林文科 吳吉芳 鄭志昂

(海南省第三人民醫(yī)院檢驗科，三亞572000)

多種腫瘤標志物在胰腺癌中的診斷價值及相關(guān)性研究

林文科 吳吉芳 鄭志昂

(海南省第三人民醫(yī)院檢驗科，三亞572000)

目的：探討血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測對胰腺癌的診斷價值及相關(guān)性。方法：選取2013年1月至2016年5月我院胰腺癌患者146例，非胰腺癌患者128例和健康體檢者124例，放射免疫分析儀檢測各組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF水平，并進行各組間比較。繪制受試工作特征曲線(ROC)分析各腫瘤標志物在胰腺癌患者中的診斷價值，線性相關(guān)分析各腫瘤標志物的相關(guān)性。應(yīng)用多元Logistic回歸模型分析胰腺癌的獨立危險因素。結(jié)果：胰腺癌組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF水平明顯高于對照組和非胰腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。Ⅳ期和Ⅲ期患者血清CA19-9、CA242、CA50、CA125及TSGF水平明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期(P<0.01)，且Ⅳ期患者血清CA19-9、CA242、CA125及CEA水平明顯高于Ⅲ期(P<0.01)。胰腺癌組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF的陽性率明顯高于對照組和非胰腺癌組(P<0.01)。ROC曲線顯示，血清CA19-9的AUC高于其他單項指標，其最佳臨界值、靈敏度和特異度分別為114.5 U/ml、81.2%和79.3%。6項聯(lián)合檢測的診斷效能均優(yōu)于各單項檢測，其靈敏度和特異度分別為92.4%和76.5%。相關(guān)性分析顯示，血清CA19-9與CA242、CA50及CA125均呈正相關(guān)(r=0.703，P=0.005；r=0.572，P=0.024；r=0.439，P=0.036)。多元Logistic回歸分析顯示，吸煙、不正確的飲食習慣、糖尿病史、膽系疾病史及CA19-9、CA242、CEA進入回歸模型，其OR值及95%CI分別為1.717(0.736～2.359)、2.865(2.217～3.685)、2.614(2.186～3.127)、3.527(2.842～4.377)、4.214(3.570～4.962)、2.315(2.114～2.539)、1.876(1.175～2.852)。結(jié)論：血清腫瘤標志物聯(lián)合檢測有助于提高早期胰腺癌診斷的準確性，吸煙、不正確的飲食習慣、糖尿病史、膽系疾病史及高水平的CA19-9、CA242、CEA是胰腺癌的獨立危險因素。

胰腺癌；腫瘤標志物；ROC曲線；相關(guān)性

胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)是一種惡性程度極高、預(yù)后極差的消化道常見腫瘤，近來其發(fā)病率和死亡率呈逐年上升趨勢，已成為危及人類的生命健康的主要原因之一。由于胰腺癌患者早期缺乏典型的臨床表現(xiàn)，腫瘤呈進行性生長并較早發(fā)生轉(zhuǎn)移，使得臨床上90%以上的患者確診為胰腺癌時常屬于中晚期，失去了治療的最佳時機，5年生存率僅為5%[1]。因此，胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是降低患者死亡率和提高患者生活質(zhì)量的關(guān)鍵。目前探索特異性的早期診斷腫瘤標志物，實現(xiàn)對胰腺癌的早期診斷是近年來研究的熱點[2-4]。本研究通過檢測胰腺癌患者糖類抗原19-9(CA19-9)、糖類抗原242(CA242)、糖類抗原50(CA50)、糖類抗原125(CA125)、癌胚抗原(CEA)及腫瘤特異生長因子(TSGF)的表達情況，探討各腫瘤標志物在胰腺癌中的診斷價值及相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對象 選取2013年1月至2016年5月我院收治的胰腺癌患者146例，男95例，女51例，年齡36～78歲，平均(56.27±10.48)歲。所有患者均經(jīng)病理學(xué)、影像學(xué)和細胞診斷學(xué)明確診斷。根據(jù)國際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)標準胰腺癌分期：Ⅰ期32例、Ⅱ期37例、Ⅲ期33例及Ⅳ期44例。另選擇同期住院的128例良性胰腺病患者(包括慢性胰腺炎、胰腺囊腫等)作為非胰腺癌組，男77例，女51例，年齡29～81歲，平均(55.18±12.06)歲；124例我院健康體檢者作為正常對照組，其中男78例，女46例，年齡32～75，平均(54.72±10.53)歲。所有研究對象均排除消化系統(tǒng)疾病、胃腸腫瘤、肝功能不全及精神障礙患者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，并獲得患者或家屬簽署知情同意書。

