卜麗娜，宋愛玲，賈衛(wèi)紅，楊棟才，韓燕燕

·論著·

法舒地爾治療老年慢性肺源性心臟病臨床療效及其機制的隨機對照研究

卜麗娜*，宋愛玲，賈衛(wèi)紅，楊棟才，韓燕燕

目的 探討法舒地爾治療老年慢性肺源性心臟病(CPHD)的臨床療效及其機制。方法 前瞻性選取2014年10月—2015年3月西安市第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的老年CPHD患者76例為研究對象，采用隨機數(shù)字表法分為治療組38例和對照組38例。治療組在CPHD內(nèi)科常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予法舒地爾注射液靜脈滴注；對照組在CPHD內(nèi)科常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上給予0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注作為對照，共治療14 d。治療前及治療后測定血壓、心率、血氣分析〔動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)〕、肺動脈收縮壓(sPAP)；治療前及治療第7、14天檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平。觀察治療期間不良事件。結(jié)果 對照組因心力衰竭死亡1例，脫落率1.3%。治療前及治療后，治療組與對照組患者收縮壓、舒張壓、心率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療前，治療組與對照組患者PaO2、PaCO2、sPAP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組較對照組患者PaO2升高，PaCO2、sPAP降低(P<0.05)。hs-CRP、NT-proBNP水平治療方法與治療時間存在交互作用(P<0.05)，治療方法主效應(yīng)顯著(P<0.05)，治療時間主效應(yīng)顯著(P<0.05)。治療前，治療組與對照組患者hs-CRP、NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療第7、14天，治療組患者hs-CRP、NT-proBNP水平較對照組降低(P<0.05)。治療期間，少數(shù)患者出現(xiàn)頭昏(治療組3例，對照組2例)、頭痛(治療組1例，對照組1例)等不適，停藥后癥狀均消失，無其他明顯藥物不良反應(yīng)。結(jié)論 法舒地爾治療老年CPHD患者可提高PaO2，降低PaCO2、sPAP、hs-CRP及NT-proBNP水平，不增加不良反應(yīng)。

肺心?。环ㄊ娴貭?；C反應(yīng)蛋白質(zhì)；利鈉肽,腦；隨機對照試驗

本研究背景：

慢性肺源性心臟病是一種臨床上較為常見的心血管疾病，隨著我國步入老齡化社會，慢性肺源性心臟病的患病人數(shù)日益增多。慢性肺源性心臟病以肺血管阻力進行性升高，血管內(nèi)膜增生及重構(gòu)，肺小動脈痙攣、原位微血栓病灶形成等為病理基礎(chǔ)。降低肺動脈壓是其治療的重點、難點。但目前降低肺動脈壓相關(guān)藥物治療老年慢性肺源性心臟病的臨床研究卻鮮有報道。因此，本研究應(yīng)用前瞻性、隨機對照的方法研究法舒地爾治療老年慢性肺源性心臟病的安全性及有效性，為老年慢性肺源性心臟病的臨床治療提供科學(xué)依據(jù)。

肺源性心臟病(pulmonary heart disease，PHD)是指由于支氣管、肺組織、肺動脈血管或胸廓等病變導(dǎo)致肺動脈高壓，右心室肥大，伴或不伴有右心衰竭的一類心臟病。根據(jù)起病緩急和病程長短可分為急性和慢性兩類。在我國，慢性肺源性心臟病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)占PHD的60%以上，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。PHD治療的重點就是降低肺動脈壓[1-2]。法舒地爾作為一種Rho激酶抑制劑，國內(nèi)外多項研究表明該藥能有效降低肺動脈壓[3-6]。但法舒地爾治療老年CPHD的臨床研究卻鮮有報道，我國已步入老齡化社會，老年CPHD患者逐年增多，本研究探討法舒地爾注射液常規(guī)劑量治療老年CPHD的臨床療效及其機制,為老年CPHD的治療提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：(1)年齡≥60歲；(2)符合1980年第三次全國PHD專業(yè)會議制訂的PHD診斷標準[7]。排除標準：(1)急性PHD者；(2)合并有嚴重的腦、腎及血液系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病者；(3)有精神疾病病史，乙醇或者藥物濫用史者；(4)因身體健康問題或自身原因不能或不愿配合者。本研究獲得了西安市第二醫(yī)院學(xué)術(shù)倫理委員會的批準，患者均簽署知情同意書。

