邵 勤 高洪燕 周小莉 曹春輝

(重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科，重慶400021)

IL-22在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)及臨床意義①

邵 勤 高洪燕 周小莉 曹春輝

(重慶市中醫(yī)院風(fēng)濕病科，重慶400021)

關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕；白細(xì)胞介素22；疾病活動(dòng)性；骨侵蝕

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種常見(jiàn)的慢性自身免疫病，該病的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前共識(shí)其發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)免疫介導(dǎo)事件。CD4+T細(xì)胞活化和分化，介導(dǎo)免疫應(yīng)答，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生抗體，同時(shí)產(chǎn)生細(xì)胞因子發(fā)生鏈級(jí)反應(yīng)，活化滑膜、骨、軟骨多種組織細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)分子，引起以組織破壞為主要特征的慢性炎癥[1]。但這一免疫事件的啟動(dòng)刺激因子不明確，參與的T細(xì)胞及細(xì)胞因子形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，相互作用，骨與軟骨破壞的確切機(jī)制不清楚。輔助性T細(xì)胞22(Th22)是新發(fā)現(xiàn)的一類CD4+T細(xì)胞，其功能主要通過(guò)分泌細(xì)胞因子IL-22實(shí)現(xiàn)。新近報(bào)道Th22細(xì)胞可能與RA發(fā)病相關(guān)，但其在RA病理生理中的作用尚不明確[2]。IL-22是RA疾病過(guò)程中關(guān)鍵性的細(xì)胞因子之一，但其在RA的發(fā)病機(jī)理中究竟起什么作用存在爭(zhēng)議。本研究通過(guò)檢測(cè)RA患者外周血及關(guān)節(jié)滑液中Th22細(xì)胞比例及IL-22水平，探討Th22/IL-22在RA發(fā)病中的作用及其臨床意義。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 研究對(duì)象 選取2015年7月至2016年8月我院治療的RA患者50例，符合1987年ACR或2010年ACR/EULAR對(duì)RA的分類標(biāo)準(zhǔn)。其中女性34例，男性16例，年齡20～78歲，平均(51±18)歲，病程2月～39年，平均(8±6)年。DAS28評(píng)分1.84～7.30，平均(4.41±2.10)分。隨機(jī)選取年齡和性別相匹配的骨關(guān)節(jié)炎患者15例和體檢中心健康者15例作為對(duì)照組。OA組及健康對(duì)照組與RA組在性別、年齡構(gòu)成等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)RF檢測(cè)將RA患者分為RF陽(yáng)性RA(40例)和RF陰性RA(10例)。根據(jù)抗CCP抗體檢測(cè)將RA患者分為抗CCP陽(yáng)性RA(38例)和抗CCP陰性RA(12例)。RA患者根據(jù)關(guān)節(jié)X線檢查改變分為四期。50例RA患者中12例有關(guān)節(jié)積液者抽取關(guān)節(jié)滑液并分析。本研究通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得入選對(duì)象知情同意，簽署知情同意書。

1.1.2 主要試劑及儀器 FITC 標(biāo)記的人CD4 抗體，PerCD標(biāo)記的人IL-22抗體，APC標(biāo)記的人IL-17抗體，PE標(biāo)記的人IFN-γ抗體及相應(yīng)抗體同型對(duì)照購(gòu)自eBioscience公司；佛波酯(PMA)、離子霉素(Ionomycin)、布雷非德菌素A(BFA)、FIX&PERM Kit試劑盒購(gòu)自MultiSciences公司；Ficoll人淋巴細(xì)胞分離液購(gòu)自TBDscience公司；SepMateTM離心管購(gòu)自STEMCELL Technologies公司；RPMI1640培養(yǎng)基購(gòu)自Hyclone公司；胎牛血清購(gòu)自江蘇MRC公司；人IL-22 ELISA Kit購(gòu)自PeproTech公司。流式細(xì)胞儀為美國(guó)BD Accuri C6型；酶標(biāo)儀為美國(guó)伯騰公司Synergy HTX型。

