岳筱 王妍妍 楊陽(yáng) 文思忞 孫良閣(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

糖皮質(zhì)激素聯(lián)合生長(zhǎng)抑素、雷公藤多苷治療甲狀腺相關(guān)眼病臨床療效及安全性分析

岳筱 王妍妍 楊陽(yáng) 文思忞 孫良閣
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 內(nèi)分泌科 河南 鄭州 450052)

目的 研究糖皮質(zhì)激素聯(lián)合生長(zhǎng)抑素、雷公藤多苷治療甲狀腺相關(guān)眼病的療效及安全性。方法 回顧性分析2011年6月至2015年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的53例甲狀腺相關(guān)性眼病患者應(yīng)用甲波尼龍、生長(zhǎng)抑素、雷公藤多苷聯(lián)合治療的資料，對(duì)其眼部癥狀(畏光、流淚、異物感等)、眼部軟組織充血、水腫及總體療效進(jìn)行治療前后比較，統(tǒng)計(jì)分析總體不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復(fù)視等癥狀治療后明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，眼球活動(dòng)受限治療后未見(jiàn)明顯改善(P>0.05)；CAS評(píng)分眼瞼水腫、球結(jié)膜充血水腫、球后疼痛等治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。根據(jù)制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，治療的總體有效率為73.6%。總體不良反應(yīng)的發(fā)生率為67.9%，主要為一過(guò)性，給予對(duì)癥支持治療后不良反應(yīng)可緩解。結(jié)論 甲波尼龍聯(lián)合生長(zhǎng)抑素、雷公藤多苷是甲狀腺相關(guān)眼病安全有效的治療方案。

甲狀腺相關(guān)性眼??；甲波尼龍；生長(zhǎng)抑素；雷公藤多苷；臨床活動(dòng)評(píng)分

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated orbitopathy，TAO)，也稱(chēng)甲狀腺眼病，是一種自身免疫介導(dǎo)的眼外肌和眶脂肪體積增大的炎癥性疾病，由于眼外肌纖維化，可能導(dǎo)致對(duì)稱(chēng)性的框內(nèi)組織水腫、突眼、眼瞼回縮等癥狀[1]。TAO可見(jiàn)于50%甲狀腺功能亢進(jìn)(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)，也見(jiàn)于自身免疫性甲減和甲狀腺功能正常者[2]。流行病學(xué)資料顯示45～60歲為T(mén)AO發(fā)病高峰期，女多于男，但重癥患者中男患者是女患者的4倍[3]。TAO確切發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前臨床治療主要以糖皮質(zhì)激素、免疫抑制及放射治療抑制活動(dòng)期的嚴(yán)重反應(yīng)，手術(shù)糾正非活動(dòng)期的眼球活動(dòng)障礙。對(duì)于活動(dòng)期突眼患者，靜脈糖皮質(zhì)激素治療為一線用藥，免疫抑制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療效果更顯著，但長(zhǎng)期聯(lián)合用藥的毒副作用需引起重視。鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院采用甲波尼龍沖擊、生長(zhǎng)抑素聯(lián)合雷公藤多苷等治療TAO，對(duì)其臨床療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2011年5月至2015年5月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科住院治療的53例TAO患者，男20例，女33例，平均年齡(40.2±14.1)歲，病程(10.5±15.4)個(gè)月，甲狀腺疾病史49例(92.5%)，放射碘治療史7例(13.2%)，吸煙史14例(26.4%)，飲酒史11例(20.8%)。實(shí)驗(yàn)室專(zhuān)科檢查：眼眶CT顯示49例(92.5%)均存在眼肌增粗；FT3(游離三碘甲腺原氨酸)(7.0±4.3)pmol/L、FT4(游離甲狀腺素)(16.3±11.1)pmol/L、TSH(促甲狀腺激素)(2.2±4.5)mU/L；抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)異常27例(50.9%)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)異常21例(39.6%)，TSH受體抗體(TRAb)異常34例(64.2%)。

1.2 標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：TAO診斷成立，簽署激素治療、免疫抑制劑治療同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：炎性假瘤、球后占位性病變、青光眼等其他疾病或全身疾病引起的眼部病變以及伴有嚴(yán)重慢性消耗性疾病，包括惡性腫瘤、血糖控制較差的糖尿病患者、嚴(yán)重骨質(zhì)疏松、合并心腦血管疾病、合并結(jié)核，或者乙肝、丙肝攜帶者同時(shí)病毒復(fù)制，或肝腎功能不全等。