1.2 一般資料 前瞻性選取2014年10月—2015年3月西安市第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科收治的老年CPHD患者76例為研究對象，其中男45例，女31例；年齡60～92歲，平均年齡(71±11)歲；身高153～181 cm，平均身高(162±20)cm；體質(zhì)量48～98 kg，平均體質(zhì)量(66±33)kg。

1.3 分組 采用隨機數(shù)字表法分為治療組38例和對照組38例。兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、吸煙率、病程比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1 對照組與治療組患者一般資料比較

Table 1 Comparison of general data between control group and treatment group

組別例數(shù)性別(男/女)年齡(歲)BMI(kg/m2)吸煙〔n(%)〕病程〔n(%)〕≤10年 >10年對照組3822/1669.7±4.622.8±1.630(78.9)14(36.8)24(63.2)治療組3823/1568.9±3.522.4±1.127(71.1)16(42.1)22(57.9)χ2(t)值0.0540.817a-1.368a0.6320.220P值0.8150.4170.1760.4270.639

注：BMI=體質(zhì)指數(shù)；a為t值

1.4 治療方法 治療組給予CPHD內(nèi)科常規(guī)藥物治療(包括吸氧、抗炎、化痰、利尿、強心等),并給予法舒地爾注射液(商品名：川威；天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)；批號H20040356；2 ml∶30 mg)30 mg+0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注60 min，2次/d，治療14 d。對照組給予CPHD內(nèi)科常規(guī)藥物治療(同治療組),并給予0.9%氯化鈉注射液100 ml作為空白對照靜脈滴注60 min，2次/d，治療14 d。

1.5 觀察指標

1.5.1 血壓及心率 治療前及治療后由專人使用歐姆龍(大連)醫(yī)用電子血壓計HBP-1300測量記錄患者的靜息血壓和心率。

1.5.2 血氣分析 治療前及治療后使用美國BD公司一次性動脈采血針(REF364314)于橈動脈采血1 ml,美國OPTI CCA-TS便攜式血氣分析儀檢測記錄動脈血氧分壓(PaO2)、二氧化碳分壓(PaCO2)。

1.5.3 超聲檢查 治療前及治療后使用美國Philips iE33型彩色多普勒超聲診斷儀檢測患者右房室瓣反流壓力階差，估測記錄肺動脈收縮壓(systolic pulmonary arterial pressure,sPAP)，連續(xù)測量4個心動周期取平均值。

1.5.4 血液檢測 治療前及治療第7、14天清晨空腹抽取肘靜脈血5 ml，緩慢注入美國BD公司生產(chǎn)的靜脈血采集試管(REF366566)中輕輕混勻后,以3 000 r/min離心20 min(離心半徑10 cm)，分離血漿待測。使用江蘇南京Getein1600 全自動熒光免疫定量分析儀檢測超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平。使用美國Biomedica公司的N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)試劑盒，嚴格按照產(chǎn)品說明書檢測NT-proBNP水平。

1.5.5 不良事件 如果兩組患者在治療過程中對藥物出現(xiàn)不可耐受的癥狀、體征時，及時停藥，并填寫《藥物不良反應(yīng)報告單》上報醫(yī)院藥械科。

2 結(jié)果

2.1 血壓及心率比較 對照組因心力衰竭死亡1例，脫落率1.3%。共75例患者完成試驗：治療組38例，對照組37例。治療前及治療后，治療組與對照組患者收縮壓、舒張壓、心率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表2)。

2.2 PaO2、PaCO2、sPAP比較 治療前，治療組與對照組患者PaO2、PaCO2、sPAP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組患者較對照組PaO2升高，PaCO2、sPAP降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

2.3 hs-CRP、NT-proBNP水平比較 hs-CRP、NT-proBNP治療方法與治療時間存在交互作用(P<0.05)，治療方法主效應(yīng)顯著(P<0.05)，治療時間主效應(yīng)顯著(P<0.05)。治療前，治療組與對照組患者hs-CRP、NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療第7、14天，治療組hs-CRP、NT-proBNP水平較對照組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表4)。

2.4 不良事件 75例患者試驗期間，出現(xiàn)頭昏5例(治療組3例，對照組2例)、頭痛2例(治療組1例，對照組1例)等不適，患者均能耐受，停藥后癥狀均消失。無其他明顯藥物不良反應(yīng)。

Table 2 Comparison of blood pressure and heart rate of the patients between control group and treatment group before and after treatment

組別例數(shù)收縮壓(mmHg)治療前 治療后舒張壓(mmHg)治療前 治療后心率(次/min)治療前 治療后對照組37142±11138±1284±781±694±2493±23治療組38141±13138±1085±584±797±2796±23t值0.5570.0880.8121.7660.4020.605P值0.5790.9300.4190.0820.6890.547