1.2 方法

1.2.1 流式細(xì)胞儀檢測(cè)外周血及關(guān)節(jié)滑液Th22 所有受試者抽取清晨空腹靜脈血5 ml，1×PBS稀釋后加入SepMateTM離心管的Ficoll人淋巴細(xì)胞分離液中，3 000 r/min離心30 mim，分離獲得PBMCs。RPMI1640培養(yǎng)基重懸PBMCs，細(xì)胞懸液加入PMA(50 ng/ml)、離子霉素(1 μg/ml)、BFA(2 μg/ml)，37℃ 5%CO2培養(yǎng)箱培養(yǎng)4 h。收集細(xì)胞，加入5 μl FITC標(biāo)記的抗人CD4，對(duì)照管加入5 μl同型對(duì)照抗體，震蕩混合均勻，室溫避光染色15 min。加入Medium A 100 μl固定細(xì)胞，混勻避光孵育15 min。PBS洗滌后加入100 μl Medium B和5 μl PerCP標(biāo)記的抗人IL-22抗體，5 μl APC標(biāo)記的人IL-17抗體，2 μl PE標(biāo)記的人IFN-γ抗體，相應(yīng)同型對(duì)照抗體加至同型對(duì)照管，避光孵育20 min。PBS洗滌后制成細(xì)胞懸液，轉(zhuǎn)移至流式管，上機(jī)檢測(cè)。12例RA患者抽取關(guān)節(jié)滑液10 ml，同以上步驟檢測(cè)Th22細(xì)胞比例。

1.2.2 ELISA檢測(cè)血清及關(guān)節(jié)滑液IL-22 入選對(duì)象抽取靜脈血離心后收集血清，12例關(guān)節(jié)腔積液的RA患者抽取關(guān)節(jié)滑液10 ml，離心收集上清液，按照試劑盒要求步驟用ELISA法檢測(cè)IL-22濃度。

1.2.3 收集整理RA患者臨床資料及檢查指標(biāo) 記錄RA患者性別、年齡、病程、腫脹及壓痛關(guān)節(jié)數(shù)、疼痛評(píng)分、關(guān)節(jié)外癥狀，檢測(cè)ESR、CRP、RF、抗CCP抗體等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，計(jì)算DAS28評(píng)分。根據(jù)X線改變分為四期：Ⅰ期無(wú)骨質(zhì)破壞，可見(jiàn)骨質(zhì)疏松；Ⅱ期顯示骨質(zhì)疏松，可有輕度軟骨破壞或軟骨下骨質(zhì)破壞，無(wú)關(guān)節(jié)畸形；Ⅲ期骨質(zhì)疏松伴軟骨或骨破壞，有關(guān)節(jié)畸形，無(wú)纖維性或骨性強(qiáng)直；Ⅳ期纖維性或骨性強(qiáng)直。

2 結(jié)果

2.1 Th22細(xì)胞比例和IL-22水平在各組外周血的表達(dá) RA患者外周血Th22細(xì)胞比例高于OA組(t=2.290，P=0.021)及健康對(duì)照組(t=2.524，P=0.015)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。RA患者血清IL-22水平高于OA組(t=2.560，P=0.014)及健康對(duì)照組(t=2.768，P=0.009)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 各組外周血Th22細(xì)胞比例及IL-22表達(dá)水平比較

Tab.1 Proportion of Th22 and level of IL-22 in peripheral blood in different groups

GroupsnTh22(%)IL?22(ng/L)RApatients50198±0711)2)53746±83271)2)OApatients15121±05237918±5687Healthycontrol15118±04534638±5231

Note：1)P<0.05 vs OA patients;2)P<0.05 vs healthy controls.

表2 RA組血清IL-22水平與RF、抗CCP抗體、關(guān)節(jié)積液的相關(guān)性

Tab.2 Correlation between level of IL-22 and RF,anti-CCP,SF in RA patients

RF(+)(-)anti?CCP(+)(-)SF(+)(-)n401038121238IL?2(ng/L)54875±842639748±421656078±959038638±685260025±765341256±5780t232225042587P003500150012

表3 RA組血清IL-22及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)相關(guān)性分析

Tab.3 Correlation analysis of IL-22 and laboratory indexes in RA patients

ESRCRPRFDAS28r0312016303140332P0036024200320021

表4 IL-22及Th22在RA外周血及關(guān)節(jié)滑液中的表達(dá)

Tab.4 Expression of IL-22 and Th22 in peripheral blood and SF of RA patients

Th22(%)IL?22(ng/L)Peripheralblood198±07153746±8327Synovialfluid167±05172579±8645t11982668P02850011

