中國(guó)局部進(jìn)展期直腸癌診療專(zhuān)家共識(shí)

中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

局部進(jìn)展期直腸癌；診斷；治療；共識(shí)

1 局部進(jìn)展期直腸癌的定義(p42)

2 局部進(jìn)展期直腸癌的診斷及臨床分期(p43)

2.1 病理診斷

2.2 局部進(jìn)展期直腸癌的臨床分期

2.2.1 治療前臨床分期

2.2.2 放化療后的臨床分期

3 局部進(jìn)展期直腸癌的多學(xué)科綜合治療討論(p44)

3.1 建立多學(xué)科協(xié)作組及定期多學(xué)科討論的優(yōu)點(diǎn)

3.2 局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療的組成及討論模式

3.3 局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療討論

3.3.1 多學(xué)科綜合治療討論前準(zhǔn)備

3.3.2 局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療討論內(nèi)容

4 局部進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療(p46)

4.1 術(shù)前新輔助放療的方式

4.1.1 術(shù)前短程放療

4.1.2 術(shù)前長(zhǎng)程放化療

4.1.3 術(shù)前短程放療和長(zhǎng)程化放療的比較

4.2 術(shù)前放化療中同期化療方案的選擇

4.2.1 氟尿嘧啶單藥

4.2.2 奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶

4.2.3 伊立替康的應(yīng)用

4.3 新輔助放化療或放療與手術(shù)的間隔時(shí)間

4.4 直腸癌的術(shù)后輔助放化療

5 直腸癌的非手術(shù)治療(p50)

6 局部進(jìn)展期直腸癌的手術(shù)治療(p51)

6.1 局部進(jìn)展期直腸癌的手術(shù)切除

6.1.1 全系膜切除的原則

6.1.2 切緣與根治

6.2 局部進(jìn)展期直腸癌的手術(shù)方式

6.2.1 經(jīng)腹會(huì)陰直腸癌根治術(shù)

6.2.2 直腸前切除術(shù)

6.2.3 柱狀經(jīng)腹會(huì)陰直腸癌根治術(shù)

6.2.4 經(jīng)括約肌間切除術(shù)

6.2.5 局部切除

6.3 局部進(jìn)展期直腸癌的淋巴結(jié)清掃

6.3.1 側(cè)方淋巴結(jié)清掃

6.3.2 根部淋巴結(jié)清掃

6.4 局部進(jìn)展期直腸癌的微創(chuàng)治療

6.4.1 腹腔鏡直腸癌根治術(shù)

6.4.2 機(jī)器人直腸癌根治術(shù)

7 局部進(jìn)展期直腸癌的術(shù)后病理評(píng)估(p55)

7.1 標(biāo)本的處理

7.1.1 系膜完整性評(píng)價(jià)和標(biāo)本的預(yù)處理及固定

7.1.2 標(biāo)本的大體描述

7.1.3 標(biāo)本的取材

7.2 病理報(bào)告

7.2.1 病理報(bào)告內(nèi)容及規(guī)范

7.2.2 組織學(xué)分型

7.2.3 組織學(xué)分級(jí)

7.2.4 直腸癌TNM分期

7.2.5 新輔助放化療后腫瘤退縮分級(jí)的病理學(xué)評(píng)估

7.3 直腸癌常用分子病理檢測(cè)

7.3.1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定與錯(cuò)配修復(fù)蛋白檢測(cè)

7.3.2 ras基因突變檢測(cè)

7.3.3 BRAF基因突變檢測(cè)

8 局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后的輔助化療(p59)

8.1 新輔助放化療后的局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后輔助化療的爭(zhēng)議

8.2 輔助化療方案及藥物的選擇

9 局部進(jìn)展期直腸癌的預(yù)后(p61)

9.1 新輔助放化療后術(shù)后降期

9.2 新輔助放化療后腫瘤退縮分級(jí)

9.3 新輔助放化療后病理學(xué)完全緩解

9.4 生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)新輔助放化療

9.4.1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定

9.4.2 K-ras或ras突變狀態(tài)

9.4.3 循環(huán)腫瘤DNA

9.4.4 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

10 局部進(jìn)展期直腸癌治療后的隨訪(p63)

10.1 隨訪項(xiàng)目及其價(jià)值

10.1.1 體格檢查

10.1.2 CEA等腫瘤標(biāo)志物

10.1.3 腸鏡檢查

10.1.4 影像學(xué)檢查

10.2 規(guī)范的隨訪計(jì)劃

11 展望和總結(jié)(p65)

附 錄(p72)

大腸癌作為中國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在中國(guó)受到廣泛的關(guān)注。在2012年確診的全球136萬(wàn)例大腸癌中，中國(guó)大腸癌的新發(fā)病例數(shù)達(dá)到25.3萬(wàn)，占全球大腸癌新發(fā)病例的18.6%。中國(guó)作為全球大腸癌每年新發(fā)病例最多的國(guó)家，開(kāi)展積極的腫瘤防治對(duì)策，對(duì)降低中國(guó)大腸癌的發(fā)病率和死亡率具有重要的意義。隨著人們生活水平的提高和生活方式的改變，結(jié)腸癌的發(fā)病率正逐年上升，但目前在中國(guó)直腸癌發(fā)病人數(shù)仍然占大腸癌的多數(shù)。

直腸癌的診治具有非常大的挑戰(zhàn)性，由于解剖結(jié)構(gòu)的關(guān)系，直腸癌手術(shù)難度大、并發(fā)癥發(fā)生率高、局部復(fù)發(fā)率高，同時(shí)對(duì)生活質(zhì)量影響較大；特別對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer，LARC)，長(zhǎng)期以來(lái)治療效果較差。然而隨著多學(xué)科綜合治療(multidisciplinary team，MDT)理念在直腸癌中的應(yīng)用，特別是新輔助放化療在局部進(jìn)展期直腸癌中的廣泛開(kāi)展，使得這類(lèi)患者的治療效果有了顯著的提高。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)大腸癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)一直致力于大腸癌多學(xué)科綜合治療的推廣，使得目前中國(guó)主流的大腸癌治療已經(jīng)從原先由個(gè)別外科醫(yī)師或腫瘤內(nèi)科醫(yī)師獨(dú)立制定治療策略的模式向多學(xué)科協(xié)作、綜合治療的模式轉(zhuǎn)變，使中國(guó)大腸癌的治療水平與國(guó)際相接軌，治療療效也得到不斷地提升。

然而目前在局部進(jìn)展期直腸癌領(lǐng)域仍然存在相當(dāng)多的爭(zhēng)議之處，難以用現(xiàn)有的臨床證據(jù)進(jìn)行直接套用。該領(lǐng)域是目前研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南也只是定一個(gè)大的方向，具體到細(xì)節(jié)方面操作性差異很大，很難形成固定的指南模式以指導(dǎo)中國(guó)局部進(jìn)展期直腸癌的臨床診治工作。 因此本專(zhuān)業(yè)委員會(huì)擬以共識(shí)的方式對(duì)直腸癌的診斷、分期、治療、評(píng)估及隨訪進(jìn)行匯總，綜合現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)、中國(guó)國(guó)情及專(zhuān)家委員會(huì)的建議，在局部進(jìn)展期直腸癌的各個(gè)方面提供目前的共識(shí)，為臨床醫(yī)師的診治提供參考。

本共識(shí)撰寫(xiě)的主要框架緊貼臨床，按照患者就診的流程進(jìn)行撰寫(xiě)，為臨床醫(yī)師在患者診療的各個(gè)流程中提供可信賴(lài)的參考依據(jù)。以一個(gè)局部進(jìn)展期直腸癌患者就診為例，參照目前患者最常用的術(shù)前新輔助放化療后手術(shù)的流程進(jìn)行撰寫(xiě)。具體順序如下：診斷及臨床分期(病理診斷、影像學(xué)術(shù)前分期及評(píng)估)、多學(xué)科綜合治療組討論、術(shù)前新輔助放化療、放化療與手術(shù)間期處理、外科手術(shù)治療、術(shù)后病理評(píng)估、術(shù)后輔助治療、隨訪和預(yù)后判斷。

本共識(shí)希望在局部進(jìn)展期直腸癌的診治各個(gè)方面盡量細(xì)化，在各個(gè)細(xì)節(jié)方面為臨床醫(yī)師實(shí)際操作提供參考及幫助。在目前無(wú)巨大爭(zhēng)議之處提出清晰的推薦方案，在存在很大爭(zhēng)議的地方，本共識(shí)既列出不同方案的參考及來(lái)源，亦提出個(gè)別或數(shù)個(gè)適合中國(guó)患者的治療方案。

1 局部進(jìn)展期直腸癌的定義

在討論局部進(jìn)展期直腸癌的共識(shí)或爭(zhēng)議之前，首先必須明確局部進(jìn)展期直腸癌的定義。局部進(jìn)展期直腸癌不是一個(gè)固定不變的定義，同樣存在爭(zhēng)議及與時(shí)俱進(jìn)的更新。在無(wú)良好的影像學(xué)檢查技術(shù)之前，局部進(jìn)展期直腸癌的概念更加模糊，指依靠肛指檢查腫瘤較固定難以推動(dòng)而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的直腸癌；隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，局部進(jìn)展期直腸癌患者數(shù)量出現(xiàn)增加的趨勢(shì)。局部進(jìn)展期直腸癌是一個(gè)相對(duì)的概念，是相對(duì)于早期直腸癌(單純依靠外科全系膜切除甚至局部切除就能獲得很低的局部復(fù)發(fā)率和很好的5年生存率)和晚期直腸癌(合并全身遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移)而言的。

目前對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌的定義既需要參考影像學(xué)檢查中原發(fā)腫瘤局部侵犯深度或腸系膜淋巴結(jié)腫大情況，又需要參考患者局部或遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行綜合考慮［1-2］。本共識(shí)中定義的局部進(jìn)展期直腸癌，為經(jīng)影像學(xué)或病理檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周?chē)忻Y(jié)構(gòu)(c/pT3-4b)或系膜內(nèi)及真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(c/pN1-2)而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M0)的距肛門(mén)12 cm以?xún)?nèi)的直腸癌。隨著各種術(shù)前分期及術(shù)前治療技術(shù)的發(fā)展，局部進(jìn)展期直腸癌的定義必然會(huì)進(jìn)一步更新。

共識(shí)1：局部進(jìn)展期直腸癌的定義為經(jīng)影像學(xué)或病理檢查發(fā)現(xiàn)的原發(fā)腫瘤侵出腸壁肌層直至周?chē)忻Y(jié)構(gòu)(c/pT3-4b)或系膜內(nèi)及真骨盆范圍內(nèi)出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(c/pN1-2)而無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M0)的距肛門(mén)12 cm以?xún)?nèi)的直腸癌。

2 局部進(jìn)展期直腸癌的診斷及臨床分期

2.1 病理診斷

直腸癌可通過(guò)術(shù)前活檢獲得病理診斷，常用方法包括腸鏡活檢、硬管直腸肛門(mén)鏡活檢或擴(kuò)肛活檢等。雖然有部分來(lái)自腺瘤惡變的早期直腸癌通過(guò)活檢獲得惡性證據(jù)會(huì)比較困難，但對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌而言，通過(guò)活檢獲得明確病理診斷的概率非常大；同時(shí)局部進(jìn)展期直腸癌患者通常需要接受術(shù)前新輔助放化療，明確的病理診斷(包括病理類(lèi)型)有利于制定最合適的治療策略。因此推薦對(duì)每一例局部進(jìn)展期直腸癌患者獲得明確的病理診斷后再進(jìn)行治療。

此外，本共識(shí)認(rèn)為，對(duì)于以下幾種情況，獲得明確的惡性證據(jù)是必須的：

⑴ 由于永久性造口對(duì)患者是重大的創(chuàng)傷，對(duì)于可能手術(shù)需要永久性造口的病例必須在所有治療開(kāi)始前獲得明確的病理診斷。

⑵ 新輔助放化療后出現(xiàn)的腫瘤退縮可能導(dǎo)致后期無(wú)法在手術(shù)前獲得明確的病理診斷，因此對(duì)于接受新輔助放化療的患者必須在治療開(kāi)始前獲得明確的病理診斷。

⑶ 發(fā)生于直腸的惡性腫瘤病理類(lèi)型多樣，除本共識(shí)主要討論的原發(fā)性直腸腺癌外，還包含少見(jiàn)的原發(fā)性直腸神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、惡性黑色素瘤、淋巴瘤、軟組織肉瘤、其他特殊類(lèi)型的原發(fā)惡性腫瘤及轉(zhuǎn)移性腫瘤等。本共識(shí)主要針對(duì)原發(fā)于直腸的腺癌進(jìn)行討論。在臨床診療中，由于治療方案的不同，當(dāng)有依據(jù)需要與原發(fā)性腺癌以外的其他類(lèi)型惡性腫瘤進(jìn)行鑒別診斷時(shí)，首先需要進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)以明確病理診斷。

共識(shí)2：推薦對(duì)每一例局部進(jìn)展期直腸癌患者獲得明確病理診斷后再進(jìn)行治療。對(duì)可能需要永久性造瘺的患者、接受新輔助放化療的患者及需要與原發(fā)性腺癌以外的其他類(lèi)型惡性腫瘤進(jìn)行鑒別時(shí)，必須明確病理診斷。

2.2 局部進(jìn)展期直腸癌的臨床分期

2.2.1 治療前臨床分期

⑴ T分期：對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌而言，治療開(kāi)始前準(zhǔn)確的影像學(xué)評(píng)估及分期是開(kāi)展后續(xù)治療的最關(guān)鍵因素之一。目前最常用的分期方法是直腸MRI和直腸內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)。多項(xiàng)Meta分析或綜述分析了不同影像學(xué)技術(shù)在直腸癌T分期和N分期中的準(zhǔn)確性。有文獻(xiàn)報(bào)道，在T分期方面，對(duì)于T1-2的腫瘤，EUS分期的準(zhǔn)確性較傳統(tǒng)低分辨率MRI更高，與現(xiàn)代高分辨率MRI準(zhǔn)確性相當(dāng)［3-5］；而對(duì)于T3-4的腫瘤，由于MRI圖像上直腸的解剖結(jié)構(gòu)清晰，對(duì)腫瘤腸壁外侵犯、系膜浸潤(rùn)深度判斷的靈敏度高，對(duì)腫瘤侵犯盆底周?chē)鞴?、結(jié)構(gòu)和骨骼顯示較佳，使其具有EUS或螺旋CT無(wú)法比擬的優(yōu)勢(shì)［3,6-7］。

