的評估，人類基因組包含約16 000個基因，編碼超過28 000個不同的lncRNAs轉(zhuǎn)錄子［3］。

Novikova等［4］首次報告類固醇受體RNA活化子（steroid receptor RNA activator，SRA）這種人類lncRNA的二級結(jié)構(gòu)。SRA共激活幾種人類性激素受體并與乳腺癌強(qiáng)相關(guān)。研究人員發(fā)現(xiàn)這種lncRNA具有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，由4個域構(gòu)成，有多種二級結(jié)構(gòu)成分［4］。lncRNAs的促進(jìn)子富于A/T核苷酸但CpG模式較少，包含特征性的結(jié)合序列，并具有獨(dú)特的與蛋白編碼基因相關(guān)的染色質(zhì)標(biāo)記模式［5］。

1.2 lncRNAs的定位與功能

lncRNAs在細(xì)胞內(nèi)的定位某種程度上決定其功能，核內(nèi)lncRNAs與核染色質(zhì)發(fā)生相互作用；胞漿lncRNAs可以調(diào)節(jié)mRNAs的穩(wěn)定性或翻譯過程，以及影響細(xì)胞信號的級聯(lián)放大作用［6］。近期研究表明，通過ChIRP、Chart和RAP等方法闡明lncRNAs通過與DNA、染色質(zhì)、信號通路、調(diào)節(jié)蛋白以及細(xì)胞內(nèi)各種RNA之間的相互作用而發(fā)揮功能［7］。

在人細(xì)胞中Hox轉(zhuǎn)錄反義RNA（HOX transcript antisense RNA，HOTAIR）從HoxC基因簇轉(zhuǎn)錄，并且通過反式作用表觀抑制HoxD簇［8］。單純靶向去除HOTAIR位點(diǎn)確實(shí)影響HoxD基因的表達(dá)。新近發(fā)展的技術(shù)如CRISPR-Cas9系統(tǒng)可以進(jìn)行有效靶向基因組設(shè)計。這些體內(nèi)靶向去除研究對于揭示很多l(xiāng)ncRNAs的真正功能是非常重要的［9］。

1.3 lncRNAs作用機(jī)制

1.3.1 lncRNAs的作用機(jī)制依賴于與細(xì)胞大分子之間的相互作用（圖1）［7］與核染色質(zhì)結(jié)合的lncRNAs可以通過控制局部染色質(zhì)的結(jié)構(gòu)（上部）或指向招募調(diào)節(jié)分子到特定位點(diǎn)（下部）來調(diào)節(jié)基因的表達(dá)（圖1A）；lncRNAs與多個蛋白之間的作用可以促進(jìn)蛋白復(fù)合物的組裝（上部）或影響蛋白與蛋白之間的相互作用（下部）（圖1B）；mRNAs與lncRNAs的相互作用可以影響蛋白發(fā)揮作用，這些蛋白參與mRNAs代謝的多個方面，包括影響剪接、mRNAs的穩(wěn)定性、翻譯（上部）以及去除對應(yīng)靶mRNAs的miRNAs（下部）（圖1C）。

圖1 lncRNAs與細(xì)胞大分子之間的相互作用示意圖Figure 1Schematic diagram of the interactions between lncRNAs and cellular macromolecules

1.3.2 lncRNAs與miRNAs的相互作用特定的lncRNAs與miRNAs可以相互調(diào)節(jié)［10］。在血細(xì)胞分化過程中證實(shí)miRNAs和lncRNAs有互補(bǔ)表達(dá)模式［9］。lncRNAs被假設(shè)作為競爭性內(nèi)源性RNA（competing endogenous RNA，ceRNA）或者RNA海綿，以這種方式與miRNAs相互作用。