2.2 RA患者血清IL-22與RF、抗CCP抗體的關(guān)系 RF陽(yáng)性RA血清IL-22水平高于RF陰性RA(t=2.322，P=0.035)?？笴CP抗體陽(yáng)性RA血清IL-22水平高于抗CCP抗體陰性RA(t=2.504，P=0.015)。見(jiàn)表2。

2.3 RA血清IL-22與炎性指標(biāo)及疾病活動(dòng)度的關(guān)系 RA血清IL-22水平與ESR、RF、DAS28評(píng)分呈正相關(guān)關(guān)系(P<0.05)，與CRP無(wú)明顯相關(guān)性(P>0.05)。見(jiàn)表3。

2.5 有關(guān)節(jié)積液RA患者IL-22及Th22細(xì)胞的表達(dá) 有關(guān)節(jié)積液RA患者(12例)血清IL-22水平高于無(wú)關(guān)節(jié)積液RA患者(38例)(t=2.587，P=0.012)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2。關(guān)節(jié)滑液與外周血中Th22細(xì)胞比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(t=1.198，P=0.285)。關(guān)節(jié)滑液IL-22水平高于血清(t=2.668，P=0.011)，與關(guān)節(jié)滑液Th22細(xì)胞比例無(wú)相關(guān)性(r=0.287，P=0.065)。見(jiàn)表4。

3 討論

IL-22是2000年Renauld小組首次發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞因子。IL-22屬IL-10細(xì)胞因子家族成員，由多種免疫細(xì)胞Th1、Th22、Th17等產(chǎn)生。IL-22受體復(fù)合物是IL-10R2和IL-22R1構(gòu)成的異源雙鏈二聚體， IL-22R1與IL-22親和力低，決定了與IL-22結(jié)合的特異性。IL-22與IL-22R結(jié)合后，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)一些信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)途徑活化，包括JAK/STAT信號(hào)通路和MAPK/ERK信號(hào)通路(MKKS→ERK1/2、JNK/SAPK、p38)，引起特定基因表達(dá)，從而參與細(xì)胞增生、分化、遷移和凋亡[3]。IL-22是Th22細(xì)胞的主要效應(yīng)因子，目前有關(guān)Th22細(xì)胞生物學(xué)功能研究主要基于對(duì)IL-22的認(rèn)識(shí)。新近報(bào)道有研究者提出Th22細(xì)胞參與RA發(fā)病，IL-22可作為RA治療靶點(diǎn)[4]。

幾項(xiàng)人體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)性RA患者外周血IL-22水平顯著高于健康對(duì)照人群[5]。本研究亦證實(shí)RA患者外周血中Th22細(xì)胞比例及IL-22水平增高，高于OA患者及健康對(duì)照組，從細(xì)胞因子表達(dá)水平來(lái)分析，IL-22與RA有相關(guān)性。目前認(rèn)為IL-22是RA疾病過(guò)程中關(guān)鍵性細(xì)胞因子之一，但其在RA的發(fā)病機(jī)理中究竟起什么作用存在爭(zhēng)議。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為IL-22是一種促炎因子。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)C57BL/6小鼠膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(Collagen induced arthritis,CIA)模型血清及滑膜組織中檢測(cè)到高水平的IL-22和IL-22R1；較之野生型小鼠，IL-22基因敲除小鼠CIA發(fā)生率低、關(guān)節(jié)損傷程度輕、血管翳形成少，據(jù)此推測(cè)IL-22參與CIA致病過(guò)程[6,7]。在抗原誘導(dǎo)小鼠關(guān)節(jié)炎(AIA)發(fā)病起始階段，IL-22通過(guò)激發(fā)IL-1Β產(chǎn)生促炎作用。抗IL-22抗體和IL-22基因敲除可使小鼠關(guān)節(jié)炎癥反應(yīng)減輕[8]。但也有報(bào)道在關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過(guò)程中，IL-22/IL-22R表達(dá)增加。CIA體外實(shí)驗(yàn)中，IL-22同時(shí)誘導(dǎo)促炎因子和抗炎因子產(chǎn)生。IL-22對(duì)早期關(guān)節(jié)炎有保護(hù)作用，機(jī)制與增加IL-10水平有關(guān)。提示IL-22在炎性關(guān)節(jié)炎中具有保護(hù)及致病雙重作用，取決于疾病發(fā)展的不同階段[9]。