環(huán)切緣的判斷在局部進(jìn)展期直腸癌的治療前分期及選擇治療策略上具有重要價(jià)值。無(wú)論是EUS或者CT目前都無(wú)法清楚顯示直腸的系膜邊緣，而采用專(zhuān)門(mén)掃描方案的直腸MRI能夠清楚地顯示直腸的系膜邊緣、腫瘤外侵程度及其與環(huán)切緣的關(guān)系。歐洲的MERCURY研究證明，高分辨率MRI采用特定的直腸MRI掃描方案界定了腫瘤邊緣距離系膜邊緣1 mm作為環(huán)切緣陽(yáng)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)，而且其判斷直腸環(huán)切緣侵犯情況的準(zhǔn)確率達(dá)到94%；后期的隨訪再次證實(shí)了MRI判斷的環(huán)切緣陽(yáng)性具有顯著的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值［8］。

⑵ N分期：對(duì)于周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的判斷，目前沒(méi)有一個(gè)最佳的閾值來(lái)作為判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)。無(wú)論是直腸MRI、螺旋CT還是EUS均不具備令人滿(mǎn)意的靈敏度(55% ～69%)，尤其是對(duì)小于等于5 mm的淋巴結(jié)準(zhǔn)確性更低。但與CT或EUS相比較，MRI在判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)具有以下優(yōu)勢(shì)：MRI除可發(fā)現(xiàn)系膜內(nèi)淋巴結(jié)外，尚可發(fā)現(xiàn)系膜外的盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，而后者是預(yù)后不良的重要因素之一；此外，MRI不僅可以明確淋巴結(jié)的形態(tài)和大小，同時(shí)結(jié)合內(nèi)部信號(hào)及特定造影劑等有助于進(jìn)一步區(qū)分轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)與非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)［9-11］。

⑶ M分期：對(duì)于所有的直腸癌而言，在臨床分期時(shí)都必須進(jìn)行全身相關(guān)檢查以排除盆腔外的遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移，除直腸癌特定的盆腔相關(guān)影像學(xué)檢查外，胸部X線檢查、腹部CT或MRI是最基本的檢查手段。由于直腸癌患者較結(jié)腸癌患者具有更高的肺轉(zhuǎn)移發(fā)生率，推薦對(duì)直腸癌患者行胸部CT檢查以替代胸部X線檢查；作為排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的檢查手段，腹部CT或MRI具有同等的準(zhǔn)確性，但對(duì)已發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移病灶的評(píng)估，MRI優(yōu)于CT檢查。盡管目前報(bào)道PET/CT在發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的敏感性?xún)?yōu)于MRI或CT，但目前不推薦臨床常規(guī)應(yīng)用。而骨掃描、頭顱影像學(xué)檢查等只在具有臨床癥狀時(shí)推薦應(yīng)用。

直腸癌治療前分期的直腸MRI推薦掃描方案及直腸MRI分期推薦報(bào)告內(nèi)容見(jiàn)附錄1。

共識(shí)3：局部進(jìn)展期直腸癌治療前臨床分期具有重要的指導(dǎo)意義。① 對(duì)直腸局部的臨床分期，直腸MRI在判斷腫瘤侵犯深度、與盆腔結(jié)構(gòu)關(guān)系及環(huán)切緣狀況等具有顯著的優(yōu)勢(shì)，推薦對(duì)每例局部進(jìn)展期直腸癌患者常規(guī)采用。② 直腸周?chē)馨徒Y(jié)轉(zhuǎn)移的判斷是目前的難點(diǎn)，尚無(wú)可靠的影像學(xué)判斷方法，目前仍以直腸MRI檢查最常用。③ 推薦對(duì)每例局部進(jìn)展期直腸癌患者至少行胸部CT、腹部CT或MRI檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.2.2 放化療后的臨床分期

對(duì)于接受新輔助放化療后的直腸癌患者的臨床分期，關(guān)注焦點(diǎn)主要在放化療的療效評(píng)估上。EUS、CT和MRI均可應(yīng)用于放化療后的評(píng)估，目前最常用的方法仍然是直腸MRI。直腸MRI在區(qū)分ypT0-2、ypT3或ypT4上具有目前最高的準(zhǔn)確性，能夠幫助外科醫(yī)師選擇是否需要更大范圍的手術(shù)［12］。然而目前各種影像學(xué)方法在判斷放化療后少量腫瘤細(xì)胞的殘留及影像學(xué)完全緩解方面均無(wú)良好的準(zhǔn)確性，同時(shí)由于在準(zhǔn)確鑒別放化療后系膜內(nèi)纖維組織增生和腫瘤殘留存在缺陷，導(dǎo)致放化療的分期通常表現(xiàn)為分期過(guò)度。盡管有研究報(bào)道PET/CT在放化療有效的患者中出現(xiàn)顯著的SUV值得下降，但PET/ CT在判斷放化療療效方面的作用尚不肯定。

局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后的MRI再分期的推薦分期標(biāo)準(zhǔn)及報(bào)告內(nèi)容見(jiàn)附錄2。

共識(shí)4：局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后對(duì)放化療療效的判斷目前尚無(wú)最佳的影像學(xué)手段，特別對(duì)于少量腫瘤細(xì)胞殘留及影像學(xué)完全緩解方面有較大缺陷。直腸MRI仍然是目前推薦度最高、準(zhǔn)確性相對(duì)最好、最常應(yīng)用的影像學(xué)技術(shù)。

3 局部進(jìn)展期直腸癌的多學(xué)科綜合治療討論

3.1 建立多學(xué)科協(xié)作組及定期多學(xué)科討論的優(yōu)點(diǎn)

局部進(jìn)展期直腸癌的處理是大腸癌領(lǐng)域治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)之一，不同治療方法在局部進(jìn)展期直腸癌中的應(yīng)用使得不同方法組合而成的治療策略也越來(lái)越多。傳統(tǒng)的對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌的治療以外科手術(shù)結(jié)合手術(shù)后的放化療為主，外科醫(yī)師在患者的診斷、治療及隨訪中占據(jù)主導(dǎo)地位。隨著多種治療方法在直腸癌中的廣泛應(yīng)用，盡管目前外科醫(yī)師仍然在直腸癌的治療中占主導(dǎo)地位，但其他專(zhuān)科醫(yī)師在其中發(fā)揮了越來(lái)越大的作用，最終影響甚至改變了外科醫(yī)師主導(dǎo)的治療決策。因此建立一個(gè)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行定期多學(xué)科討論是目前不斷提高其治療療效、延長(zhǎng)生存期和改善生活質(zhì)量最有效的策略之一。

建立多學(xué)科協(xié)作組并進(jìn)行多學(xué)科討論最直接的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)每個(gè)進(jìn)展期直腸癌患者提供多方面的觀點(diǎn)，從而更好地改善直腸癌的評(píng)估、療效及預(yù)后判斷。越來(lái)越多的證據(jù)證明，在大腸癌治療中心經(jīng)過(guò)專(zhuān)科培訓(xùn)及積極參與到多學(xué)科協(xié)作中的外科醫(yī)師其治療直腸癌后，患者的死亡率更低、保肛率更高［1-2,13-16］。通過(guò)多學(xué)科討論，聽(tīng)取不同專(zhuān)業(yè)背景的人員的觀點(diǎn)及評(píng)論能夠促進(jìn)治療局部進(jìn)展期直腸癌的外科醫(yī)師進(jìn)行自我評(píng)估及自我改進(jìn)，而病理科醫(yī)師對(duì)術(shù)后樣本的大體評(píng)估及組織學(xué)評(píng)估既對(duì)外科醫(yī)師改進(jìn)手術(shù)方式有幫助，也對(duì)開(kāi)展術(shù)前放化療的放療科醫(yī)師和化療科醫(yī)師改進(jìn)放化療技術(shù)有幫助［1-2］。

共識(shí)5：局部進(jìn)展期直腸癌是多學(xué)科綜合治療在大腸癌治療領(lǐng)域應(yīng)用的最佳模式之一，通過(guò)多學(xué)科團(tuán)隊(duì)協(xié)作，改善了局部進(jìn)展期直腸癌的治療效果及生活質(zhì)量，值得廣泛推薦。

3.2 局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療的組成及討論模式

在大腸癌的多學(xué)科綜合治療領(lǐng)域，英國(guó)走在了世界前列。早在2004年英國(guó)就出版了名為Improving Outcomes in Colorectal Cancer: Manual Update一書(shū)，系統(tǒng)闡述并指導(dǎo)多學(xué)科綜合治療的組成及建立模式［1］。結(jié)合歐美國(guó)家對(duì)多學(xué)科綜合治療討論模式的推薦及國(guó)內(nèi)在大腸癌多學(xué)科綜合治療討論應(yīng)用實(shí)踐，對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療的組成成員分成兩部分：基本組成成員(核心成員)和擴(kuò)展組成成員(表1)?；窘M成成員是能夠順利開(kāi)展局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療討論的基本保證，廣泛適用于不同級(jí)別、不同治療水平及不同治療量的醫(yī)院，以建立基本的多學(xué)科綜合治療討論團(tuán)隊(duì)；而對(duì)于病例高度匯集、醫(yī)療及科研水平領(lǐng)先的腫瘤中心，擴(kuò)展組成成員的加入是建立目前最佳的多學(xué)科綜合治療討論團(tuán)隊(duì)所必須的。

表 1 局部進(jìn)展期直腸癌推薦的多學(xué)科綜合治療協(xié)作組成員

共識(shí)6：在國(guó)內(nèi)二甲以上的醫(yī)院基本均能夠?qū)崿F(xiàn)建立最基本的多學(xué)科團(tuán)隊(duì)對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行個(gè)體化多學(xué)科討論，在有條件的三甲醫(yī)院提倡建立更全面、覆蓋面更廣的多學(xué)科協(xié)作模式。

3.3 局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療討論

3.3.1 多學(xué)科綜合治療討論前準(zhǔn)備

推薦每周由多學(xué)科秘書(shū)組織進(jìn)行多學(xué)科討論。在討論之前需要對(duì)討論病例的資料進(jìn)行充分準(zhǔn)備，以幫助多學(xué)科綜合治療成員做出最準(zhǔn)確全面的判斷。

需要準(zhǔn)備的材料包括：

⑴ 患者臨床病史、既往治療病史等。

⑵ 討論前所有可獲得的客觀檢查資料，可由1名臨床醫(yī)師對(duì)資料進(jìn)行初步篩選以提交多學(xué)科討論展示。

⑶ 必需的資料：① 術(shù)前分期相關(guān)影像學(xué)資料，建議直腸癌患者均行術(shù)前MRI或EUS以準(zhǔn)確判斷分期；② 直腸癌內(nèi)鏡檢查報(bào)告，對(duì)于直腸腫塊的大小、位置、距肛門(mén)距離等情況的描述，有條件的提供超聲內(nèi)鏡報(bào)告，推薦對(duì)直腸癌行硬管直腸鏡檢查準(zhǔn)確測(cè)量腫瘤距肛門(mén)距離；③ 未手術(shù)患者需要準(zhǔn)備術(shù)前活檢病理或會(huì)診病理，已手術(shù)患者提供術(shù)后病理報(bào)告，特殊病理類(lèi)型的報(bào)告及對(duì)診斷治療有價(jià)值的免疫組織化學(xué)檢測(cè)、基因檢測(cè)報(bào)告等。

3.3.2 局部進(jìn)展期直腸癌多學(xué)科綜合治療討論內(nèi)容

在條件許可的情況下，推薦對(duì)每一例直腸癌患者均進(jìn)行多學(xué)科綜合治療討論。局部進(jìn)展期直腸癌的診治是目前的難點(diǎn)之一，在術(shù)前分期、術(shù)前新輔助放化療、手術(shù)切除及術(shù)后化療等領(lǐng)域均存在單純依靠現(xiàn)有臨床證據(jù)無(wú)法直接給予肯定答案的情況。因此，委員會(huì)推薦存在以下情況的患者需要進(jìn)行多學(xué)科綜合治療討論：

⑴ 結(jié)合術(shù)前分期影像學(xué)檢查(直腸MRI或EUS)的優(yōu)缺點(diǎn)，對(duì)于術(shù)前分期準(zhǔn)確性存在疑問(wèn)、環(huán)切緣可疑累及和合并盆腔淋巴結(jié)可疑轉(zhuǎn)移的病例推薦提交多學(xué)科綜合治療。

⑵ 對(duì)于術(shù)前臨床分期為cT3aN0的直腸癌患者推薦提交多學(xué)科綜合治療討論以進(jìn)一步明確分期，判斷選擇是否需要接受術(shù)前放療、放化療或直接行根治性手術(shù)。

⑶ 在部分直腸癌患者考慮常規(guī)分割放化療和短程放療之間進(jìn)行優(yōu)缺點(diǎn)評(píng)估選擇時(shí)，建議提交多學(xué)科綜合治療討論。

⑷ 在新輔助放化療后達(dá)到臨床完全緩解(clinic complete response，cCR)或根治術(shù)后病理學(xué)完全緩解(pathological complete response，pCR)的患者需要提交多學(xué)科綜合治療討論以選擇后續(xù)治療方案。

⑸ 特殊病例(如同時(shí)多原發(fā)癌、家族性腸癌等)、特殊病理類(lèi)型(如印戒細(xì)胞癌、神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等)及病理診斷不明確(如多次活檢陰性等)推薦提交多學(xué)科綜合治療討論以選擇合適的治療方案。