1.1.2 主要儀器和試劑 使用Maglumi2000plus全自動化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA水平和貝克曼DX1800生化分析儀檢測TSGF、肝功能等生化指標，所用試劑盒、校準品及質(zhì)控品均由深圳市新產(chǎn)業(yè)生物醫(yī)學(xué)工程股份有限公司和美國貝克曼庫爾特有限公司提供的配套產(chǎn)品。將各腫瘤標志物測定結(jié)果的正常值上限作為陽性界值，陽性判斷標準為：CA19-9>35 U/ml，CA242>20 U/ml，CA50>35 U/ml，CA125>35 U/ml，CEA>6 ng/ml，TSGF>65 U/ml。

1.2 方法 所有研究對象均于清晨空腹靜脈采血，取靜脈血5 ml，注入肝素抗凝的試管中混勻,以離心半徑13.5 cm，3 500 r/min離心5 min，分離血清后采用放射免疫法檢測血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA水平和生化定量分析法檢測TSGF水平。整個操作過程均嚴格按照SOP文件進行。

2 結(jié)果

2.1 各組血清腫瘤標志物水平比較 胰腺癌組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF水平明顯高于對照組和非胰腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。非胰腺癌組血清CA19-9、CA242及CEA水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

2.2 胰腺癌患者各期血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF水平比較 Ⅳ期和Ⅲ期患者血清CA19-9、CA242、CA50、CA125及TSGF水平明顯高于Ⅰ期和Ⅱ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Ⅳ期患者血清CA19-9、CA242、CA125及CEA水平明顯高于Ⅲ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。Ⅱ期患者血清CA19-9水平明顯高于Ⅰ期，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；而Ⅱ期與Ⅰ期血清CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3 各組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF陽性率比較 胰腺癌組和非胰腺癌組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF的陽性率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。胰腺癌組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF的陽性率明顯高于非胰腺癌組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

GroupsCasesCA19?9(U/ml)CA242(U/ml)CA50(U/ml)CA125(U/ml)CEA(ng/ml)TSGF(U/ml)Controlgroup1241246±417956±437746±128968±514325±0864872±1063Nonpancreaticcancergroup1284285±13262)1751±8201)1124±3651287±643618±1631)5194±1227Pancreaticcancergroup14617843±46392)4)6647±12932)4)5538±20142)4)5184±18622)4)1234±5622)3)8546±18292)4)F3218614827112161087458418573P000000000000000000170001

Note：Compared with the control group，1)P<0.05 or 2)P<0.01；compared with non pancreatic cancer group，3)P<0.05 or 4)P<0.01.

EachstageCasesCA19?9(U/ml)CA242(U/ml)CA50(U/ml)CA125(U/ml)CEA(ng/ml)TSGF(U/ml)Ⅰstage3210457±17242634±5272846±9173186±1242728±2066274±1250Ⅱstage3713286±25411)3218±7033725±9543647±1238914±2376892±1246Ⅲstage3317316±30531)2)6893±15841)2)6172±19351)2)4906±20451)2)1053±3629347±19611)2)Ⅳstage4420548±38651)2)3)8056±19121)2)3)6826±24381)2)6570±23871)2)3)1758±6731)2)3)9682±21731)2)F18483118279185989376145692P000000000001000000050018

Note：Compared with Ⅰstage，1)P<0.01；compared with Ⅱstage，2)P<0.01；compared with Ⅲstage，3)P<0.01.

表3 各組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF陽性率比較[n(%)]

Tab.3 Comparison of positive rate of CA19-9，CA242，CA50，CA125，CEA and TSGF in each group[n(%)]

GroupsCasesCA19?9CA242CA50CA125CEATSGFControlgroup1248(65)4(32)6(48)4(32)2(16)11(89)Nonpancreaticcancergroup12824(187)1)26(206)1)20(156)1)21(164)1)16(125)1)31(242)1)Pancreaticcancergroup146120(822)1)2)98(671)1)2)58(397)1)2)77(527)1)2)41(281)1)2)90(616)1)2)χ2128274106464312676273308677624P000000000000000000000000

Note：Compared with the control group，1)P<0.01；compared with non pancreatic cancer group，2)P<0.01.