2 lncRNAs在淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中的研究進(jìn)展

2.1 lncRNAs與非霍奇金淋巴瘤

2.1.1 lncRNAs與濾泡性淋巴瘤本文通過微陣列芯片方法對比3a級FL和反應(yīng)性增生的淋巴結(jié)，發(fā)現(xiàn)1 580個lncRNAs上調(diào)表達(dá)，1 213個lncRNAs下調(diào)表達(dá)。在這些lncRNAs中，189個lncRNAs顯示明顯差異表達(dá)，其中152個lncRNAs上調(diào)表達(dá)，37個lncRNAs下調(diào)表達(dá)。本研究觀察到上調(diào)表達(dá)的lncRNAs多于下調(diào)表達(dá)者。通過qRT-PCR在獨(dú)立樣本中的驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，ENST00000545410（RP11-625 L16.3）在FL3a中顯示明顯上調(diào)表達(dá)，但是其生物學(xué)功能仍亟待研究。有研究提示，其潛在的功能和分子機(jī)制將被進(jìn)一步闡明，以明確其是否在濾泡性淋巴瘤（follicular lymphoma，F(xiàn)L）的發(fā)生機(jī)制中具有一定的作用［11］。

2.1.2 lncRNAs與彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤Verma等［12］通過RNA-seq及生物信息學(xué)分析，證實(shí)了2 632個新的含多個外顯子的lncRNAs，其中約2/3不表達(dá)于正常B細(xì)胞，并且很多l(xiāng)ncRNAs具有接合結(jié)構(gòu)。在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）的生發(fā)中心B細(xì)胞亞型（germinal center B cell subtype，GCB型）和活化B細(xì)胞亞型（activated B cell subtype，ABC型）中，超過1/3的lncRNAs出現(xiàn)差異表達(dá)。在DLBCL中發(fā)現(xiàn)的2 632個lncRNAs顯著擴(kuò)大淋巴瘤轉(zhuǎn)錄組的范圍，證實(shí)這些lncRNAs在DLBCL形成和（或）維持方面的潛在作用。

2.1.3 lncRNAs與伯基特淋巴瘤在多種人類惡性腫瘤中，染色體8q24位點(diǎn)的擴(kuò)增是經(jīng)典的致瘤事件，它導(dǎo)致MYC基因的擴(kuò)增，越來越多的證據(jù)表明在MYC驅(qū)動的腫瘤中l(wèi)ncRNAs亦發(fā)揮著重要作用。Tseng等［13］發(fā)現(xiàn)在伯基特淋巴瘤（Burkitt's lymphoma，BL）中，PVT1是位于t（2：8）易位斷裂點(diǎn)的lncRNA，它使人類的免疫球蛋白增強(qiáng)子位于PVT1-MYC的融合位點(diǎn)上。在MYC致瘤小鼠模型上，僅單一拷貝的MYC擴(kuò)增對于增強(qiáng)腫瘤的形成是不夠的，當(dāng)包括MYC和lncRNA Pvt1多基因片段擴(kuò)增時，腫瘤的發(fā)展得到有效促進(jìn)。

Doose等［14］證實(shí)在IG-MYC陽性的BL中有13個差異表達(dá)的lncRNAs，并且這些lncRNAs在細(xì)胞系中被MYC調(diào)節(jié)的趨勢是相同的。其中，MYC誘導(dǎo)的長鏈非編碼RNA（MYC-induced long noncoding RNA，MINCR）在MYC陽性的淋巴瘤中顯示與MYC表達(dá)強(qiáng)相關(guān)。推測MINCR參與MYC轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)中控制細(xì)胞周期基因表達(dá)的過程［14］。

2.1.4 lncRNAs與T細(xì)胞淋巴瘤Lee等［15］通過對惡性塞扎里細(xì)胞（Sezary cell，SC）和非惡性的CD4+T細(xì)胞進(jìn)行全轉(zhuǎn)錄組配對末端測序，證實(shí)SC和蕈樣霉菌病相關(guān)的lncRNAs和新的轉(zhuǎn)錄子。針對差異表達(dá)基因的信號通路分析表明PI3K/Akt、TGFβ、NF-κB和T-cell受體信號通路均出現(xiàn)調(diào)節(jié)異常。生物信息學(xué)分析證實(shí)21個SC相關(guān)的lncRNAs。該研究顯示塞扎里綜合征（Sezary syndrome，SS）轉(zhuǎn)錄組的特征，并支持在人類惡性腫瘤中l(wèi)ncRNAs失調(diào)的現(xiàn)象。