⑹ 部分疑難復(fù)雜手術(shù)推薦提交多學(xué)科綜合治療討論。

⑺ 開(kāi)展臨床研究的病例、有臨床科研價(jià)值的病例推薦多學(xué)科綜合治療討論以促進(jìn)臨床研究的開(kāi)展。

⑻ 其他直腸癌多學(xué)科綜合治療成員認(rèn)為需要推薦進(jìn)行多學(xué)科綜合治療討論的病例。

共識(shí)7：對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行多學(xué)科討論前必須對(duì)患者的臨床病理信息進(jìn)行全面收集，特別是影像學(xué)及病理學(xué)資料；在條件許可時(shí)推薦對(duì)每例局部進(jìn)展期直腸癌進(jìn)行多學(xué)科討論；特別對(duì)分期、治療方案選擇和療效評(píng)估等缺乏足夠證據(jù)的病例及少見(jiàn)病例積極進(jìn)行多學(xué)科討論；鼓勵(lì)在有爭(zhēng)議領(lǐng)域開(kāi)展各種類(lèi)型的臨床研究或臨床試驗(yàn)。

4 局部進(jìn)展期直腸癌的新輔助治療

近年來(lái)，多學(xué)科綜合治療的理念在直腸癌的治療中越來(lái)越受到重視。在根治性手術(shù)的基礎(chǔ)上，放化療已成為局部晚期直腸癌不可或缺的治療部分。而隨著多項(xiàng)大型臨床Ⅲ期直腸癌術(shù)前放療研究結(jié)果的報(bào)道，局部進(jìn)展期直腸癌的規(guī)范化治療指南已由術(shù)前新輔助放療或放化療取代術(shù)后輔助放化療。2004年德國(guó)CAO/ ARO/AIO-94臨床研究和英國(guó)MRC CR07兩個(gè)關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)奠定了局部晚期直腸癌術(shù)前新輔助放化療的基礎(chǔ)，新輔助治療是目前的局部進(jìn)展期直腸癌治療的規(guī)范。相對(duì)于術(shù)后放化療，術(shù)前放化療有其臨床和生物學(xué)上的優(yōu)點(diǎn)。主要包括：放療后腫瘤降期退縮，可提高切除率；對(duì)低位直腸腫瘤，腫瘤的退縮可能增加保留肛門(mén)括約肌的機(jī)會(huì)；降低術(shù)中播散的概率；腫瘤乏氧細(xì)胞少，對(duì)放療較術(shù)后放療敏感；小腸的蠕動(dòng)度較術(shù)后大，未墜入盆腔，治療的不良反應(yīng)較低。目前歐洲較多的腫瘤中心對(duì)T3N1-2M0或T4N0-2M0的患者采取術(shù)前新輔助放療或放化療［17-20］。

共識(shí)8：對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，術(shù)前新輔助放療或放化療是目前最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，其腫瘤學(xué)療效及生活質(zhì)量上均優(yōu)于術(shù)后輔助放化療。建議對(duì)每例局部進(jìn)展期直腸癌評(píng)估新輔助放療或放化療的可行性。

4.1 術(shù)前新輔助放療的方式

新輔助放療的方式主要有兩種，一種為短程快速大分割放療，多采用每次5.0 Gy，共25.0 Gy(5次)，通常放療結(jié)束后1周內(nèi)手術(shù)。另一種為常規(guī)分割，45.0 ～50.4 Gy，每次1.8 Gy，通常手術(shù)在放療結(jié)束后6 ～8周進(jìn)行。

4.1.1 術(shù)前短程放療

術(shù)前短程大分割放療在北歐國(guó)家開(kāi)展較多，北歐進(jìn)行的多項(xiàng)隨機(jī)臨床研究，多數(shù)采用短程快速放療。在廣泛采用標(biāo)準(zhǔn)全系膜切除術(shù)(total mesorectal excision，TME)之前，瑞典開(kāi)展了兩項(xiàng)短程放療的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(瑞典研究Ⅰ［21］和瑞典研究Ⅱ［22-23］)，比較單純手術(shù)與25.0 Gy/5次術(shù)前放療+手術(shù)的價(jià)值。兩項(xiàng)研究均證實(shí)了術(shù)前放療明顯提高了無(wú)復(fù)發(fā)生存率和局部控制率，瑞典研究Ⅱ甚至顯示了總生存期(overall survival，OS)的延長(zhǎng)。在TME成為直腸癌手術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)治療原則后，荷蘭研究和MRC CR07研究均比較了術(shù)前放療+TME與TME或TME手術(shù)+術(shù)后選擇性放療的療效差異，均證實(shí)了術(shù)前放療聯(lián)合TME較單純TME進(jìn)一步改善局部復(fù)發(fā)率。研究也發(fā)現(xiàn)對(duì)侵犯腸壁外、合并淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或環(huán)切緣陽(yáng)性的患者療效最好，但對(duì)生存獲益的證據(jù)尚不肯定。

直腸癌術(shù)前短程放療研究結(jié)果見(jiàn)附錄3。

4.1.2 術(shù)前長(zhǎng)程放化療

只有少量研究比較了單純術(shù)前長(zhǎng)程放療和手術(shù)之間的療效差異，研究已經(jīng)證實(shí)，術(shù)前聯(lián)合5-FU為主的放化療較單純放療能顯著改善局部控制率。目前術(shù)前單純應(yīng)用長(zhǎng)程放療極少，而多數(shù)以長(zhǎng)程放化療為主。其中里程碑式的研究是德國(guó)CAO/ARO/AIO-94研究［24］。研究證實(shí)術(shù)前放化療提高了保肛率、5年局部控制率，并具有更低的3 ～4度毒性反應(yīng)(含急性和后期反應(yīng))及吻合口狹窄。另外術(shù)前組還獲得了8%的pCR率。在長(zhǎng)期生存方面，2組生存情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。局部控制率的獲益一直延續(xù)到11年的長(zhǎng)期隨訪，而無(wú)疾病生存期(disease free survival，DFS)和OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［25］。

術(shù)前長(zhǎng)程放化療的放療相關(guān)技術(shù)見(jiàn)附錄4。

4.1.3 術(shù)前短程放療和長(zhǎng)程化放療的比較

2006年波蘭開(kāi)展了術(shù)前采用不同分割劑量的臨床Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究［26］，共T3-4Nx可切除直腸癌，隨機(jī)分為短程快速放療組和常規(guī)術(shù)前化放療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，陽(yáng)性環(huán)切緣率、腫瘤退縮率在長(zhǎng)程放化療組明顯較低，但兩組具有相同的保肛率。與短程放療相比，長(zhǎng)程放化療也沒(méi)有提高局部控制率和生存率，也沒(méi)有降低后期不良反應(yīng)［27］。另一項(xiàng)頭對(duì)頭比較術(shù)前短程放療和長(zhǎng)程化放療的頭對(duì)頭臨床Ⅲ期研究，澳大利亞的一項(xiàng)臨床研究報(bào)道，3年局部復(fù)發(fā)率、5年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、OS及不良反應(yīng)在短程放療組和長(zhǎng)程放化療組中差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28］。

總體而言，短程放療和長(zhǎng)程化放療在局部控制、長(zhǎng)期生存方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但長(zhǎng)程放療由于放療與化療聯(lián)合，并且放療與手術(shù)的間隔時(shí)間較長(zhǎng)，腫瘤可獲得足夠的退縮時(shí)間，近期療效相對(duì)更好。短程放療和長(zhǎng)程放化療的比較見(jiàn)表2。對(duì)低位直腸，初始不可切除，推薦常規(guī)分割放化療，可有更多的腫瘤降期，提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)，提高保肛率。而短程大分割放療由于其放療費(fèi)用低、治療時(shí)間短，能夠較好的節(jié)省衛(wèi)生資源，因此，對(duì)于患者年齡較大，期望壽命較短或初始病灶切除滿(mǎn)意度高時(shí)可考慮。

表 2 短程放療和長(zhǎng)程放化療的比較

共識(shí)9：對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌選擇術(shù)前治療策略時(shí)，短程放療及長(zhǎng)程放化療均是可選擇的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，現(xiàn)有研究比較發(fā)現(xiàn)兩者在局部控制率及長(zhǎng)期生存方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在選擇放療方式時(shí)，更多的需要依據(jù)治療目標(biāo)進(jìn)行選擇，對(duì)初始腫瘤負(fù)荷較大、腫瘤外侵較明顯時(shí)，長(zhǎng)程放化療降期效果更好，能夠提供更高的腫瘤退縮及更高環(huán)切緣的陰性率；對(duì)于放化療耐受性較差的患者或腫瘤局部外侵較不明顯時(shí)，短程放療費(fèi)用低、時(shí)間短、耐受性更好，能夠提高治療的依從性。另外，考慮到長(zhǎng)程放化療腫瘤退縮程度更高，將獲得更高的pCR率，因此如果在獲得pCR的治療目標(biāo)下可更多的考慮長(zhǎng)程放化療治療。

4.2 術(shù)前放化療中同期化療方案的選擇

隨著術(shù)前放化療作為局部進(jìn)展期直腸癌標(biāo)準(zhǔn)治療策略的確立，對(duì)于不同的化療藥物在放療同期的應(yīng)用開(kāi)展了一系列的臨床研究，包括氟尿嘧啶(5-FU)類(lèi)單藥、聯(lián)合奧沙利鉑或伊利替康的化療方案。

4.2.1 氟尿嘧啶單藥

術(shù)前長(zhǎng)程放療結(jié)合同期化療的早期臨床Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究主要有以下2項(xiàng)：EORTC22921和FFCD9203研究，對(duì)比術(shù)前放療加或不加5-FU是否能提高療效。EORTC22921研究是一項(xiàng)2×2設(shè)計(jì)的臨床Ⅲ期研究，對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌患者根據(jù)術(shù)前接受單純放療還是聯(lián)合化放療，術(shù)后是否接受輔助化療分為4組：術(shù)前放療+手術(shù)；術(shù)前放化療+手術(shù)；術(shù)前放療+手術(shù)+術(shù)后化療；術(shù)前放化療+手術(shù)+術(shù)后化療。結(jié)果顯示，單純放療未加用任何化療組復(fù)發(fā)率為17.1%，而只要加用了化療，無(wú)論術(shù)前化療還是術(shù)后化療，復(fù)發(fā)率都下降至8%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于DFS和OS，4組之間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［29-30］。FFCD9203研究將局部進(jìn)展期直腸癌患者隨機(jī)分為術(shù)前單純放療組和術(shù)前聯(lián)合放化療組。放化療劑量選擇與EORTC22921相同，結(jié)果顯示聯(lián)合放化療組pCR顯著升高，5年局部復(fù)發(fā)率顯著降低；而在DFS和OS方面，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［31］。

這兩項(xiàng)臨床研究證實(shí)了與單純術(shù)前放療相比，聯(lián)合5-FU的術(shù)前放化療能夠進(jìn)一步降低局部復(fù)發(fā)率。

4.2.2 奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶

奧沙利鉑曾被寄予厚望來(lái)提高新輔助放化療療效，在早期的臨床Ⅱ期研究中，奧沙利鉑+5-FU用于新輔助放化療取得了理想的pCR率。為了進(jìn)一步證實(shí)奧沙利鉑的新輔助治療價(jià)值，目前共有5項(xiàng)臨床Ⅲ期研究對(duì)新輔助治療中加用奧沙利鉑是否提高療效進(jìn)行了分析。

法國(guó)的ACCORD12/0405研究［32］：對(duì)比了盆腔放療45 Gy聯(lián)合卡培他濱增敏和盆腔放療50 Gy聯(lián)合卡培他濱+奧沙利鉑的直腸癌術(shù)前放化療方案。結(jié)果顯示，劑量強(qiáng)度的增加造成了3度以上不良反應(yīng)明顯增加，但主要研究指標(biāo)pCR卻未能獲益。意大利STAR-01研究［33］：局部進(jìn)展期直腸癌患者隨機(jī)分入5-FU單藥增敏組和奧沙利鉑+5-FU聯(lián)合增敏組。但研究結(jié)果同樣令人失望，2組pCR率相同，而不良反應(yīng)尤其是腹瀉卻明顯的增加。美國(guó)NSABP R-04研究［34］：局部進(jìn)展期直腸癌患者被隨機(jī)分為5-FU或卡培他濱聯(lián)合或不聯(lián)合奧沙利鉑。結(jié)果顯示聯(lián)合奧沙利鉑組在pCR率、手術(shù)降期率、保肛率和手術(shù)淋巴結(jié)陽(yáng)性率方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但有更多的3 ～4度腹瀉反應(yīng)。德國(guó)CAO/ARO/AIO-04研究［35］：局部進(jìn)展期直腸癌患者隨機(jī)分入5-FU組或奧沙利鉑+5-FU組 。結(jié)果顯示，加用奧沙利鉑總的3 ～4度不良反應(yīng)并未增加；手術(shù)R0切除率、環(huán)切緣方面，2組也類(lèi)似；而在pCR方面，加用奧沙利鉑組明顯優(yōu)于5-FU單藥組。荷蘭PETACC-6研究［36］：Ⅱ/Ⅲ期直腸癌患者隨機(jī)分入放療聯(lián)合卡培他濱單藥或卡培他濱+奧沙利鉑組，結(jié)果也令人失望，在加入奧沙利鉑后，pCR未能得到提升，但不良反應(yīng)顯著增加 。

綜合這5項(xiàng)研究，奧沙利鉑在新輔助治療中的價(jià)值令人遺憾，除了德國(guó)CAO/ARO/AIO-04研究外，其余4項(xiàng)研究均認(rèn)為奧沙利鉑顯著增加了不良反應(yīng)尤其是腹瀉的發(fā)生，而近期療效pCR沒(méi)有明顯提高。而遠(yuǎn)期療效上，目前有4項(xiàng)研究報(bào)道了3年局部控制率、DFS和OS的結(jié)果，從數(shù)據(jù)上看，長(zhǎng)期的隨訪結(jié)果也難以令人滿(mǎn)意。因此，在目前的證據(jù)基礎(chǔ)上，奧沙利鉑并不被推薦用于局部晚期直腸癌新輔助放化療中。但考慮到中國(guó)人群直腸癌發(fā)病中位年齡比歐美國(guó)家年輕約10歲，中國(guó)直腸癌患者因年紀(jì)較輕，對(duì)放化療的耐受性也相對(duì)更好，因此有必要設(shè)計(jì)符合中國(guó)人群的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證奧沙利鉑在新輔助治療中的價(jià)值。中山大學(xué)腫瘤防治中心的汪建平教授領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了FORWARC臨床研究。對(duì)接受了新輔助治療的局部進(jìn)展期直腸癌患者隨機(jī)分組，分別予以5-FU單藥化療聯(lián)合放療(A組)、mFOLFOX6化療聯(lián)合放療(B組)及單純mFOLFOX6化療(C組)。初步結(jié)果顯示，3組pCR率依次為14.3%、28.0%和6.1%，A、B兩組術(shù)后并發(fā)癥(吻合口瘺和切口感染)均高于C組。需要指出的是，該研究未采用國(guó)內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)的同步放化療方案，而是全身化療與單純局部放療的簡(jiǎn)單疊加，所得到的預(yù)后結(jié)果和不良反應(yīng)與其他研究不可比；另外，該研究隨訪期尚短，pCR結(jié)果不能代表最終的無(wú)瘤生存期。該研究對(duì)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療模式以及化療方案進(jìn)行了探討，我們期待最終的療效分析結(jié)果。