Table 3 Comparison of PaO2,PaCO2and sPAP of the patients between control group and treatment group before and after treatment

組別例數(shù)PaO2治療前 治療后PaCO2治療前 治療后sPAP治療前 治療后對照組3771±1072±746±646±658±853±6治療組3871±982±1046±742±758±849±6t值0.0504.6890.2252.1870.2752.556P值0.961<0.0010.8230.0320.7840.010

注：PaO2=氧分壓，PaCO2=二氧化碳分壓，sPAP=肺動脈收縮壓

3 討論

CPHD是一種常見病和多發(fā)病，多為各種病因所致的肺動脈高壓、右心負荷過重、右心室肥厚，最終引起以右心衰竭為主的一類心臟病。目前以慢性阻塞性肺疾病所致的CPHD最為常見。缺氧、肺動脈血管結(jié)構(gòu)重塑、肺動脈高壓形成是CPHD重要的發(fā)病機制。隨著我國步入老齡社會，CPHD的發(fā)病率逐年增高，但CPHD的藥物治療近年來進展緩慢。

表4 對照組與治療組患者治療前及治療后hs-CRP、NT-proBNP水平比較

注：hs-CRP=超敏C反應(yīng)蛋白，NT-proBNP=N末端腦鈉肽前體；與對照組比較，aP<0.05

Rho激酶于1995年被發(fā)現(xiàn)[8]，屬于GTP結(jié)合蛋白，主要存在于人體細胞質(zhì)內(nèi)，為參與細胞運動的主要激酶。Rho激酶主要作用于肌球蛋白磷酸酶，對其進行磷酸化修飾，提升肌球蛋白輕鏈磷酸化水平，引起細胞肌動蛋白聚合，對細胞的分裂、收縮、黏附等活動具有重要的調(diào)節(jié)作用[9-11]。在機體缺血缺氧狀態(tài)下Rho激酶可被異常激活，減少內(nèi)皮細胞一氧化氮(NO)合成酶的表達，加速血管痙攣、動脈粥樣硬化的進程[12]。Rho激酶可促進心肌細胞異常增長,加速心肌重塑,導(dǎo)致右心室肥厚，這也是CPHD形成的主要原因之一。Rho激酶與缺血性神經(jīng)元損傷、心肌缺血等病理生理過程密切相關(guān)[13]。法舒地爾屬于Rho激酶抑制劑，可以增加內(nèi)皮細胞NO合成酶的表達，促進NO合成，擴張血管；可以降低肌球蛋白輕鏈磷酸化水平、解除血管痙攣；同時可以減少炎性遞質(zhì)分泌，抗氧自由基，減輕炎性反應(yīng)等。正是由于這些作用機制，法舒地爾可用于治療各種血管痙攣、缺血性心腦血管病、肺動脈高壓等疾病[14-15]。近年來法舒地爾在冠狀動脈痙攣、外周血管痙攣、缺血缺氧性肺動脈高壓等疾病中已廣泛應(yīng)用[16-19]，但在老年CPHD的研究卻鮮有報道。因此，本研究采用前瞻性、隨機對照的方法，研究法舒地爾注射液治療老年CPHD的臨床療效及安全性。

本研究共入選76例老年CPHD患者，其中對照組有1例患者因心力衰竭死亡脫落，最終完成試驗75例：治療組38例，對照組37例。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前及治療后，治療組與對照組患者收縮壓、舒張壓、心率無差異；治療前，治療組與對照組患者PaO2、PaCO2、sPAP無差異；治療后，治療組患者較對照組PaO2升高，PaCO2、sPAP降低；治療第7、14天，治療組較對照組患者hs-CRP、NT-proBNP水平降低。提示法舒地爾注射液常規(guī)劑量治療老年CPHD患者時，可明顯改善患者PaO2、PaCO2、sPAP等指標，可提高患者肺部攝氧能力，有效改善患者缺氧，降低肺動脈壓，增強肺部呼吸功能，同時該藥物的使用對老年患者體循環(huán)壓力的影響較小。法舒地爾應(yīng)用7 d后心血管病危險分層指標hs-CRP、NT-proBNP水平降低，可有效減輕炎性反應(yīng)，降低心血管不良事件的發(fā)生，改善預(yù)后，且患者耐受性良好，無明顯不良反應(yīng)。提示法舒地爾在治療老年CPHD患者7 d療程即可臨床獲益，其遠期臨床價值可擴大樣本量進一步深入研究。