1.3 基線分析 一般資料的收集，包括性別、年齡、發(fā)病情況、診療經(jīng)過(guò)、生活習(xí)慣及既往疾病史、家族史等，并完善體格檢查、常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查及專(zhuān)科檢查(包括甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體譜檢查、胰島功能、眼眶CT等)，完善入選患者基本情況的登記整理。

1.4 治療方案 納入患者均進(jìn)行如下治療：①常規(guī)治療：a.Graves病，低鹽忌碘高熱量飲食，同時(shí)行抗甲亢藥物治療，及予對(duì)癥支持治療；b.甲狀腺功能減退癥：補(bǔ)充甲狀腺激素“左甲狀腺素鈉”。②所有患者完善檢查后，靜脈應(yīng)用甲潑尼龍250～500 mg/d，連續(xù)3 d，改用生長(zhǎng)抑素(乙己蘇針)小劑量起始(一般起始量為0.5 mg/d)緩慢靜滴8 h以上，如無(wú)嚴(yán)重不適癥狀或不適癥狀可耐受則藥量逐漸加量至2.5 mg/d，持續(xù)2周，同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑雷公藤多苷(20 mg)每日3次、小劑量利尿劑氫氯噻嗪(12.5 mg)每日2次 、氯化鉀緩釋片(500 mg)每日2次及補(bǔ)鈣、護(hù)胃等治療。③所有患者進(jìn)行眼病常規(guī)護(hù)理指導(dǎo)，眼部局部給予人工淚液，佩戴有色眼鏡，有吸煙飲酒史者，需戒煙戒酒。出院時(shí)進(jìn)行眼部癥狀、臨床活動(dòng)評(píng)分，統(tǒng)計(jì)治療過(guò)程中的不良反應(yīng)發(fā)生事件。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 眼部癥狀主要包括畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復(fù)視、眼球活動(dòng)受限。EUGOGO總分7分評(píng)估法：自發(fā)性球后疼痛、眼球運(yùn)動(dòng)時(shí)疼痛、眼瞼充血、眼瞼水腫、球結(jié)膜充血、球結(jié)膜水腫、淚阜水腫，每項(xiàng)1分[4]。顯效：符合以下2條標(biāo)準(zhǔn)任何1條，即眼部癥狀完全消失、臨床活動(dòng)評(píng)分減少3分或者以上；有效：臨床活動(dòng)評(píng)分減少1分或者以上，且眼部癥狀減輕或者消失；無(wú)效：臨床活動(dòng)評(píng)分減少不足1分，自主癥狀無(wú)改善或者惡化。

2 結(jié)果

2.1 療效 畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復(fù)視等癥狀治療后明顯減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，眼球活動(dòng)受限治療后未見(jiàn)明顯改善(P>0.05)；CAS評(píng)分眼瞼水腫、球結(jié)膜充血水腫、球后疼痛等治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。根據(jù)制定的療效標(biāo)準(zhǔn)，治療的總體有效率為73.6%。

表1 53例患者治療前后療效比較[n(%)]

2.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)主要出現(xiàn)于激素沖擊及生長(zhǎng)抑素應(yīng)用期間。消化系統(tǒng)不良反應(yīng)(腹脹21例，腹瀉5例，惡心11例，嘔吐5例)主要出現(xiàn)生長(zhǎng)抑素應(yīng)用期間，給予護(hù)胃等對(duì)癥治療后可緩解；13例血糖異常：10例空腹血糖升高和3例凌晨低血糖，空腹血糖升高主要出現(xiàn)于激素沖擊治療期，1周后復(fù)查空腹血糖均在正常范圍，3例低血糖發(fā)生在應(yīng)用生長(zhǎng)抑素期間，進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。興奮失眠主要出現(xiàn)于激素沖擊治療期，沖擊治療結(jié)束后，該癥狀消失。其他不良反應(yīng)主要包括一過(guò)性血壓升高4例，肝功能異常4例，低血鉀1例。該治療方案的總體不良反應(yīng)發(fā)生率為75.5%(40/53)，在給予對(duì)癥支持治療后，癥狀均可得到緩解，不影響繼續(xù)治療。