臨床上RA的早期診斷及準(zhǔn)確的疾病活動(dòng)度評(píng)估對(duì)該病的診療及預(yù)后均有重大意義。目前臨床上評(píng)價(jià)RA疾病活動(dòng)度需要綜合諸多因素來(lái)判斷，如DAS28評(píng)分、晨僵時(shí)間、疼痛及CRP、ESR、RF等，但存在相關(guān)指標(biāo)測(cè)定復(fù)雜、影響因素多等缺點(diǎn)。近年來(lái)，炎癥指標(biāo)的客觀評(píng)價(jià)受到重視，如找到更加敏感和特異的炎癥指標(biāo)則能更好地服務(wù)臨床。RF與抗CCP抗體作為RA特征性自身抗體，對(duì)RA的早期診斷有非常重要的意義，而且與病情活動(dòng)及預(yù)后均有關(guān)。血清持續(xù)高滴度RF是RA關(guān)節(jié)破壞及預(yù)后不良的因素，抗CCP抗體與RA病情嚴(yán)重程度及治療效果差異相關(guān)[10]。本研究發(fā)現(xiàn)RA外周血IL-22水平與RF及抗CCP抗體有一定相關(guān)性，體現(xiàn)在RF陽(yáng)性RA患者IL-22水平高于RF陰性RA，抗CCP抗體陽(yáng)性RA患者IL-22水平高于抗CCP抗體陰性RA。而且IL-22水平與DAS28評(píng)分、RF、ESR實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)呈正相關(guān)，提示IL-22水平與疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)，在一定程度上反映了疾病活動(dòng)度高低。相似的臨床實(shí)驗(yàn)觀察及結(jié)果亦見(jiàn)報(bào)道[11,12]。由此推斷IL-22有可能成為RA疾病活動(dòng)性評(píng)估的新的炎癥指標(biāo)，對(duì)疾病早期診斷、病情評(píng)估及預(yù)后判斷均有幫助。

RA以滑膜炎及骨關(guān)節(jié)軟骨侵蝕為主要特征，骨關(guān)節(jié)的破壞畸形及功能喪失是RA最為嚴(yán)重的不良預(yù)后。細(xì)胞因子在T細(xì)胞活化、遷移致使關(guān)節(jié)損傷中起關(guān)鍵作用。成纖維樣滑膜細(xì)胞(Fibroblast-like synoviocyte,FLS)通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子和MMP-1等促進(jìn)滑膜炎癥持續(xù)性和慢性化并導(dǎo)致骨質(zhì)破壞，在RA滑膜炎的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用。FLS高表達(dá)IL-22和IL-22R1，活化FLS呈時(shí)間和劑量依賴性產(chǎn)生IL-6，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)[13]。體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)IL-22促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖，提示IL-22與骨質(zhì)破壞相關(guān)。Leipe等[14]檢測(cè)早期RA患者血清IL-22水平，并追蹤觀察2年，監(jiān)測(cè)臨床癥狀及影像學(xué)改變，經(jīng)多元回歸分析表明IL-22升高是RA骨侵蝕的獨(dú)立、有顯著意義的相關(guān)因素。Kim等[15]研究發(fā)現(xiàn)IL-22能上調(diào)RA患者RASF中RANKL(Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand)的表達(dá)，進(jìn)而激活p38、MAPK/NF-κB與JAK-2/STAT-3信號(hào)來(lái)促進(jìn)破骨細(xì)胞形成。IL-22抗體可減輕關(guān)節(jié)炎癥及骨質(zhì)破壞[16]。本研究發(fā)現(xiàn)RA血清IL-22與關(guān)節(jié)骨破壞X線分期有相關(guān)性，即關(guān)節(jié)破壞越嚴(yán)重，IL-22血清水平越高，表明IL-22參與介導(dǎo)RA骨質(zhì)破壞進(jìn)程。其臨床意義在于血清高IL-22水平對(duì)于骨質(zhì)破壞有預(yù)警作用，IL-22可能成為預(yù)測(cè)骨破壞的指標(biāo)。