2.2 lncRNAs與霍奇金淋巴瘤

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's lymphoma，HL）是生發(fā)中心B細(xì)胞起源的惡性淋巴瘤。Tayari等［16］研究正常B細(xì)胞亞群、HL細(xì)胞系和HL組織中l(wèi)ncRNAs的表達(dá)。在HL和正常生發(fā)中心B細(xì)胞中觀察到475個lncRNAs明顯差異表達(dá)。應(yīng)用RNA熒光原位雜交技術(shù)在原發(fā)HL組織中顯示3個lncRNAs的腫瘤細(xì)胞特異性表達(dá)，這3個lncRNAs有可能成為有價值的生物標(biāo)志物。

2.3 其他

2.3.1 小淋巴細(xì)胞性淋巴瘤/慢性淋巴細(xì)胞白血?。╯mall lymphocytic lymphoma/chronic lymphocytic leukemia，SLL/ CLL）和多發(fā)性骨髓瘤Isin等［17］為探究CLL和多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）患者循環(huán)lncRNAs水平，選取5個lncRNAs為研究對象，包括TUG1、lincRNA-p21、MALAT1、HOTAIR和GAS5。lincRNA-p21是在慢性淋巴細(xì)胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）組唯一顯示明顯變化的分子，而其他的lncRNAs在MM組有顯著改變。這些lncRNAs的差異表達(dá)顯示其具有組織和病變特異性，可作為特定疾病的有潛力的標(biāo)志物。

2.3.2 前驅(qū)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病Rodríguez-Malavé等［18］通過對人類前驅(qū)B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。╬recursor B cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）樣本的基因表達(dá)譜研究發(fā)現(xiàn)lncRNAs的差異表達(dá)。其中，BALR-6（B-ALL associated long RNA-6）顯示最高表達(dá)并具有MLL重排。功能實(shí)驗(yàn)顯示，在人類B-ALL細(xì)胞系中siRNA介導(dǎo)的BALR-6敲除，降低細(xì)胞增殖和增加細(xì)胞死亡；而在人類和小鼠細(xì)胞系中過表達(dá)BALR-6的異構(gòu)體，增加細(xì)胞增殖和減低了細(xì)胞凋亡。這些研究支持lncRNA BALR-6在B-ALL中具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活的作用［18］。

3 lncRNAs作為腫瘤診斷標(biāo)志物

除了在腫瘤生物學(xué)上的可能作用之外，lncRNAs已作為一種新的有希望的腫瘤標(biāo)志物出現(xiàn)，其在不同類型惡性腫瘤的診斷方面具有較好的應(yīng)用前景。

3.1 前列腺癌

前列腺癌抗原3（prostate cancer antigen 3，PCA3），是在前列腺癌中研究較透徹的lncRNAs，其在超過95%的原發(fā)前列腺癌和轉(zhuǎn)移灶中出現(xiàn)強(qiáng)的過表達(dá)［19］，是目前已知的最特異的前列腺癌基因。PCA3可以在尿液中被檢測到，PROGENSA PCA3檢測是率先被美國食品及藥物管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）認(rèn)證的基于尿液的分子診斷檢測方法［20］。

3.2 胃癌

應(yīng)用血漿H19來診斷胃癌在獨(dú)立的研究中揭示出一致的結(jié)果。Arita等［21］發(fā)現(xiàn)胃癌患者血漿H19的水平明顯高于健康對照者，具有74%的敏感性和58%的特異性。Zhou等［22］研究獲得82.9%的敏感性和72.9%的特異性。而且，上述研究中患者血漿中增高的H19水平在術(shù)后均顯著降低，提示在腫瘤組織塊和循環(huán)H19濃度之間的直接相關(guān)性。

3.3 其他

在尿液中發(fā)現(xiàn)的尿路上皮癌1（urothelial carcinoma associated 1，UCA1），可作為膀胱癌高度敏感性和特異性的標(biāo)志物［23］；在肝細(xì)胞癌患者血漿中可高頻次檢測到HULC（highly up-regulated in liver cancer，HULC），使其成為肝細(xì)胞癌頗有希望的診斷標(biāo)志物［24］，這些均提示lncRNAs可作為腫瘤診斷標(biāo)志物的良好應(yīng)用前景。