3 討論

流行病學(xué)資料顯示TAO發(fā)病高峰在45～60歲，多見(jiàn)于女性，本研究中發(fā)現(xiàn)平均年齡為(40.2±14.1)歲，男女之比約為1∶1.6，與既往流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果[3]大致相同。本研究發(fā)現(xiàn)92.5%的患者伴有甲狀腺疾病史，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示84.3%存在甲狀腺相關(guān)抗體的異常，提示TAO與甲狀腺相關(guān)抗體關(guān)系密切，與器官特異性自身免疫反應(yīng)特征相符。因此，對(duì)于甲狀腺功能異?；颊撸绕涫羌卓夯颊?，需警惕TAO的發(fā)生。

目前，TAO的治療藥物主要包括糖皮質(zhì)激素、生長(zhǎng)抑素、免疫抑制劑等。臨床上對(duì)于活動(dòng)性TAO的治療，糖皮質(zhì)激素是目前公認(rèn)的一線用藥[5]，糖皮質(zhì)激素可同時(shí)抑制T細(xì)胞及B細(xì)胞，減少免疫細(xì)胞活化，從而減少各種細(xì)胞因子、黏附分子、免疫調(diào)節(jié)蛋白的生成，降低機(jī)體免疫反應(yīng)，減少成纖維細(xì)胞增殖、葡萄糖胺聚糖的生成[5]，減輕患者癥狀、抑制眼病的進(jìn)一步發(fā)展，尤其是對(duì)局部炎癥反應(yīng)和視神經(jīng)受累者效果最好。流行病學(xué)結(jié)果顯示口服糖皮質(zhì)激素治療TAO的有效率在33%～63%，而靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有效率更高，可以達(dá)到70%左右[6]。生長(zhǎng)抑素對(duì)體內(nèi)的內(nèi)外分泌功能具有一定程度的抑制作用：①可直接阻斷胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)對(duì)組織的作用；②通過(guò)對(duì)IGF-1的影響，使血漿中生長(zhǎng)激素(GH)的濃度減少；③通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞的活性，進(jìn)而抑制淋巴因子的釋放，使糖胺聚糖(GAG)的生成減少[7]。免疫抑制劑雷公藤多苷具有抗炎、免疫抑制及免疫調(diào)節(jié)的作用，在TAO治療中具有確切效果，可改善眼部異常感覺(jué)。本治療方法采用大劑量(250～500 mg/d，連續(xù)3 d)靜脈應(yīng)用后，使用生長(zhǎng)抑素聯(lián)合雷公藤多苷治療，總體有效率達(dá)73.6%，畏光、流淚、異物感、干澀感、發(fā)脹感、復(fù)視等癥狀治療后明顯減少，CAS評(píng)分、眼瞼水腫、球結(jié)膜充血水腫、自發(fā)性球后疼痛等也有明顯改善。

研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可造成高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍等全身性不良反應(yīng)[7]。靜脈大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素有造成肝損傷風(fēng)險(xiǎn)，而本研究中也發(fā)現(xiàn)4例輕微的肝功能異常，但予保肝治療后均恢復(fù)正常。為減少長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，本方案采用短期應(yīng)用激素后，生長(zhǎng)抑素和免疫抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，且針對(duì)可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)給予補(bǔ)鈣、護(hù)胃等預(yù)防治療。因此，本治療方案中53例患者不良反應(yīng)主要以輕度的胃腸道反應(yīng)為主，具體為腹脹21例，腹瀉5例，惡心11例，嘔吐5例，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率為47.2%，癥狀輕微，主要發(fā)生于生長(zhǎng)抑素治療期間，予護(hù)胃等對(duì)癥治療后均能緩解，不影響繼續(xù)治療。其不良反應(yīng)主要是由于生長(zhǎng)抑素抑制5肽胃泌素刺激胃酸分泌、胃蛋白酶、胃泌素的釋放，減少胰腺內(nèi)外分泌以及胃小腸和膽囊的分泌，降低酶活性，引起胃腸道不適[8-9]。

本方案主要采用聯(lián)合用藥，短期內(nèi)可發(fā)揮強(qiáng)大抗炎作用以改善眼部不適癥狀，提高患者生活質(zhì)量。但由于受限于回顧性資料分析，突眼度的資料尚不完善，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，長(zhǎng)期療效仍不明確，需進(jìn)一步隨訪。

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R 771.3

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.01.012

2016-02-12)