4.2.3 伊立替康的應(yīng)用

作為大腸癌化療的三種有效藥物之一，伊立替康和放療的結(jié)合也受到關(guān)注。然而，伊立替康在局部晚期直腸癌的術(shù)前化放療研究中卻并不順利，歐美早期進(jìn)行了一系列的臨床I、Ⅱ期研究，但是較高的腹瀉發(fā)生率是限制其應(yīng)用的重要原因之一。目前對(duì)聯(lián)合伊利替康的同期放療增敏的研究尚集中于小樣本的臨床研究中。

同期放化療中化療藥物的給藥方式及主要研究列舉見(jiàn)附錄5。

共識(shí)10：對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌，以5-FU為主的化療藥物與放療的聯(lián)合能夠進(jìn)一步改善局部控制率；相比術(shù)后放化療而言，不良反應(yīng)更小，耐受性好。然而，目前的證據(jù)主要支持5-FU單藥與放療的聯(lián)合以改善局部控制率及提高腫瘤退縮率；對(duì)于奧沙利鉑+5-FU與放療的聯(lián)合多數(shù)研究均未得出肯定的臨床獲益，同時(shí)合并了顯著增高的不良反應(yīng)，因此目前不推薦臨床應(yīng)用。

4.3 新輔助放化療或放療與手術(shù)的間隔時(shí)間

對(duì)于接受新輔助放化療或放療局部進(jìn)展期直腸癌患者而言，新輔助治療結(jié)束后與實(shí)施手術(shù)的時(shí)間間隔一直存在爭(zhēng)議。國(guó)際上推薦對(duì)于常規(guī)分割新輔助放化療的患者間隔時(shí)間為6 ～8周(European Society for Medical Oncology推薦)或5 ～12周(NCCN指南推薦)，對(duì)于短程放療的患者間隔時(shí)間為放療結(jié)束后7 ～10 d［37-38］，采用該時(shí)間間隔的主要依據(jù)來(lái)源于幾個(gè)證明新輔助放化療價(jià)值的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)［24，39］。近年來(lái)由于局部進(jìn)展期直腸癌患者放化療后的非手術(shù)治療和局部切除的應(yīng)用，使得術(shù)前治療與手術(shù)的間隔時(shí)間這個(gè)問(wèn)題顯得尤為重要。在歐洲和美國(guó)的幾個(gè)來(lái)源于癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)大樣本的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，新輔助治療結(jié)束后10 ～12周進(jìn)行手術(shù)的患者有更高的機(jī)會(huì)在術(shù)后達(dá)到pCR，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)10 ～12周之后再延長(zhǎng)等待時(shí)間pCR率不再提高，甚至對(duì)切除滿(mǎn)意度及OS有負(fù)面影響［40-42］。但是這些結(jié)果仍然需要在前瞻性臨床研究中進(jìn)一步證實(shí)，因此對(duì)于常規(guī)分割放化療的患者，目前新輔助治療與手術(shù)的間隔仍然以6 ～8周為主，在部分有獲得pCR希望或期望腫瘤進(jìn)一步退縮以提高保肛機(jī)會(huì)的患者中至多可以延長(zhǎng)至12 ～14周。

對(duì)于采用短程放療的直腸癌患者而言，大部分仍然采用放療結(jié)束后7 ～10 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除的時(shí)間間隔，盡管目前有部分研究(StockholmⅢ研究)發(fā)現(xiàn)，短程放療后延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間間隔亦進(jìn)一步改善腫瘤退縮、提高pCR率［43-44］，但仍然缺乏更多的數(shù)據(jù)。

共識(shí)11：新輔助放療或放化療后與手術(shù)的時(shí)間間隔仍然是有爭(zhēng)議的一個(gè)問(wèn)題，對(duì)常規(guī)分割的新輔助放化療患者，新輔助治療與手術(shù)的間隔目前仍然以6 ～8周為主，在部分有獲得pCR希望或期望進(jìn)一步退縮以提高保肛機(jī)會(huì)的患者中可以至多延長(zhǎng)至12 ～14周；對(duì)采用短程放療的患者，大部分仍然采用放療結(jié)束后7 ～10 d內(nèi)進(jìn)行手術(shù)切除的時(shí)間間隔。

4.4 直腸癌的術(shù)后輔助放化療

術(shù)后輔助放化療的最大的優(yōu)勢(shì)在于其對(duì)病例的選擇基于術(shù)后病理分期，能夠更準(zhǔn)確的選擇合適的病例，其作為局部進(jìn)展期直腸癌的主流策略之一應(yīng)用近20余年，但2004年以后在歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家逐步被術(shù)前新輔助治療所代替。較早期歐美國(guó)家的多個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)證實(shí)，對(duì)局部進(jìn)展期直腸癌而言，與單純手術(shù)組相比，術(shù)后輔助放化療顯著降低了局部復(fù)發(fā)率，但對(duì)DFS和OS的改善仍然存在爭(zhēng)議［18，20，45-47］。輔助放化療的主要缺點(diǎn)是放療對(duì)小腸和盆腔組織存在毒性反應(yīng)，放射敏感性相對(duì)較差，以及會(huì)陰傷口的嚴(yán)重疤痕等。然而，目前在我國(guó)由于醫(yī)療技術(shù)水平和患者認(rèn)識(shí)水平的差異，未能進(jìn)行新輔助放化療而直接手術(shù)的直腸癌患者仍然占多數(shù)，其中許多患者接受了術(shù)后的輔助放化療。

目前，由于術(shù)前分期的準(zhǔn)確性仍然有待進(jìn)一步改善，因此部分術(shù)前分期過(guò)低的直腸癌患者可能直接接受了TME手術(shù)，而術(shù)后病例證實(shí)其為局部進(jìn)展期直腸癌，這部分患者亦可能為輔助放化療的適應(yīng)證患者，而在這部分患者中，pT3N0的患者是否需要輔助放化療目前仍然存在爭(zhēng)議。研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于pT3N0的直腸癌患者可以分成若干的危險(xiǎn)度組，對(duì)于上段pT3N0的直腸癌，取樣淋巴結(jié)在12個(gè)以上同時(shí)能夠施行較好的TME手術(shù)時(shí)，其單純手術(shù)的10年累積局部復(fù)發(fā)率低于10%，對(duì)這部分患者可考慮不給予輔助放療或放化療。

直腸癌輔助放化療的放療技術(shù)參數(shù)及化療給藥方式見(jiàn)附錄6。

共識(shí)12：在局部進(jìn)展期直腸癌中，術(shù)后輔助放化療較單純手術(shù)治療能顯著降低局部復(fù)發(fā)率，對(duì)生存時(shí)間的改善不明確；但由于輔助放化療療效及患者生活質(zhì)量均不如術(shù)前放化療，目前正逐步被術(shù)前新輔助放化療所代替。由于分期不準(zhǔn)或其他因素未能接受術(shù)前新輔助放化療的pT3-4N0-1局部進(jìn)展期直腸癌可考慮接受輔助放化療，但是對(duì)相對(duì)高位的pT3N0直腸癌輔助放化療可選擇性應(yīng)用。

5 直腸癌的非手術(shù)治療

長(zhǎng)期以來(lái)，對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌患者，術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合根治性全系膜切除手術(shù)聯(lián)合或不聯(lián)合術(shù)后輔助化療是最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療策略之一。新輔助放化療的價(jià)值不僅在于進(jìn)一步降低了局部復(fù)發(fā)率，還在于新輔助放化療后的腫瘤標(biāo)本的病理緩解率的評(píng)估為預(yù)測(cè)患者預(yù)后提供了一個(gè)很好的預(yù)后因子，體現(xiàn)了個(gè)體化治療的重要理念。多項(xiàng)研究證實(shí)通過(guò)新輔助放化療后達(dá)到pCR的患者，5年的局部復(fù)發(fā)率、無(wú)復(fù)發(fā)生存率及OS較未達(dá)到pCR的患者均有顯著的改善［48-49］，因此pCR的實(shí)現(xiàn)是新輔助放化療的重要優(yōu)勢(shì)之一。 盡管新輔助放化療結(jié)合TME手術(shù)能夠獲得較佳的根治效果，但是放化療后TME手術(shù)具有較高的并發(fā)癥、長(zhǎng)期的生活質(zhì)量的影響及部分患者需要永久性造口等缺陷。因此越來(lái)越多的研究關(guān)注于對(duì)新輔助放化療后的局部進(jìn)展期直腸癌患者進(jìn)行分層，對(duì)pCR的患者探索非手術(shù)治療的價(jià)值。然而目前最準(zhǔn)確的pCR的判斷需要對(duì)TME手術(shù)的標(biāo)本評(píng)估才能獲得，而在TME手術(shù)切除之前的各種臨床判斷方法，包括肛指檢查、內(nèi)鏡檢查、活檢及影像學(xué)檢查(CT、MRI、EUS及PET/CT)，均難以準(zhǔn)確預(yù)測(cè)pCR。然而，即使存在不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)pCR的缺點(diǎn)，放化療后的臨床評(píng)估仍然具有重要價(jià)值，在臨床評(píng)估達(dá)到cCR的患者是目前研究中最接近pCR的預(yù)測(cè)指標(biāo)，從而建立了局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后的非手術(shù)治療(non-operative modality，又名watch-and-wait approach)這一創(chuàng)新性的治療策略。在實(shí)踐中亦發(fā)現(xiàn)cCR的患者采用非手術(shù)治療，部分患者能夠達(dá)到與傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)相當(dāng)?shù)闹委熜Ч绎@著改善患者的生活質(zhì)量。巴西的Habr-Gama于2004年和2006年報(bào)道了99例新輔助放化療后達(dá)到cCR并持續(xù)超過(guò)12個(gè)月的患者，采用非手術(shù)治療的策略，5年總的復(fù)發(fā)率僅為13%；其中局部復(fù)發(fā)率為5%，全身轉(zhuǎn)移率為8%，且能對(duì)5%的局部復(fù)發(fā)患者行挽救治療；5年OS和無(wú)復(fù)發(fā)生存率分別達(dá)到93%和85%［50］。其他來(lái)自荷蘭和美國(guó)的研究也進(jìn)一步證實(shí)了新輔助放化療后cCR患者行非手術(shù)治療的良好效果［51-52］。

需要指出的是，cCR患者非手術(shù)治療取得的成功依賴(lài)3個(gè)要素：① 嚴(yán)苛的cCR判斷標(biāo)準(zhǔn)；② 非常密切的隨訪方案；③ 及時(shí)的挽救性手術(shù)。目前對(duì)cCR的判斷尚無(wú)統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際上主要參考巴西研究的判斷標(biāo)準(zhǔn)：① 直腸MRI評(píng)估直腸內(nèi)無(wú)可見(jiàn)腫瘤病灶；② 直腸MRI評(píng)估直腸系膜及周?chē)鸁o(wú)明顯腫大淋巴結(jié)；③ 內(nèi)鏡檢查直腸黏膜未見(jiàn)明顯腫瘤；④ 內(nèi)鏡在直腸腔內(nèi)原發(fā)灶部位及其他任何可疑部位多點(diǎn)活檢未見(jiàn)腫瘤；⑤ 肛指檢查直腸腔內(nèi)黏膜完整無(wú)明顯腫瘤。必須同時(shí)滿(mǎn)足以上5點(diǎn)才能判斷為cCR，持續(xù)的cCR要求達(dá)到12個(gè)月以上。采用非手術(shù)治療的cCR患者的隨訪較常規(guī)根治性手術(shù)的隨訪要更加密切，要求隨訪的手段于非手術(shù)治療方案開(kāi)始前的評(píng)估手段一致，包括臨床肛指檢查、直腸MRI檢查、全身CT檢查、內(nèi)鏡檢查及可疑部位的活檢；而隨訪間隔要求前兩年內(nèi)每2 ～3個(gè)月進(jìn)行一次盆腔相關(guān)檢查，每3 ～6個(gè)月進(jìn)行胸部及腹部CT檢查，兩年后可根據(jù)情況適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪間隔；以期通過(guò)以上手段的重復(fù)檢查保證患者達(dá)到持續(xù)的cCR，并早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶及其行挽救性治療。文獻(xiàn)報(bào)道采用非手術(shù)治療開(kāi)始的1 ～2年內(nèi)的局部復(fù)發(fā)85% ～90%能夠行挽救性治療，仍能獲得80%以上的持續(xù)無(wú)復(fù)發(fā)生存［50，53］。

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院直腸癌放化療后非手術(shù)治療操作規(guī)范見(jiàn)附錄7。

共識(shí)13：局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后達(dá)到持續(xù)cCR(12個(gè)月以上)的患者，采用watch-and-wait approach的非手術(shù)治療策略是可選擇的一個(gè)方案，腫瘤學(xué)效果與傳統(tǒng)治療策略相當(dāng)，同時(shí)使患者獲得更好的生活質(zhì)量。但是必須嚴(yán)格判斷達(dá)到持續(xù)cCR的病例，進(jìn)行持續(xù)而密切的隨訪，必要時(shí)及時(shí)進(jìn)行挽救性治療；對(duì)不能同時(shí)滿(mǎn)足以上輯點(diǎn)的醫(yī)院或患者不推薦采用非手術(shù)治療策略。然而目前在cCR的判斷、隨訪的間隔及隨訪項(xiàng)目、挽救性治療的時(shí)機(jī)方面均未獲得公認(rèn)的方案，需要深入研究。