綜上所述,法舒地爾注射液常規(guī)劑量治療老年CPHD臨床療效確切，可一定程度上改善患者缺氧，降低肺動脈壓，減輕炎性反應(yīng)，降低心血管不良事件的發(fā)生，安全有效，適合臨床推廣。

作者貢獻：卜麗娜進行研究設(shè)計與實施、文章構(gòu)思、撰寫論文、對文章整體負責(zé)；宋愛玲進行資料收集；卜麗娜、宋愛玲、韓燕燕進行論文的修訂；賈衛(wèi)紅、楊棟才進行質(zhì)量控制和審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：陳素芳)

Efficacy and Mechanism of Action of Fasudil in the Treatment of Elderly Patients with Chronic Pulmonary Heart Disease:A Randomized Controlled Study

BULi-na*，SONGAi-ling，JIAWei-hong，YANGDong-cai，HANYan-yan

DepartmentofRespiratoryMedicine,SecondHospitalofXi′an,Xi′an710003,China

Objective To evaluate the efficacy and mechanism of action of fasudil in the treatment of elderly patients with chronic pulmonary heart disease (CPHD).Methods The subjects enrolled in this study were 76 elderly patients with CPHD admitted to Department of Respiratory Medicine,Second Hospital of Xi′an from October 2014 to March 2015 by a prospective method.And they were divided into the treatment group(n=38) and the control group(n=38) by random number table method.Based on the conventional medical therapy,the treatment group additionally received intravenous drip of fasudil injection,and the control group received intravenous drip of 0.9% sodium chloride injection.And the treatment for both groups lasted for 14 days.Blood pressure,heart rate(HR),blood gas analysis〔partial pressure of oxygen(PaO2),partial pressure of carbon dioxide(PaCO2)〕,systolic pulmonary arterial pressure(sPAP) were measured before and after treatment.Levels of hypersensitive C-reactive protein(hs-CRP) and N-terminal pro-brain natriuretic peptide (NT-proBNP) were measured before,at the 7th and 14th days after treatment,respectively.And adverse events occurred during treatment were observed.Results Of the patients in the control group,1 died of heart failure,and 1.3% dropped out of the study.No significantly statistical differences were found in terms of systolic and diastolic blood pressure and HR between the two groups before and after treatment (P>0.05).Before treatment,no significant differences were observed in PaO2,PaCO2and sPAP between the two groups(P>0.05),but after treatment,PaO2was elevated and PaCO2and sPAP were decreased in the treatment group(P<0.05).Treatment method and time exerted interaction effect on levels of hs-CRP and NT-proBNP (P<0.05).Treatment method led to remarkable main effect on levels of hs-CRP and NT-proBNP (P<0.05).Treatment time also had significant main effect on levels of hs-CRP and NT-proBNP(P<0.05).Before treatment,levels of hs-CRP and NT-proBNP in the treatment group did not differ from those in the control group significantly(P>0.05),but at the 7th and 14th days after treatment,levels of hs-CRP and NT-proBNP in the treatment group were lowered (P<0.05).During the treatment,only a few patients had some side effects such as dizziness(3 in treatment group and 2 in control group) and headache(1 in treatment group and 1 in control group),but the symptoms disappeared when the medicine was stopped.Conclusion The treatment of fasudil in regular doses can effectively improve the PaO2,reduce PaCO2,sPAP,levels of hs-CRP and NT-proBNP in elderly patients with CPHD,do not increase adverse reactions.

Pulmonary heart disease；Fasudil；C-reactive protein；Natriuretic peptide,brain；Randomized controlled trial

西安市衛(wèi)生局科研項目(2012004，J2014009)

R 541.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.05.007

2016-06-21；

2016-12-08)

710003陜西省西安市第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科

*通信作者：卜麗娜，副主任醫(yī)師；E-mail:2479140923@qq.com

卜麗娜，宋愛玲，賈衛(wèi)紅，等.法舒地爾治療老年慢性肺源性心臟病臨床療效及其機制的隨機對照研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2017，20(5)：538-542.[www.chinagp.net]

BU L N，SONG A L，JIA W H，et al.Efficacy and mechanism of action of fasudil in the treatment of elderly patients with chronic pulmonary heart disease:a randomized controlled study[J].Chinese General Practice，2017，20(5)：538-542.

*Correspondingauthor：BULi-na,Associatechiefphysician；E-mail:2479140923@qq.com