表4 ROC曲線分析各腫瘤標志物對胰腺癌的診斷價值

Tab.4 Diagnostic value of tumor markers in pancreatic cancer by ROC curve analysis

ProjectSensitivity(%)Specificity(%)PositivepredictivevalueNegativepredictivevalueAUC95%CIPCA19?981279376481508060714-09210000CA24273276071675807470639-08730000CA5058667460363706830574-08160005CA12552074463461906610542-07960006CEA42869866270407050584-08310002TSGF51370662874306240537-073500186jointdetection92476573790208720793-10240000

表5 多元Logistic回歸分析胰腺癌的獨立危險因素

Tab.5 Multivariate Logistic regression analysis of independent risk factors for pancreatic cancer

VariableRegressioncoefficientStandarderrorWaldvalueORvalue95%CIPSmoking06040376563117170736-23590019Incorrectdiet14280532678428652217-36850008Historyofdiabetes21670719541626142186-31270021Gallbladderdiseasehistory170304851587335272842-43770000CA19?9152105581370642143570-49620000CA24208160447901423152114-25390000CEA11480603652818761175-28520007

圖1 各腫瘤標志物在胰腺癌診斷中的ROC曲線Fig.1 ROC curves of tumor markers in diagnosis of pancreatic cancer

2.4 ROC曲線分析各腫瘤標志物對胰腺癌的診斷價值 血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA、TSGF及聯(lián)合檢測在胰腺癌診斷中的AUC分別為：0.806、0.747、0.683、0.661、0.705、0.624、0.872，與對照組(AUC=0.5)比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見圖1。單項檢測中，血清CA19-9的AUC高于其他單項指標，其最佳臨界值、靈敏度和特異度分別為114.5 U/ml、81.2%和79.3%。6項聯(lián)合檢測的診斷效能均優(yōu)于各單項檢測，其靈敏度和特異度分別為92.4%和76.5%。見表4。

2.5 胰腺癌患者血清CA19-9與CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF的相關(guān)性分析 血清CA19-9與CA242、CA50及CA125均呈正相關(guān)(r=0.703，P=0.005；r=0.572，P=0.024；r=0.439，P=0.036)，而血清CA19-9與CEA及TSGF無明顯相關(guān)性(P>0.05)。血清CA19-9與CA242的相關(guān)性最好，其線性回歸方程為y=0.773 5x+1.386 2，見圖2。

2.6 多元Logistic回歸分析胰腺癌的獨立危險因素以有或無胰腺癌為因變量，以年齡(>50或≤50歲)、性別(男或女)、體質(zhì)指數(shù)(>30或≤30 kg/m2)、吸煙(有或無)、不正確的飲食習慣(有或無)、高血壓史(有或無)、糖尿病史(有或無)、腫瘤家族史(有或無)、膽系疾病史(有或無)、CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF為自變量，按α=0.05水平進行多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)吸煙、不正確的飲食習慣、糖尿病史、膽系疾病史及高水平的CA19-9、CA242、CEA是胰腺癌的獨立危險因素。見表5。

圖2 胰腺癌患者血清CA19-9與CA242的相關(guān)性Fig.2 Correlation between serum CA19-9 and CA242 in patients with pancreatic cancer

3 討論

胰腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤之一，其缺乏有效的早期診斷手段，使得患者化療和放療的效果較差，外科切除率和總體生存率較低。血清腫瘤標志物是指腫瘤組織在其發(fā)生、發(fā)展過程中分泌的物質(zhì)，可反映早期腫瘤的存在，在惡性腫瘤患者中呈高表達，而正常組織或良性病變中表達甚微[5，6]。因此，研究血清腫瘤標志物與胰腺癌患者的相關(guān)性對早期診斷胰腺癌具有重要意義。

CA19-9是一種黏蛋白型糖類腫瘤標志物，多種腫瘤組織、正常胰腺和胃腸道黏膜均可表達。因胰腺癌可致胰管機械性梗阻、胰腺細胞的極性消失和血管早期受侵，故胰腺癌中CA19-9呈高表達，在良性疾病或正常人群中表達較低。研究證實，CA19-9是檢測胰腺癌敏感性較高的指標，但其在多種消化道腫瘤如膽囊癌、胃癌、腸癌等中也有不同程度的升高，故被稱為胃腸癌相關(guān)抗原[7]。CA242是唾液酸化的糖脂類抗原，主要存在于胰腺和結(jié)腸惡性腫瘤細胞中,在胰腺癌中常有高表達，其中以胰頭癌時表達最高，是篩選胰腺癌的標志物[8]。