關(guān)節(jié)積液為急性或亞急性關(guān)節(jié)滲出性炎癥所致，常出現(xiàn)在RA患者炎癥活動(dòng)期，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)的腫脹壓痛及活動(dòng)受限。關(guān)節(jié)積液的發(fā)生多提示RA疾病活動(dòng)度高。本研究發(fā)現(xiàn)有關(guān)節(jié)積液的RA患者血清及關(guān)節(jié)滑液IL-22水平較無(wú)關(guān)節(jié)積液者高，從另一方面驗(yàn)證了IL-22水平與疾病活動(dòng)性相關(guān)，可作為RA疾病活動(dòng)性評(píng)估的炎癥指標(biāo)，這與上述的IL-22與ESR、RF、DAS28評(píng)分及疾病活動(dòng)度的正相關(guān)性結(jié)論是一致的。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)滑液IL-22水平高于血清，且與關(guān)節(jié)滑液Th22細(xì)胞比例無(wú)相關(guān)性。這一結(jié)果提示關(guān)節(jié)滑膜作為RA主要和特征性的病變部位，亦是免疫反應(yīng)的主要場(chǎng)所，局部的免疫細(xì)胞和細(xì)胞因子高濃度聚集。已有相關(guān)報(bào)道RA滑液IL-22水平高于OA[17]。同時(shí)也說(shuō)明了免疫反應(yīng)的復(fù)雜性。Th22細(xì)胞分泌的IL-22占體內(nèi)IL-22總量的65%。IL-22水平與Th22細(xì)胞呈正相關(guān)。但I(xiàn)L-22除Th22細(xì)胞外，還可由多種免疫細(xì)胞(Th1、Th17、NK、γδT)和淋巴結(jié)組織誘導(dǎo)細(xì)胞(Lymphoid tissue inducer，LTi)、LTi樣細(xì)胞產(chǎn)生[18]。Th17細(xì)胞除分泌IL-22外，更主要的是分泌IL-17、IL-21。Th17細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子在RA中的作用已有較多報(bào)道[19]。IL-22參與Th17細(xì)胞的效應(yīng)功能，IL-22與IL-17協(xié)同作用，可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并造成組織損傷，IL-17與IL-22共同表達(dá)被認(rèn)為是自身攻擊性T細(xì)胞和促炎T細(xì)胞的標(biāo)志。相關(guān)文獻(xiàn)研究證實(shí)NK-22細(xì)胞分泌的高濃度IL-22參與RA發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。RA患者關(guān)節(jié)囊滑液和外周血NK-22細(xì)胞比例均明顯升高，分泌高濃度IL-22促進(jìn)RA滑膜成纖維細(xì)胞增殖[20]。由此推斷，RA關(guān)節(jié)滑液中高濃度的IL-22由多種活化的免疫細(xì)胞產(chǎn)生，它們共同參與免疫反應(yīng)，構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)發(fā)揮作用。

綜上所述，Th22細(xì)胞與IL-22參與RA發(fā)病機(jī)制，阻斷IL-22/IL-22R作用環(huán)節(jié)是RA可能的免疫靶向治療途徑。鑒于IL-22與疾病活動(dòng)性的相關(guān)性，IL-22水平有可能成為RA疾病活動(dòng)度評(píng)估的新指標(biāo)。同樣道理，由于IL-22在RA影像學(xué)進(jìn)展中起作用，可成為RA骨侵蝕的血清學(xué)標(biāo)志。這可能是IL-22在下階段最為實(shí)際的臨床診斷方面的意義。

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[收稿2016-09-07]

(編輯 倪 鵬)

Expression and clinical significance of interleukin-22 in patients with rheumatoid arthritis

SHAOQin,GAOHong-Yan,ZHOUXiao-Li,CAOChun-Hui.

DepartmentofRheumatology,ChongqingHospitalofTraditionalChineseMedicine,Chongqing400021,China

Arthritis,rheumatoid;Interleukin-22;Disease activity;Bone erosion

10.3969/j.issn.1000-484X.2017.01.021

邵 勤(1977年-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事風(fēng)濕病方面研究，E-mail：qinshao2011@126.com。

R593.22

A

1000-484X(2017)01-0103-05

①本文為重慶市衛(wèi)計(jì)委醫(yī)學(xué)科研項(xiàng)目(2015MSXM080)。