6 局部進(jìn)展期直腸癌的手術(shù)治療

直腸癌的手術(shù)最早開(kāi)展于18世紀(jì)，隨著醫(yī)療技術(shù)水平的不斷進(jìn)步，直腸癌術(shù)式不斷發(fā)展，現(xiàn)如今不再停留在肛門(mén)和括約肌功能的保留上。進(jìn)入 20 世紀(jì) 90 年代后，研究者們又開(kāi)始致力于擴(kuò)大保留功能范圍的研究，即保留盆腔自主神經(jīng)的直腸癌手術(shù)［54］。性功能和排尿功能的保留也越來(lái)越多地受到醫(yī)師的重視。21世紀(jì)以來(lái)，微創(chuàng)外科手術(shù)在越來(lái)越多的傳統(tǒng)手術(shù)領(lǐng)域都獲得了巨大的成功［55］。技術(shù)與理念的進(jìn)步，也使得直腸癌手術(shù)的方法不斷創(chuàng)新。

6.1 局部進(jìn)展期直腸癌的手術(shù)切除

6.1.1 全系膜切除的原則

1982 年英國(guó)的Heald等［56］在中低位的直腸癌手術(shù)中引入了全直腸系膜切除的概念(即TME)：在中低位的直腸癌手術(shù)中，強(qiáng)調(diào)在骶前間隙中直視下利用銳性手段，將直腸及其完整的系膜游離至盆底肌水平，按此原則切除的中低位直腸癌標(biāo)本包括了病變所在的腸段及其完整的直腸系膜。Heald等［56］認(rèn)為直腸癌的外周浸潤(rùn)和周?chē)奈⑥D(zhuǎn)移病灶主要局限于直腸固有筋膜之內(nèi)，除非腫瘤已經(jīng)突破固有筋膜或者盆底肌。只有全系膜切除，才能最大程度地降低系膜中散在腫瘤組織在骶前間隙殘留的可能性，降低局部復(fù)發(fā)率。如今，TME概念已經(jīng)受到廣泛的認(rèn)可，成為直腸癌根治術(shù)中依循的經(jīng)典原則。

6.1.2 切緣與根治

直腸癌手術(shù)腫瘤根治的一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)在于遠(yuǎn)端切緣是否有足夠的長(zhǎng)度，是否能保證切緣陰性。一系列研究顯示，2 cm遠(yuǎn)端切緣足以使腫瘤切除完全并使患者獲得良好的長(zhǎng)期生存，因而這一標(biāo)準(zhǔn)得到了廣泛認(rèn)可，成為目前保肛手術(shù)下切緣標(biāo)準(zhǔn)的主流。NCCN指南指出對(duì)于實(shí)施TME手術(shù)的患者1 ～2 cm的遠(yuǎn)端切緣距離是可以接受的，但必須進(jìn)行術(shù)中冰凍病理檢查以明確切緣陰性。

20世紀(jì)80年代，英國(guó)利茲大學(xué)的病理學(xué)醫(yī)生Quirke等［57］系統(tǒng)地研究了直腸癌環(huán)周浸潤(rùn)與術(shù)后局部復(fù)發(fā)的關(guān)系，并提出了“環(huán)周切緣”(circumferential resection margin，CRM)的概念，即腫瘤浸潤(rùn)最深處與直腸系膜切除邊界間的最短距離，當(dāng)該距離小于1 mm 時(shí)被認(rèn)為存在環(huán)周切緣陽(yáng)性。研究發(fā)現(xiàn)，環(huán)周切緣陽(yáng)性(小于等于1 mm)是導(dǎo)致直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的主要因素［58］，同時(shí)也適用于接受新輔助治療的患者，是術(shù)后作治療決策時(shí)的重要指標(biāo)之一。目前環(huán)周切緣也成為評(píng)價(jià)TME手術(shù)效果及手術(shù)滿(mǎn)意度的重要指標(biāo)。

6.2 局部進(jìn)展期直腸癌的手術(shù)方式

局部進(jìn)展期直腸癌的手術(shù)方式多樣，但基本在經(jīng)腹會(huì)陰直腸癌根治術(shù)(abdomenoperineal resection，APR)與直腸前切除這兩個(gè)基本手術(shù)方式的基礎(chǔ)上演變而來(lái)，如柱狀切除術(shù)、經(jīng)括約肌間切除術(shù)、翻出術(shù)、拉出術(shù)等手術(shù)方式。而由于新輔助放化療的應(yīng)用，部分直腸癌患者腫瘤退縮顯著，使得原先僅用于早期直腸癌的局部切除成為進(jìn)展期直腸癌患者控制腫瘤并獲得良好生活質(zhì)量的一種新的選擇。

6.2.1 經(jīng)腹會(huì)陰直腸癌根治術(shù)

APR手術(shù)自1908年提出之后，一直作為治療低位直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式。 Miles認(rèn)為，根治性手術(shù)的范圍應(yīng)當(dāng)包括全部盆腔結(jié)腸、髂總動(dòng)脈以下全部結(jié)腸系膜和淋巴結(jié)、肛周皮膚、脂肪組織和肛提肌群。這在當(dāng)時(shí)具有劃時(shí)代的意義，因?yàn)樗M(jìn)了癌細(xì)胞經(jīng)淋巴管轉(zhuǎn)移的概念，并變?yōu)榱薘0的切除，顯著降低了患者的局部復(fù)發(fā)率，提高了患者的長(zhǎng)期生存率。目前在國(guó)內(nèi)外各級(jí)醫(yī)院，對(duì)于距肛8 cm以?xún)?nèi)，尤其是距肛5 cm以的低位直腸癌，APR手術(shù)目前仍作為標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式開(kāi)展，但隨著保肛手術(shù)技術(shù)的發(fā)展，距肛距離已經(jīng)不再是一個(gè)獨(dú)立的評(píng)估指標(biāo)，需結(jié)合患者多方面因素。

6.2.2 直腸前切除術(shù)

研究顯示，低位直腸癌的引流方向是向上、向側(cè)方的，腫瘤下方的腸段存在保留的可能，這為保肛手術(shù)的根治效果提供了重要依據(jù)。隨著管型吻合器的發(fā)明，低位腸段吻合的難度顯著降低，對(duì)于腫瘤根治性切除后，肛提肌上方殘余直腸大于2 cm的患者，采用吻合器的直腸前切除手術(shù)目前仍為首選，其長(zhǎng)期生存和無(wú)病存活率均不亞于APR手術(shù)［59］。近年臨床實(shí)踐證明，在齒狀線上方如保留 l cm 的直腸壁，術(shù)后排便功能可基本保持正常。

目前直腸前切除術(shù)主要應(yīng)用于腫瘤距齒狀線5 cm以上，遠(yuǎn)端切緣距腫瘤下緣1 ～2 cm或以上的直腸癌患者。隨著超低位前切除術(shù)的開(kāi)展，腫瘤下緣距齒狀線3 cm或距肛緣5 cm左右的直腸癌，在確保游離后腫瘤下切緣陰性的前提下，也可以行前切除術(shù)獲得根治的效果。

6.2.3 柱狀經(jīng)腹會(huì)陰直腸癌根治術(shù)

傳統(tǒng)APR 按照TME游離直腸，隨著遠(yuǎn)端直腸系膜的縮小，手術(shù)平面靠近直腸肌管，進(jìn)而使手術(shù)標(biāo)本形成狹窄的“腰部”。如腫瘤位于該狹窄部位，則此處環(huán)周切緣陽(yáng)性率及術(shù)中腸管穿孔發(fā)生率較高［60］。2007年，Holm等［61］提出了柱狀A(yù)PR的手術(shù)方式，在俯臥位下行廣泛的會(huì)陰部切除，使標(biāo)本成為無(wú)狹窄腰部的圓柱狀，以增加遠(yuǎn)端直腸癌周組織的切除量，柱狀A(yù)PR更強(qiáng)調(diào)切除全部的肛提肌，最大限度減少藏匿在其中的殘留腫瘤。

柱狀A(yù)PR較傳統(tǒng)APR相比，通過(guò)改變體位擴(kuò)大手術(shù)切除范圍來(lái)降低環(huán)切緣陽(yáng)性率，減少局部復(fù)發(fā)率，并且由于會(huì)陰手術(shù)視野開(kāi)闊，減少了術(shù)中腸管穿孔的發(fā)生，同時(shí)降低了手術(shù)難度。研究表明，柱狀A(yù)PR可降低環(huán)周切緣陽(yáng)性率，改善患者預(yù)后，而不會(huì)增加患者的死亡率［62］。

然而柱狀A(yù)PR術(shù)后盆底留有較大缺損。如果采用直接縫合的方法，術(shù)后有較高可能發(fā)生會(huì)陰口撕開(kāi)、 感染、血腫及盆底疝，其并發(fā)癥高達(dá)62.5%［63］，尤其對(duì)于術(shù)前放化療者更增加了上述危險(xiǎn)性［64］。Bullard等于2006年報(bào)道直腸癌特別是行術(shù)前新輔助放化療者，APR術(shù)后一期縫合會(huì)陰部傷口愈合更為困難，建議對(duì)難愈性會(huì)陰傷口采用其他替代方法，如轉(zhuǎn)移肌皮瓣以及生物材料修補(bǔ)重建盆底。

目前柱狀A(yù)PR手術(shù)主要適用于術(shù)前接受了新輔助治療，分期為T(mén)3、T4期低位直腸癌，尤其是腫瘤侵犯肛提肌的患者。

6.2.4 經(jīng)括約肌間切除術(shù)

1994 年，Schiessel等［65］提出了直腸內(nèi)括約肌切除保留肛門(mén)的術(shù)式，即經(jīng)括約肌間切除(intersphincteric resection，ISR)，對(duì)于腫瘤浸潤(rùn)深度在內(nèi)括約肌以?xún)?nèi)的患者，在保證 TME 的前提下部分或全部切除肛門(mén)內(nèi)括約肌。通過(guò)犧牲一部分內(nèi)括約肌使腫瘤遠(yuǎn)端腸管切緣達(dá)到1 cm，從而避免切除肛門(mén)。

ISR與APR術(shù)的適應(yīng)證并不一致，所以行ISR 與 APR 術(shù)的患者存在一定異質(zhì)性。故尚無(wú)法理想比較 ISR 與 APR 術(shù)的優(yōu)劣。但大多觀點(diǎn)認(rèn)為，ISR手術(shù)腫瘤學(xué)效果與 APR手術(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至更好。一項(xiàng)系統(tǒng)綜述顯示［66］：ISR 手術(shù) R0 切除率為 97.0%，圍手術(shù)期病死率為 0.8%，總并發(fā)癥發(fā)生率為 25.8%，局部復(fù)發(fā)率為 6.7%(中位隨訪時(shí)間 56 個(gè)月)，5年中存活率為 86.3%，無(wú)病存活率為 78.6%。其根治效果和長(zhǎng)期預(yù)后不亞于 APR術(shù)［67］。值得注意的是一般情況下行ISR的患者分期較早。

ISR術(shù)后排便功能的影響與手術(shù)的切除范圍以及是否行術(shù)前放療密切相關(guān)［68］。術(shù)中切除肛門(mén)內(nèi)括約肌越多，術(shù)后肛門(mén)功能恢復(fù)越差。術(shù)前放療不利術(shù)后肛門(mén)功能恢復(fù)。其他包括腫瘤遠(yuǎn)端與肛門(mén)直腸環(huán)的距離、吻合口與肛緣的距離、高齡或本身肛門(mén)括約肌松弛等因素都會(huì)影響ISR術(shù)后排便功能。

關(guān)于進(jìn)展期直腸癌在新輔助治療后行ISR的可行性及腫瘤學(xué)療效尚有待多中心、大樣本的前瞻性研究結(jié)果。

6.2.5 局部切除

直腸癌的局部切除可通過(guò)多種入路完成，如經(jīng)肛門(mén)、經(jīng)肛門(mén)括約肌、經(jīng)骶尾等。其中以經(jīng)肛門(mén)切除最常用，主要術(shù)式有經(jīng)肛門(mén)直視下局部切除術(shù)(transanal excision，TAE)，經(jīng)肛門(mén)內(nèi)鏡下微創(chuàng)切除術(shù) (transanal endoscopic microsurgery，TEM)和經(jīng)肛門(mén)微創(chuàng)手術(shù)(transanal minimally invasive surgery，TAMIS)等，手術(shù)僅切除腫瘤原發(fā)病灶，不行區(qū)域淋巴結(jié)清除。標(biāo)本完整切除，組織學(xué)特征良好，切緣陰性的T0和T1期直腸癌被認(rèn)為是局部切除的最佳適應(yīng)證。局部切除術(shù)后的標(biāo)本必須進(jìn)行詳細(xì)的病理檢查，特別是基底切緣。一旦出現(xiàn)切緣陽(yáng)性［69］，腫瘤低分化或脈管浸潤(rùn)，患者的術(shù)后復(fù)發(fā)率將顯著升高，必須進(jìn)行挽救性手術(shù) 。

新輔助治療可能使更多患者從局部切除手術(shù)中獲益，尤其是對(duì)于新輔助治療后達(dá)到cCR的患者。Bhangu等［70］指出，T1～T2期直腸癌患者或可在新輔助治療后予以安全局部切除。經(jīng)新輔助治療的T2～T3期患者明顯降期，局部切除后隨訪的結(jié)果也較滿(mǎn)意。Kim等［71］對(duì)26例 cCR患者進(jìn)行局部切除，平均隨訪時(shí)間24個(gè)月，未見(jiàn)局部復(fù)發(fā)者，其中僅1例發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5 年生存率達(dá)到了96.15% ，認(rèn)為對(duì)部分T2～T3期患者經(jīng)新輔助治療后腫瘤縮小、降期達(dá)到cCR后可以采用局部切除治療。