CA50是一種高分子糖蛋白，廣泛存在于上皮組織腫瘤中，屬于廣譜性腫瘤標志物[9]。CA125主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌，但在消化系統(tǒng)腫瘤(胃癌、結(jié)直腸癌、胰腺癌)患者中也有升高[10]。CEA是細胞表面糖蛋白家族成員，研究發(fā)現(xiàn)其與胰腺癌發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，但其敏感性和特異性不高，一般多與其他指標聯(lián)合檢測以提高其診斷的準確性[11]。TSGF是惡性腫瘤及其周邊毛細血管擴增所產(chǎn)生的一類多肽物質(zhì)，與腫瘤生長密切相關(guān)，對惡性腫瘤具有廣譜性、較高敏感性及特異性[12]。

本研究結(jié)果顯示，血清CA19-9、CA242及CEA水平在良性胰腺病患者中升高，胰腺癌患者血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF水平升高更明顯，而正常對照組各腫瘤標志物表達水平較低。說明血清腫瘤標志物對胰腺癌的早期診斷具有一定的臨床價值。Wang等[13]研究報道，胰腺癌患者血清CA125、CA19-9濃度顯著高于良性胰腺疾病。Chen等[14]研究表明，血清CA242、CA199、CA125、CEA和TSGF水平對胰腺癌患者的診斷和預(yù)后評估具有重要的臨床價值。隨著胰腺癌分期越高患者血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF水平升高越明顯，提示可根據(jù)腫瘤標志物的表達水平來評估胰腺癌患者的預(yù)后。在Ⅰ期胰腺癌患者血清中，CA50、CA125及TSGF的表達水平仍在正常范圍內(nèi)。如果單一地將它們作為胰腺癌的診斷依據(jù)，明顯會造成胰腺癌的漏診率。因此，對于胰腺癌的早期診斷應(yīng)聯(lián)合多項腫瘤學(xué)標志物。胰腺癌組血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF的陽性率明顯高于對照組和非胰腺癌組。胰腺癌患者以CA19-9的陽性率最高為82.2%，其次為CA242(67.1%)和TSGF(61.6%)，且CA19-9、CA242和TSGF在非胰腺癌組和對照組中陽性率較低，故其可作為檢測胰腺癌變的主要指標。盡管CA125主要用于卵巢癌的診斷，但本研究CA125在胰腺癌中的陽性率達52.7%，提示胰腺癌患者也可高表達CA125。CA50和CEA在胰腺癌中的陽性率僅為39.7%和28.1%，消化道各種腫瘤的發(fā)生也可導(dǎo)致CA50和CEA明顯上升，其特異性差，故單獨檢測CA50或CEA對胰腺癌的診斷意義不大。我們進一步采用ROC曲線分析，結(jié)果顯示血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA、TSGF及聯(lián)合檢測在胰腺癌診斷中的AUC均明顯高于對照組(AUC=0.5)。單項檢測中，血清CA19-9的診斷效能最好，其靈敏度和特異度分別為81.2%和79.3%。6項聯(lián)合檢測的診斷效能均優(yōu)于各單項檢測，其靈敏度和特異度分別為92.4%和76.5%。既往研究表明，CA19-9診斷胰腺癌的敏感度為71%～95%和特異度為70%～81%，其敏感度較強，但特異度略低[15，16]。Gu等[17]研究表明，血清腫瘤標志物(CA19-9，CEA，CA125和CA242)聯(lián)合檢測有助于提高胰腺癌的診斷效率。Zhang等[18]研究顯示，CA19-9診斷胰腺癌的特異性優(yōu)于CEA，其用于診斷胰腺癌的敏感性和特異性分別達到80.0%和86.0%。相關(guān)性分析顯示，血清CA19-9與CA242、CA50及CA125均呈正相關(guān)，其中血清CA19-9與CA242的相關(guān)性最好(r=0.703，P=0.005)。這進一步說明各腫瘤標志物之間存在良好的相關(guān)性，聯(lián)合檢測有利于提高胰腺癌的檢出率。多元Logistic回歸分析，發(fā)現(xiàn)吸煙、不正確的飲食習慣、糖尿病史、膽系疾病史及高水平的CA19-9、CA242、CEA是胰腺癌的獨立危險因素。美國進行了一項以人口和家庭為基礎(chǔ)的關(guān)于環(huán)境、遺傳與胰腺癌的危險因素研究，發(fā)現(xiàn)吸煙是胰腺癌最常見的危險因素[19]。Lee等[20]研究發(fā)現(xiàn)，CA19-9和CEA是胰腺癌的影響因素，對胰腺癌患者預(yù)后評估有重要的臨床意義。