4 lncRNAs作為腫瘤預(yù)后標(biāo)志物

多數(shù)lncRNAs發(fā)揮致癌基因的作用，其表達(dá)與預(yù)后差成正相關(guān)，使其成為可提示預(yù)后的生物標(biāo)記物。Peng等［25］發(fā)現(xiàn)lncRNA LUNAR1的高表達(dá)與分期和國際預(yù)后指數(shù)（IPI）明顯相關(guān)。實(shí)驗(yàn)證實(shí)敲除LUNAR1可明顯抑制DLBCL細(xì)胞的增生，提示其可作為候選的預(yù)后標(biāo)志物。轉(zhuǎn)移相關(guān)肺腺癌轉(zhuǎn)錄子1（metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript1，MALAT1）是早期肺腺癌轉(zhuǎn)移狀態(tài)的預(yù)測因子。在人肺癌細(xì)胞敲除MALAT1基因模型中，顯示MALAT1具有調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)基因的功能，并在肺癌荷瘤小鼠模型中得到驗(yàn)證［26］。

少數(shù)lncRNAs具有抑癌基因的作用。生長抑制特異性5（growth arrest specific 5，GAS5）是腫瘤抑制lncRNA。GAS5在腎細(xì)胞癌等腫瘤中下調(diào)表達(dá)［27］。低水平的GAS5提示腫瘤患者有較差的預(yù)后［28］。

5 lncRNAs作為潛在的治療靶點(diǎn)

靶向lncRNAs的治療現(xiàn)正成為腫瘤靶向治療的探索領(lǐng)域之一。小分子干擾RNA既可有效去除胞漿lncRNAs，也可成功靶向核lncRNAs；此外，反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）是嵌合的RNA/ DNA寡核苷酸，可指導(dǎo)RNase H來裂解互補(bǔ)的靶mRNAs或lncRNAs［29］。臨床前實(shí)驗(yàn)顯示ASOs靶向腫瘤相關(guān)lncRNAs的有效性。如在小鼠MMTV-PyMT乳腺癌模型中，ASOs靶向MALAT1在體內(nèi)通過促進(jìn)胞囊分化，增加細(xì)胞黏附和降低遷移顯示出治療效果［30］。

6 結(jié)語

目前，對于lncRNAs的大部分研究局限于腫瘤組織/細(xì)胞系與正常組織/細(xì)胞系中的差異表達(dá)，對其功能和機(jī)制的研究尚處于起步階段，亦是未來研究之重點(diǎn)和熱點(diǎn)。期待隨著新的分子技術(shù)的發(fā)展與對腫瘤lncRNAs通路的不斷加深認(rèn)識，將會為基于lncRNAs的腫瘤診斷、靶向治療及預(yù)后分析提供更多的信息和機(jī)會。

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（2016-08-12收稿）

（2016-10-18修回）

（編輯：孫喜佳校對：武斌）

Research progress on lncRNAs in haematopoietic and lymphoid tissue tumors

Yi PAN,Baocun SUN

Department of Pathology,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,Tianjin 300060,China

This work was supported by the Individual Medical Platform Construction Project of National Clinical Research Center for Cancer(No. 13ZCZCSY20300)

Baocun SUN;E-mail:baocunsun1950@aliyun.com

Long noncoding RNAs(lncRNAs)are non-protein coding transcripts longer than 200 nucleotides.Most lncRNAs have pronounced oncogenic effects associated with tumorigenesis and progression,promoting the proliferation,migration,invasion,and metastasis of tumor cells.The specific lncRNAs expression in particular types of cancers makes them promising diagnostic and prognostic biomarkers.Currently,studies on lncRNAs expression,functions,and mechanisms have attracted considerable attention in cancer research.However,these studies mainly focus on epitheliogenic malignant tumors.In this review,we outline the current state of information on lncRNAs and research progress on its role in haematopoietic and lymphoid tissue tumors.

long noncoding RNAs,haematopoietic and lymphoid tissue tumors,biomarkers

10.3969/j.issn.1000-8179.2017.02.949

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院病理科，國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心（天津市300060）

*本文課題受國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心個體化醫(yī)學(xué)平臺建設(shè)項(xiàng)目（編號：13ZCZCSY20300）資助

孫保存baocunsun1950@aliyun.com

潘毅專業(yè)方向?yàn)榱馨图邦^頸腫瘤的病理診斷。

E-mail：tjphyLP@126.com