我們認(rèn)為，進(jìn)展期直腸癌行新輔助治療后如評(píng)估為cCR，可考慮行局部切除。進(jìn)一步明確退縮情況，如無(wú)殘留，可進(jìn)入等待觀察臨床試驗(yàn)；如有殘留則仍進(jìn)一步行根治性手術(shù)。對(duì)于局部切除治療新輔助治療后的進(jìn)展期直腸癌，尚待長(zhǎng)期隨訪以及大規(guī)模的臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證其安全性。

6.3 局部進(jìn)展期直腸癌的淋巴結(jié)清掃

6.3.1 側(cè)方淋巴結(jié)清掃

直腸淋巴結(jié)引流途徑包括上方、側(cè)方及下方途徑，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因。20世紀(jì)50年代以來(lái)，日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律也遵循直腸正常的淋巴引流規(guī)律。由此提出了側(cè)方淋巴結(jié)清掃的直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)。

日本學(xué)者早在20世紀(jì)70年代就致力于開(kāi)展側(cè)方淋巴結(jié)清掃的擴(kuò)大根治術(shù)，且認(rèn)為側(cè)方淋巴結(jié)清掃可減少盆腔復(fù)發(fā)，并提高長(zhǎng)期生存率［72］。日本臨床腫瘤學(xué)組開(kāi)展了大規(guī)模臨床試驗(yàn)JCOG0212，對(duì)701例臨床Ⅱ期、Ⅲ期低位直腸癌患者，隨機(jī)分配接受TME或TME聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率在聯(lián)合側(cè)清組和單純TME組分別為73.4%和73.3%。局部復(fù)發(fā)患者的數(shù)量分別為25(7.1%)和44(12.6%) (P=0.02)。單純TME組的非劣效性未被證實(shí)(P=0.055)，而聯(lián)合側(cè)方淋巴結(jié)清掃可以顯著降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)。但值得注意的是目前大部分相關(guān)日本學(xué)者的研究中，都未納入新輔助治療以比較其與側(cè)方淋巴結(jié)清掃對(duì)于進(jìn)展期直腸癌的療效。

歐美學(xué)者認(rèn)為側(cè)方淋巴結(jié)是第3站淋巴結(jié)，其受累已屬晚期，是全身轉(zhuǎn)移的一部分，局部的擴(kuò)大清掃無(wú)法提高生存率。與此同時(shí)，全直腸系膜切除聯(lián)合新輔助治療對(duì)根治直腸癌已足夠，而擴(kuò)大的側(cè)方淋巴結(jié)清掃幾乎必然伴隨手術(shù)時(shí)間的延長(zhǎng)和并發(fā)癥的增加。Nagawa 等［73］的研究顯示，術(shù)前放療聯(lián)合TME及側(cè)方淋巴結(jié)清掃組與術(shù)前放療組聯(lián)合單純TME組比較，患者局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期生存率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而側(cè)方淋巴結(jié)清掃造成了更多的術(shù)后并發(fā)癥。歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology，ESMO)和NCCN指南不推薦常規(guī)開(kāi)展盆壁側(cè)方淋巴結(jié)的清掃，除非臨床懷疑有轉(zhuǎn)移。有Meta分析顯示［74］，側(cè)方淋巴結(jié)清掃在局部復(fù)發(fā)和長(zhǎng)期生存方面并無(wú)顯著獲益，卻會(huì)提高術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率，并引發(fā)排尿功能障礙和性功能障礙。

因此目前對(duì)于是否應(yīng)當(dāng)擴(kuò)大清掃盆壁的側(cè)方淋巴結(jié)還沒(méi)有統(tǒng)一的定論。在新輔助治療的大背景下，是否行側(cè)方淋巴結(jié)清掃應(yīng)根據(jù)患者治療后的淋巴結(jié)反應(yīng)情況進(jìn)行有選擇性的手術(shù)治療。

6.3.2 根部淋巴結(jié)清掃

腸系膜下動(dòng)脈(inferior mesenteric artery，IMA)根部淋巴結(jié)指從IMA起始部至左結(jié)腸動(dòng)脈起始處之間的淋巴結(jié)，是直腸癌淋巴引流的第3站淋巴結(jié)，也是進(jìn)展期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要途徑［75］。文獻(xiàn)報(bào)道IMA根部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為0.7% ～11.6%［76］。IMA根部淋巴結(jié)陽(yáng)性患者，其術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率可達(dá)67.4%［77］。因此對(duì)于進(jìn)展期直腸癌患者，行IMA根部區(qū)域淋巴結(jié)清掃尤為重要，可最大限度地清除病灶，有利于提高手術(shù)后綜合治療效果。

有學(xué)者主張高位結(jié)扎，即于IMA根部離斷不保留左結(jié)腸動(dòng)脈，認(rèn)為由于采取高位結(jié)扎時(shí)同時(shí)對(duì)IMA根部淋巴結(jié)進(jìn)行了清掃，清掃范圍更徹底，提供了更多的淋巴結(jié)，因此對(duì)于疾病術(shù)后的分期和判斷預(yù)后提供了更多信息。然而，Pezim等［78］回顧性的分析了1 370 例直腸癌病例，其中 784 例行高位結(jié)扎，另外 586 例行低位結(jié)扎，發(fā)現(xiàn)二者5年生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Dworkin 等［79］的研究指出，IMA根部結(jié)扎后，乙狀結(jié)腸漿膜的血運(yùn)顯著下降，可能導(dǎo)致吻合口供血不足。主張低位結(jié)扎的學(xué)者認(rèn)為低位結(jié)扎時(shí)保留了左結(jié)腸動(dòng)脈，對(duì)吻合口近的血供影響不大，因此有助于預(yù)防術(shù)后吻合口瘺的發(fā)生。因此在徹底清掃IMA根部淋巴結(jié)，在保證徹底根治程度的基礎(chǔ)上保留左半結(jié)腸血管，可改善吻合口區(qū)的血供，降低吻合口漏發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，這對(duì)老年患者尤其有意義。

共識(shí)14：手術(shù)切除是局部進(jìn)展期直腸癌患者獲得根治的最重要的治療手段之一。傳統(tǒng)的各種手術(shù)方式均必須在全系膜切除的原則下進(jìn)行操作，腫瘤患者的腫瘤部位、身體條件、外侵程度、術(shù)前治療療效等多個(gè)因素選擇合適的手術(shù)方式，在保證腫瘤根治性切除的基礎(chǔ)上，盡量提高患者的生活質(zhì)量。

對(duì)于新輔助放化療后腫瘤顯著退縮達(dá)到cCR的患者，局部切除可作為一個(gè)可選擇的方案，但應(yīng)用必須非常慎重并密切隨訪。

側(cè)方淋巴結(jié)清掃的意義仍然未得到公認(rèn)，尤其在新輔助放化療的背景下，對(duì)治療前無(wú)肯定側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可不常規(guī)行側(cè)方清掃，對(duì)治療前懷疑側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者可根據(jù)患者新輔助放化療后的影像學(xué)評(píng)估選擇性地實(shí)施。局部進(jìn)展期直腸癌手術(shù)的總體原則以腫瘤的根治性為第一要?jiǎng)?wù)，保證根治性的前提下兼顧患者的生活質(zhì)量。

6.4 局部進(jìn)展期直腸癌的微創(chuàng)治療

6.4.1 腹腔鏡直腸癌根治術(shù)

目前在國(guó)內(nèi)外，腹腔鏡手術(shù)在大腸癌中已經(jīng)廣泛開(kāi)展。結(jié)腸癌腹腔鏡手術(shù)已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式之一。但是目前直腸癌的腹腔鏡手術(shù)是否能夠作為標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式之一仍然存在一定爭(zhēng)議。

1993 年，西班牙的研究者率先開(kāi)展腹腔鏡與開(kāi)腹結(jié)腸癌手術(shù)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，此后美國(guó)的COST、歐洲的COLOR Ⅱ研究、英國(guó)的CLASICC及韓國(guó)的COREAN等隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究陸續(xù)開(kāi)展。其中CLASICC 研究［80］納入了部分低位直腸(5 ～8 cm) 保肛手術(shù)。該研究的結(jié)果顯示，在接受前切除手術(shù)的患者中，腹腔鏡技術(shù)導(dǎo)致了潛在較高的環(huán)周切緣陽(yáng)性率(12% vs 6%，P=0.19)，而在手術(shù)死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后生活質(zhì)量方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COLORⅡ研究［81］于2013年報(bào)告了初步結(jié)果。結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)中轉(zhuǎn)率為17%。與開(kāi)腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)時(shí)間較長(zhǎng)，但失血量少，術(shù)后腸功能恢復(fù)更快，術(shù)后住院時(shí)間較短。腹腔鏡組和開(kāi)腹組的腫瘤分期、腫瘤大小和病理類(lèi)型差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，下切緣距離、切緣陽(yáng)性率和淋巴結(jié)清除數(shù)差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而針對(duì)新輔助化療后直腸癌手術(shù)，韓國(guó)的COREAN研究［82］得出了相似的結(jié)論，研究者認(rèn)為對(duì)于有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生，直腸癌腹腔鏡手術(shù)，完全可以達(dá)到與開(kāi)腹手術(shù)同樣的治療效果，同時(shí)術(shù)后康復(fù)更快。

NCCN指南尚未對(duì)腹腔鏡應(yīng)用于直腸癌手術(shù)給予最高等級(jí)的推薦。對(duì)于環(huán)切緣陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)高的局部進(jìn)展期直腸癌以及腸梗阻或穿孔的患者，腹腔鏡直腸癌手術(shù)仍不作推薦。目前，全世界許多腫瘤治療中心均開(kāi)展了直腸癌腹腔鏡手術(shù)的臨床試驗(yàn)。

6.4.2 機(jī)器人直腸癌根治術(shù)

中國(guó)機(jī)器人手術(shù)尚處于起步階段，國(guó)內(nèi)一些腫瘤治療中心已經(jīng)開(kāi)始開(kāi)展機(jī)器人直腸癌手術(shù)。

達(dá)芬奇系統(tǒng)是目前主流的機(jī)器人手術(shù)平臺(tái)，與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)相比，達(dá)芬奇系統(tǒng)學(xué)習(xí)曲線較短，相對(duì)簡(jiǎn)便易學(xué)［83］。機(jī)器人手術(shù)也存在以下缺點(diǎn)：使用費(fèi)用較高，術(shù)者操控時(shí)無(wú)法獲得牽拉組織時(shí)產(chǎn)生的力反饋，配套操作器械的種類(lèi)較局限，機(jī)械臂較大，拆卸時(shí)間長(zhǎng)，在人體內(nèi)的自由活動(dòng)空間小難以勝任多個(gè)部位或解剖范圍大的手術(shù)等。

機(jī)器人直腸癌手術(shù)的適應(yīng)證與禁忌證與傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)類(lèi)似。2009 年 Patriti等［84］報(bào)道了機(jī)器人輔助直腸癌根治術(shù)的中期結(jié)局(平均隨訪 20.2 個(gè)月)，3 年OS及DFS分別為 92.6%和 73.7%；隨后的多中心研究［85］提示(平均隨訪 17.4 個(gè)月)，中轉(zhuǎn)開(kāi)腹率為4.9%，3年OS 為97%，3年DFS為77.6%，局部復(fù)發(fā)率為0。系統(tǒng)綜述分析［86-87］提示，機(jī)器人與腹腔鏡術(shù)式治療直腸癌，在淋巴結(jié)檢出率、局部復(fù)發(fā)率、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和總復(fù)發(fā)率方面比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

共識(shí)15：直腸癌的微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)主要包括腹腔鏡手術(shù)及機(jī)器人手術(shù)，腹腔鏡直腸癌根治術(shù)能否作為常規(guī)開(kāi)展的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式之一存在一定爭(zhēng)議，主要集中于術(shù)后樣本對(duì)環(huán)切緣的完整性方面，而是多個(gè)臨床研究尚未獲得腫瘤學(xué)效果的結(jié)果。建議對(duì)有經(jīng)驗(yàn)的腹腔鏡外科醫(yī)生可開(kāi)展直腸癌的腹腔鏡根治術(shù)，并嚴(yán)格掌握適應(yīng)證；對(duì)于既往手術(shù)引起嚴(yán)重腹腔粘連，局部晚期疾病或急性腸梗阻或穿孔的患者，則不適宜行腹腔鏡直腸癌手術(shù)。而達(dá)芬奇手術(shù)應(yīng)根據(jù)各醫(yī)院的實(shí)際情況進(jìn)行開(kāi)展，推薦在臨床研究的基礎(chǔ)上逐步累積治療經(jīng)驗(yàn)，同時(shí)亦要考慮患者經(jīng)濟(jì)支出的增加。

7 局部進(jìn)展期直腸癌的術(shù)后病理評(píng)估

在多學(xué)科綜合治療的廣泛應(yīng)用下，病理科正發(fā)揮著越來(lái)越大的作用。對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，完整規(guī)范的病理診斷能夠協(xié)助臨床醫(yī)生更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者的預(yù)后，協(xié)助外科醫(yī)生評(píng)判手術(shù)的根治性，協(xié)助放療科醫(yī)生評(píng)估放化療治療的敏感性，協(xié)助化療科醫(yī)生制定術(shù)后化療方案；此外，詳盡的病理診斷有助于臨床醫(yī)生了解腫瘤的個(gè)體生物學(xué)特征并以此預(yù)測(cè)患者治療的敏感性。因此，局部進(jìn)展期直腸癌，特別是接受新輔助放化療后的直腸癌，根治術(shù)后的樣本評(píng)估對(duì)判斷預(yù)后及指導(dǎo)后續(xù)治療具有至關(guān)重要的作用。

7.1 標(biāo)本的處理

7.1.1 系膜完整性評(píng)價(jià)和標(biāo)本的預(yù)處理及固定

收到標(biāo)本后應(yīng)仔細(xì)核對(duì)標(biāo)本基本信息，如姓名、送檢科室、標(biāo)本類(lèi)型和送檢份數(shù)等。

觀察并記錄標(biāo)本的基本情況，包括是否有穿孔、組織缺損和系膜完整性。完整的TME術(shù)可有效降低局部復(fù)發(fā)率和顯著增加5年生存率。病理檢查是評(píng)價(jià)直腸系膜完整性最直觀的方法，包括環(huán)周切緣、腫瘤距環(huán)周切緣的距離。直腸系膜完整性的判斷標(biāo)準(zhǔn)見(jiàn)表3。