綜上所述，血清CA19-9、CA242、CA50、CA125、CEA及TSGF單獨檢測某一標記物對胰腺癌的早期確診率不高，聯(lián)合檢測可提高胰腺癌的檢出率，彌補單一檢測的不足。了解胰腺癌的危險因素并針對胰腺癌的高危人群進行監(jiān)測，可準確評估高危個體患胰腺癌的風險，從而達到胰腺癌的早期診斷及早期治療。

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[收稿2016-07-16 修回2016-08-25]

(編輯 許四平)

Diagnostic value and correlation of multiple tumor markers in pancreatic cancer

LINWen-Ke，WUJi-Fang，ZHENGZhi-Ang.

DepartmentofClinicalLaboratory，ThirdPeople′sHospitalofHainanProvince，Sanya572000，China

Objective:To explore the diagnostic value and correlation of serum tumor markers combined detection of pancreatic cancer.Methods: Selected January 2013 to may 2016 in our hospital in patients with pancreatic cancer in 146 cases，128 cases of non pancreatic cancer with patients and 124 cases of healthy physical examination.Radiation immunity analyzer test groups of serum CA19-9，CA242，CA50，CA125，CEA and TSGF levels and compared between groups.To draw the working characteristic curve(ROC)to analyze the diagnostic value of tumor markers in patients with pancreatic cancer and the correlation of linear correlation analysis of tumor markers.Analysis of independent risk factors for pancreatic cancer using multiple logistic regression models.Results: The pancreatic cancer group of serum CA19-9，CA242，CA50，CA125，CEA and TSGF levels were significantly higher than the control group and non pancreatic cancer group，the differences were statistically significant(P<0.05 orP<0.01).Ⅳ stage and Ⅲ stage with patients of serum CA19-9，CA242，CA50，CA125 and TSGF levels were significantly higher than Ⅰstage and Ⅱstage with patients(P<0.01).Ⅳ stage with patients of serum CA19-9，CA242，CA125 and CEA levels were significantly higher than Ⅲ stage with patients(P<0.01).The pancreatic cancer group of serum CA19-9，CA242，CA50，CA125，CEA and TSGF of positive rate were significantly higher than that of control group and non pancreatic cancer group(P<0.01).ROC curves showed that the AUC of serum CA19-9 were higher than other single indexes，the best critical value，sensitivity and specificity were 114.5 U/ml，81.2% and 79.3% respectively.The diagnostic efficacy of the six joint detection were better than the single detection，the sensitivity and specificity were 92.4% and 76.5% respectively.Correlation analysis showed that serum CA19-9 were positively correlated with CA242，CA50 and CA125(r=0.703，P=0.005；r=0.572，P=0.024；r=0.439，P=0.036).Multiple logistic regression analysis showed that smoking，incorrect diet，history of diabetes，gallbladder disease history and high levels of CA19-9，CA242，CEA into the regression model，the OR value and 95%CI were 1.717(0.736 to 2.359)，2.865(2.217 to 3.685)，2.614(2.186 to 3.127)，3.527(2.842 to 4.377)，4.214(3.570 to 4.962)，2.315(2.114 to 2.539)，1.876(1.175 to 2.852).Conclusion: Serum tumor markers combined detection can help to improve the accuracy of early diagnosis of pancreatic cancer and smoking，incorrect diet habits，history of diabetes，biliary disease history and high levels of CA19-9，CA242 and CEA are independent risk factors for pancreatic cancer.

Pancreatic cancer；Tumor marker；ROC curve；Correlation

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.025

林文科(1982年-)，男，主管檢驗師，主要從事臨床放射免疫檢驗學(xué)研究，E-mail：415004372@qq.com。

R446.6

A

1000-484X(2017)01-0120-06