用墨汁標(biāo)記直腸系膜切緣(圖1)。通常沿腫瘤對(duì)側(cè)剪開(kāi)腸管，將腸管鋪平固定于木板或石蠟板上，標(biāo)本完全浸沒(méi)于4%甲醛溶液中，以確保標(biāo)本的充分暴露和固定。建議標(biāo)本在離體后30 ～60 min內(nèi)進(jìn)行標(biāo)記、切開(kāi)、固定等初步處理；建議固定液的量應(yīng)為組織的10倍；標(biāo)本的固定時(shí)間為8 ～48 h。

7.1.2 標(biāo)本的大體描述

描述腸管，記錄腫瘤的特征，包括大體類(lèi)型(蕈傘型、潰瘍型及浸潤(rùn)型)、部位、大小(新輔助治療后標(biāo)本若無(wú)肉眼明確腫塊，描述腸黏膜的改變(如潰瘍、水腫、疤痕等)及范圍)、數(shù)目、浸潤(rùn)深度、腫瘤與兩側(cè)切緣以及環(huán)周切緣的距離。環(huán)周切緣用于完全無(wú)腹膜覆蓋腸段的切緣描述(圖2)。

切除標(biāo)本若包含肛管、肛周皮膚，應(yīng)描述腫瘤有無(wú)累犯，皮膚有無(wú)改變(如濕疹樣改變)。淋巴結(jié)取材應(yīng)按淋巴引流方向進(jìn)行分組，一般分為腫塊旁淋巴結(jié)，腸系膜淋巴結(jié)，尖淋巴結(jié)。記錄淋巴結(jié)的數(shù)目、大小。

表 3 直腸系膜完整性的判定標(biāo)準(zhǔn)

圖 1 墨汁染色的直腸癌經(jīng)腹會(huì)陰根治術(shù)標(biāo)本(固定前和固定后)

圖 2 固定后切開(kāi)腸壁的直腸癌標(biāo)本

7.1.3 標(biāo)本的取材

⑴ 腫塊：沿腸壁長(zhǎng)軸、垂直于腸壁切取腫瘤組織，視腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、不同質(zhì)地、顏色等分別取材4 ～6塊，取材應(yīng)包括腫瘤浸潤(rùn)最深處(注意漿膜面或環(huán)狀切緣)、腫瘤與腫瘤周?chē)唤缣幍慕M織；若病變不明顯或新輔助治療后根治術(shù)標(biāo)本，根據(jù)腸鏡和影像描述的原腫瘤區(qū)域或可疑區(qū)域(瘢痕或纖維化區(qū))需全部取材。如見(jiàn)其他異常病灶(如息肉、憩室等)，應(yīng)取材。推薦取材組織大小不大于2.0 cm×1.5 cm×0.3 cm。

⑵ 切緣：取遠(yuǎn)側(cè)、近側(cè)手術(shù)切緣。腫瘤位于腹膜返折以下時(shí)，需取環(huán)周切緣。

⑶ 切除標(biāo)本若包含肛管、肛周皮膚且有腫瘤累犯或有異常，均需取材。

⑷ 包埋所有檢出的淋巴結(jié)，較大淋巴結(jié)應(yīng)剖開(kāi)包埋。未經(jīng)新輔助治療的根治術(shù)標(biāo)本應(yīng)至少檢出12枚淋巴結(jié)。

共識(shí)16：對(duì)于接受根治性TME手術(shù)的局部進(jìn)展期直腸癌，術(shù)后標(biāo)本的病理評(píng)估至關(guān)重要。采用標(biāo)準(zhǔn)化的預(yù)處理、固定及取材程序，有助于準(zhǔn)確評(píng)價(jià)手術(shù)切除的完整性、腫瘤浸潤(rùn)深度、環(huán)周切緣及淋巴結(jié)檢出情況。特別對(duì)于接受新輔助放化療的樣本，需要結(jié)合病史對(duì)原腫瘤部位進(jìn)行充分而廣泛的取材，以全面評(píng)估腫瘤的退縮程度及殘留腫瘤的范圍、深度、周?chē)M織反應(yīng)等。建議對(duì)每例患者均進(jìn)行環(huán)切緣的評(píng)估。

7.2 病理報(bào)告

7.2.1 病理報(bào)告內(nèi)容及規(guī)范

病理報(bào)告內(nèi)容應(yīng)包括以下內(nèi)容：標(biāo)本類(lèi)型、腫瘤部位、肉眼分型、腫瘤大小、組織學(xué)分型、組織學(xué)分級(jí)、浸潤(rùn)深度、有無(wú)脈管和神經(jīng)束浸潤(rùn)、切緣情況(包括近切緣、遠(yuǎn)切緣、環(huán)周切緣)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況(包括具體分組)、癌結(jié)節(jié)情況、新輔助治療后腫瘤退縮分級(jí)(tumor regression grading，TRG)。建議報(bào)告病理TNM分級(jí)(pTNM)。建議報(bào)告微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability，MSI)、錯(cuò)配修復(fù)基因表達(dá)情況(MLH1、MSH2、MSH6和PMS2)和分子病理檢測(cè)K-ras、N-ras及BRAF基因狀態(tài)?？蛇x擇的組織病理學(xué)報(bào)告模式見(jiàn)圖3。

7.2.2 組織學(xué)分型

直腸惡性腫瘤的組織學(xué)分型見(jiàn)附錄8。

7.2.3 組織學(xué)分級(jí)

直腸癌的組織學(xué)分級(jí)建議采用高、中、低分化和未分化。

直腸癌組織學(xué)分級(jí)與分型的相關(guān)性見(jiàn)表4。

表 4 直腸癌分級(jí)與組織學(xué)分型的關(guān)系

7.2.4 直腸癌TNM分期

圖 3 直腸癌術(shù)后樣本組織病理學(xué)報(bào)告樣例

需要在病理報(bào)告中注明患者的TNM分期，目前可采用的分期主要為國(guó)際抗癌聯(lián)盟(Union for International Cancer Control，UICC)和美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(American Joint Committee on Cancer，AJCC)的TNM分期方法［88］。對(duì)于新輔助放化療后的患者亦可使用此分期標(biāo)準(zhǔn)，但必須在分期前添加yp，使用ypTxNxMx的分期表述。

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)(AJCC 第七版)推薦的TNM分期方法見(jiàn)附錄9。

7.2.5 新輔助放化療后腫瘤退縮分級(jí)的病理學(xué)評(píng)估

目前研究已經(jīng)證實(shí)局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后樣本的腫瘤退縮與患者的預(yù)后相關(guān)，而對(duì)放化療后樣本的評(píng)估主要依據(jù)殘留腫瘤成分以及纖維化的成分來(lái)進(jìn)行病理學(xué)退縮的分級(jí)［89］。目前針對(duì)新輔助放化療后TRG評(píng)分有4種方法［88，90-92］，目前尚無(wú)公認(rèn)的最佳TRG評(píng)分方法，但均對(duì)pCR的評(píng)估是一致的。推薦使用AJCC 第七版的TRG評(píng)分系統(tǒng)。

4種新輔助放化療后腫瘤退縮的TRG評(píng)估方法見(jiàn)附錄10。

7.3 直腸癌常用分子病理檢測(cè)

7.3.1 MSI與錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)蛋白檢測(cè)

MSI存在于約15%的散發(fā)性大腸癌以及幾乎所有的遺傳性非息肉病性大腸癌(Lynch綜合征)，其發(fā)生機(jī)制與MMR系統(tǒng)有關(guān)。MSI的分類(lèi)是基于不同單核或雙核苷酸重復(fù)序列的改變(如：BAT25、BAT26、D5S346、D2S123和D17S250，即Bethesda標(biāo)準(zhǔn)微衛(wèi)星位點(diǎn))。根據(jù)WHO消化系統(tǒng)腫瘤組織學(xué)分類(lèi)(2010版)，高頻MSI (high frequency MSI，MSI-H)定義為至少2個(gè)微衛(wèi)星標(biāo)志物(40%)發(fā)生改變。若腫瘤在這5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)微衛(wèi)星位點(diǎn)中有一個(gè)異常的標(biāo)志(或多于1個(gè)但在更多的標(biāo)記中少于40%)，則被命名為低頻MSI (low frequency MSI，MSI-L)。而微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stable，MSS)的腫瘤在Bethesda標(biāo)準(zhǔn)微衛(wèi)星位點(diǎn)上不存在以上改變。MSI也可通過(guò)免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)錯(cuò)配修復(fù)蛋白(MSH2、MLH1、MSH6或PMS2)的缺失進(jìn)行初篩。有研究顯示MSI-H散發(fā)性大腸癌與鋸齒狀病變途徑相關(guān)，經(jīng)常伴有BRAF V600E基因突變；而MMR基因突變所致的MSI-H大腸癌(如Lynch 綜合征)卻沒(méi)有BRAF基因突變，因此臨床上可通過(guò)MMR聯(lián)合BRAF基因檢測(cè)篩查L(zhǎng)ynch綜合征患者。MSI或MMR的檢測(cè)除了可以用于篩選Lynch綜合征外，還可以指導(dǎo)臨床治療，如：MSI-H大腸癌可能對(duì)特定的化療方案反應(yīng)較差(如5-FU)，但對(duì)伊立替康反應(yīng)較好。

7.3.2 ras基因突變檢測(cè)

ras基因是否突變不僅有一定的預(yù)后意義，更是抗EGFR治療有效性的重要生物學(xué)標(biāo)志物。其最常見(jiàn)的方式為點(diǎn)突變，可采用直接測(cè)序法或ARMS法進(jìn)行檢測(cè)。對(duì)于有條件的單位可以對(duì)進(jìn)展期直腸癌的患者進(jìn)行K-ras第2、3、4外顯子以及N-ras第2、3、4外顯子的檢測(cè)。檢測(cè)樣本可來(lái)源于治療前活檢標(biāo)本或治療后手術(shù)標(biāo)本。

7.3.3 BRAF基因突變檢測(cè)

BRAF基因突變位點(diǎn)為第15外顯子的1799位核苷酸，發(fā)生胸腺嘧啶-腺嘌呤轉(zhuǎn)換，導(dǎo)致氨基酸殘基V600E的纈氨酸被谷氨酸替代，進(jìn)而激活MAPK信號(hào)通路。推薦檢測(cè)進(jìn)展期直腸癌的BRAF V600E突變。研究顯示BRAF V600E突變與不良預(yù)后有關(guān)，尤其對(duì)MSI-L/S直腸癌。在有條件的單位亦可作為選擇性檢測(cè)項(xiàng)目之一。

共識(shí)17：局部進(jìn)展期直腸癌推薦建立標(biāo)準(zhǔn)化模塊化的病理報(bào)告模式，包含對(duì)標(biāo)本的大體描述、鏡下分級(jí)及分型、切緣情況(上下切緣及環(huán)切緣)、淋巴結(jié)情況等；并報(bào)告病理學(xué)分期。對(duì)接受新輔助放化療的病例，除報(bào)告病理學(xué)分期外，需要對(duì)腫瘤退縮情況進(jìn)行TRG分級(jí)。對(duì)有條件的單位可以選擇性報(bào)告MSI、錯(cuò)配修復(fù)基因表達(dá)情況(MLH1、MSH2、MSH6及PMS2)和分子病理檢測(cè)K-ras，N-ras及BRAF基因狀態(tài)。

8 局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后的輔助化療

局部進(jìn)展期直腸癌目前推薦接受標(biāo)準(zhǔn)的術(shù)前新輔助放化療，然而對(duì)于接受了R0手術(shù)切除后的患者是否仍要進(jìn)一步接受輔助治療，目前并無(wú)定論［93-96］。新輔助治療和TME術(shù)后患者恢復(fù)時(shí)間較長(zhǎng)，輔助治療能否進(jìn)一步帶來(lái)獲益、患者又能否耐受足量的化療劑量存在爭(zhēng)議。

8.1 新輔助放化療后的局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后輔助化療的爭(zhēng)議

在美國(guó)，根據(jù)NCCN指南大多推薦術(shù)后接受4個(gè)月以5-FU為主的化療［97］。這一觀點(diǎn)主要是基于在術(shù)前新輔助放化療模式之前，術(shù)后輔助放療和化療已被證實(shí)的有效性。Petersen等［98］認(rèn)為，5-FU為基礎(chǔ)的輔助化療能顯著降低術(shù)后直腸癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.83，95%CI：0.76 ～0.91)和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.75，95%CI：0.68 ～0.83)，然而該綜述納入的20項(xiàng)隨機(jī)研究中僅有1項(xiàng)是接受了術(shù)前新輔助放化療［29］。

有4項(xiàng)隨機(jī)研究探討了術(shù)前新輔助放化療后直腸癌患者接受術(shù)后輔助化療的價(jià)值。

EORTC 22921研究：入組患者接受了術(shù)前新輔助放療(45 Gy/25次)+化療［5-FU 350 mg/m2，每天，靜脈滴注，亞葉酸鈣(LV)×5 d，放療第1周和第5周給藥)，二次隨機(jī)接受術(shù)后4個(gè)療程5-FU/LV輔助化療或術(shù)后不接受化療［29］。結(jié)論：無(wú)論術(shù)前或術(shù)后，接受化療均能提高局部控制率。然而，最新隨訪數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，是否接受輔助化療對(duì)10年OS(51.8% vs 48.4%，HR=0.91，95%CI：0.77 ～1.09)和DFS(47.0% vs 43.7%，HR=0.91，95%CI：0.77 ～1.08)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［99］。

該項(xiàng)研究ITT人群中，27%的患者未能接受輔助治療，完成規(guī)定4個(gè)周期輔助化療的比例也不高(57%)，采用的化療方案也僅是靜脈推注的5-FU，這幾點(diǎn)可能也是導(dǎo)致未能獲得陽(yáng)性結(jié)果的硬傷。

非預(yù)期的亞組分析數(shù)據(jù)［30］顯示，785例患者接受了R0切除且術(shù)中未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，術(shù)后輔助化療能顯著提高新輔助治療后降期為ypT0-2患者的OS，但對(duì)ypT3-4患者無(wú)差異。有回顧性研究提出新輔助放化療的降期作用可能可以預(yù)測(cè)術(shù)后化療療效［95］，然而，該研究在后續(xù)隨訪中未能再次證實(shí)這一相關(guān)性［99］；其他幾項(xiàng)研究中，也未能在新輔助放化療后顯著獲得降期患者中發(fā)現(xiàn)術(shù)后化療能帶來(lái)更多獲益［97,100］。因此，新輔助治療帶來(lái)的病理分期下降可能更多的是一個(gè)預(yù)后因素而非預(yù)測(cè)指標(biāo)［101］，但沒(méi)有前瞻性數(shù)據(jù)支持足夠的統(tǒng)計(jì)效能來(lái)回答這一問(wèn)題。

一項(xiàng)前瞻性的意大利協(xié)作研究［102］納入1993年—2003年655例術(shù)前新輔助放化療后的患者。患者術(shù)后隨機(jī)接受了靜脈推注5-FU/LV治療6個(gè)療程或觀察隨訪。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助化療在復(fù)發(fā)率和OS(5年生存率69% vs 70%)方面都未帶來(lái)益處，術(shù)后病理淋巴結(jié)陽(yáng)性患者ypN+人群中，OS也未能因輔助化療帶來(lái)獲益(5年生存率：52% vs 51%)。

荷蘭的多中心前瞻性結(jié)腸癌及直腸癌PROCTOR-SCRIPT研究［103］納入了437例Ⅱ期或Ⅲ期直腸癌患者，在新輔助放化療(5×5 Gy放療+以5-FU為基礎(chǔ))后接受了全系膜切除術(shù)，隨機(jī)接受術(shù)后觀察(221例)或輔助化療(216例)。輔助化療包括5-FU/LV或8個(gè)療程卡培他濱。該研究未能發(fā)現(xiàn)術(shù)后5-FU單藥輔助化療對(duì)5年生存率(79.2% vs 80.4%)、無(wú)疾病生存期(HR=0.8，95%CI：0.6-1.07，P=0.13)和復(fù)發(fā)率(38.5% vs 34.7%)帶來(lái)獲益。

英國(guó)ChronicleⅢ期臨床研究中［104］，新輔助放化療(以5-FU為主)后手術(shù)切除患者術(shù)后隨機(jī)接受18周XELOX(卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑)化療或不接受輔助治療。預(yù)期入組800例患者，但由于入組困難一共納入113例患者后提前終止研究。XELOX組3年DFS高于觀察組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(78% vs 71%，HR=0.80，95%CI：0.38 ～1.69；P>0.05)。兩組OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

基于以上研究的Meta分析［105］結(jié)果顯示，5-FU為主的術(shù)后化療不能延長(zhǎng)新輔助放化療患者的OS、DFS和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)時(shí)間［106］。然而部分研究的亞組分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)新輔助放療有效后顯著降期的患者(cT3-4降期為ypT0-2)及腫瘤位置較高(距肛門(mén)10 ～15 cm)的直腸癌患者能夠從5-FU的輔助化療中獲得3% ～4%的生存獲益，QUASAR的研究也證實(shí)了該結(jié)果［30,107］。

8.2 輔助化療方案及藥物的選擇

很少有Ⅲ期隨機(jī)研究探討新輔助放化療后術(shù)后輔助化療方案的選擇，因此具體用哪種化療方案尚無(wú)定論。

化療方案包括4個(gè)月的5-FU/LV(RPMI方案：5-FU 500 mg/m2qw×6，q8w，4個(gè)周期；de Gramont方案)、5-FU類(lèi)單藥(卡培他濱)和含奧沙利鉑的化療方案(FOLFOX或XEOX)。與結(jié)腸癌一樣，伊立替康不推薦用于輔助化療［108］。有些機(jī)構(gòu)推薦對(duì)高?；颊呓邮軍W沙利鉑為主的化療，如術(shù)前放化療降期程度較差、ypT3-4或淋巴結(jié)陽(yáng)性［109］。除此之外，是否加用奧沙利鉑方案也需要考慮患者的PS狀況和伴隨疾病情況。

有五項(xiàng)研究探討了奧沙利鉑在術(shù)前新輔助放化療中的價(jià)值［32-33,35,110-111］。雖然OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PETACC［110］和CAO/ARO［35］研究結(jié)果都傾向于術(shù)前或術(shù)后加用奧沙利鉑，CAO/ARO研究中加用奧沙利鉑組在3年DFS上獲得顯著性提高。而Ⅱ期ADORE研究［112］則顯示，直腸癌切除術(shù)后采用與新輔助放化療相同的含奧沙利鉑的方案進(jìn)行輔助化療能帶來(lái)獲益。該研究納入了321例新輔助放化療(5-FU類(lèi)藥物為主)后接受根治性手術(shù)的直腸癌患者，術(shù)后病理為ypⅡ或ypⅢ期，隨機(jī)接受4個(gè)月5-FU/ LV靜脈化療(5-FU 380 mg/m2+ LV 20 mg/m2，第1 ～5天，每28 d 1個(gè)周期)或FOLFOX方案化療。該研究在術(shù)后進(jìn)行隨機(jī)研究，降低了脫落率。隨訪38.2個(gè)月后，采用FOLFOX輔助化療顯著提高了3年DFS(71.6 vs 62.9%，HR=0.66，95%CI：0.43 ～0.99)。FOLFOX組出現(xiàn)惡心嘔吐、乏力和感覺(jué)神經(jīng)毒性的患者數(shù)更多，但3 ～4度毒性反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。探索性亞組分析中，觀察到y(tǒng)pN1b/N2的Ⅲ期患者及腫瘤退縮不明顯患者能從FOLFOX化療中獲益。

NCCN指南中，5-FU/LV、FOLFOX或XELOX方案都可用于新輔助放化療后輔助化療方案的選擇，推薦使用含奧沙利鉑的方案。

共識(shí)18：目前對(duì)于接受新輔助放化療的局部進(jìn)展期直腸癌TME根治術(shù)后是否需要進(jìn)行輔助化療意見(jiàn)并不統(tǒng)一。多數(shù)臨床研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后以5-FU為主的輔助化療并未使患者獲得顯著的生活獲益和降低遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，但是在亞組分析中發(fā)現(xiàn)腫瘤降期明顯、高位直腸癌的患者能夠獲得3% ～4%的生存獲益。在這方面美國(guó)NCCN指南與歐洲ESMO指南均存在不統(tǒng)一的意見(jiàn)。因此目前難以對(duì)新輔助放化療后的直腸癌術(shù)后輔助化療提供統(tǒng)一的共識(shí)，需要結(jié)合患者治療后的身體耐受性、術(shù)前分期的嚴(yán)重程度、放化療的敏感性、術(shù)后病理分期及其他分子特征對(duì)患者的藥物敏感性和預(yù)后預(yù)測(cè)綜合判斷，選擇是否需要接受術(shù)后輔助化療。對(duì)于化療方案，5-FU/LV、卡培他濱單藥、FOLFOX或XELOX方案都可作為新輔助放化療后輔助化療方案，并進(jìn)行個(gè)體化選擇。

直腸癌術(shù)后輔助化療參考方案見(jiàn)附錄11。

9 局部進(jìn)展期直腸癌的預(yù)后

局部進(jìn)展期直腸癌采用術(shù)前同步放化療后，大部分患者能夠帶來(lái)實(shí)質(zhì)性腫瘤降期，但是降期患者是否能從中得到無(wú)復(fù)發(fā)生存、OS的獲益存在不少爭(zhēng)議，特別是術(shù)后未能獲得pCR的患者。患者術(shù)前放化療后的pCR似乎受到多種因素影響，例如術(shù)前放化療方式(長(zhǎng)程還是短程放療)、術(shù)前放化療和手術(shù)的時(shí)間間隔、同步放化療聯(lián)合的化療方案及術(shù)前全身化療的周期數(shù)等［35,113-115］。

9.1 新輔助放化療后術(shù)后降期

多項(xiàng)回顧性研究［116-118］顯示，通過(guò)術(shù)前放化療降期患者，降低術(shù)后局部復(fù)發(fā)率、改善術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間及OS，但是這些研究多是回顧性研究，且入選患者異質(zhì)性強(qiáng)，因此證據(jù)強(qiáng)度不足，難以得出肯定性結(jié)論。有研究者于2002年報(bào)告了一項(xiàng)165例經(jīng)過(guò)術(shù)前放化療的局部晚期直腸癌患者隊(duì)列研究［116］。研究者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)放化療后降期患者的局部控制、無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和OS都有改善的趨勢(shì)，但是該研究入選患者時(shí)期較早，同步化療方案陳舊，且術(shù)前分期主要采用盆腔CT和直腸EUS，因此在分期的準(zhǔn)確性上存在爭(zhēng)議。另一項(xiàng)回顧性研究［117］分析了292例接受術(shù)前放化療患者，多因素分析結(jié)果顯示，新輔助治療后降期是5年DFS和OS的獨(dú)立預(yù)后因素，但此研究主要由病理學(xué)家完成，研究中并未清楚交待分期方法和具體細(xì)節(jié)，因此其結(jié)論準(zhǔn)確性值得質(zhì)疑。而一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照比較直腸癌患者術(shù)前和術(shù)后放化療的經(jīng)典德國(guó)CAO/AIO/ARO-94研究［118］發(fā)現(xiàn)，在術(shù)前放化療組，無(wú)論是T、N分期還是UICC分期，降期效應(yīng)都非常明顯；例如按照UICC分期ypT0N0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期患者，術(shù)前放化療組分別為9%、28%、29%、26%和9%，對(duì)照術(shù)后放化療組分別為 0%、19%、29%、43%和8%(P<0.001)，但是11年隨訪數(shù)據(jù)顯示，兩組患者中10年遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和無(wú)病生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是在yp分期為Ⅱ期患者，因此新輔助治療后的降期未必是一個(gè)可靠的評(píng)價(jià)術(shù)前放化療長(zhǎng)期療效的觀察終點(diǎn)。

9.2 新輔助放化療后腫瘤退縮分級(jí)

毫無(wú)疑問(wèn)，局部晚期直腸癌患者中存在對(duì)新輔助治療敏感和不敏感的患者，退縮良好患者其預(yù)后比緩解差的患者好，但是有無(wú)替代的終點(diǎn)指標(biāo)可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期生存一直存在爭(zhēng)論。TRG是病理學(xué)上對(duì)存活腫瘤細(xì)胞和治療后纖維化比例來(lái)進(jìn)行定義。目前得到較一致認(rèn)可的主要是Dworak分級(jí)及基于Dworak改良的Rodel分級(jí)，兩種分級(jí)皆為5分類(lèi)(見(jiàn)病理部分TRG評(píng)分)。

Losi等［119］研究發(fā)現(xiàn)，基于Dworak分級(jí)可以判斷局部晚期直腸癌患者術(shù)前放化療患者預(yù)后，3年DFS在TRG 4、3、2、1和0級(jí)患者分別為100%、85%、82%、66%和33%(P=0.01)，而在術(shù)后pTNM分期為Ⅱ和Ⅲ期患者TRG 3級(jí)患者和TRG 0 ～2級(jí)患者相比具有更佳DFS趨勢(shì)。CAO/AIO/ARO-94研究［120］同樣發(fā)現(xiàn)，TRG 4級(jí)患者10年累計(jì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率和DFS分為10.5%和89.5%，而在TRG 2和3級(jí)(中度退縮)患者，分別為29.3%和73.6%，在TRG 1和0級(jí)(退縮不良)患者，分別為39.6%和63.0%(P=0.005和P=0.008)；并且多因素分析顯示，TRG分級(jí)是預(yù)示前述兩參數(shù)的獨(dú)立預(yù)后因素。因此TRG反映了腫瘤組織對(duì)術(shù)前放化療的敏感性，和ypTNM分期相比，對(duì)預(yù)后的判斷準(zhǔn)確性更高。

9.3 新輔助放化療后病理完全緩解

在25% ～38%的術(shù)前新輔助治療患者，經(jīng)過(guò)手術(shù)切除原發(fā)灶后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞無(wú)殘留，即pCR［49,115］，按照TNM分期一般視為ypT0N0M0。早在1995年Chari等［121］報(bào)告放化療后獲得pCR的直腸癌患者，比沒(méi)有得到明顯緩解或不緩解的患者有更長(zhǎng)的遠(yuǎn)期療效，這一結(jié)論也得到了后續(xù)的臨床研究證實(shí)［122］。Capirci等［123］報(bào)告566例獲得pCR的患者經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期隨訪顯示出良好的預(yù)后，5年DFS和OS率分別為85%和92%。但是這些研究的缺陷在于沒(méi)有和放化療后疾病殘留的患者進(jìn)行對(duì)照，可能與大部分研究中獲得pCR的患者數(shù)量較少有關(guān)［49］。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)獲得pCR的患者和無(wú)pCR的患者相比，兩者的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率、生存率相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［124-125］。

Maas等［49］于2010年報(bào)道的一項(xiàng)研究，匯集了17項(xiàng)不同的研究，納入了3 105例經(jīng)過(guò)術(shù)前放化療的直腸癌患者，484例患者獲得了pCR的療效，經(jīng)過(guò)中位隨訪時(shí)間為48個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)pCR的患者和非pCR患者相比，有更好的5年粗DFS率(83.3% vs 65.6%)，經(jīng)過(guò)調(diào)整的pCR患者進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低46%(HR=0.54)，表明這類(lèi)患者獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存的可能性更大。但是該研究的缺陷在于大部分患者是非臨床研究，治療方案和策略的異質(zhì)性較強(qiáng)，并且在評(píng)價(jià)TRG的方法上缺乏一致性［120］。盡管存在一些不同意見(jiàn)，但是目前對(duì)于術(shù)前放化療后獲得pCR的患者，基本認(rèn)為這類(lèi)患者對(duì)術(shù)前治療敏感、腫瘤生物學(xué)行為對(duì)良好預(yù)后有利，因此術(shù)后局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率低，能夠得到長(zhǎng)期生存。

9.4 生物標(biāo)志物預(yù)測(cè)新輔助放化療

9.4.1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定

MSI占到整個(gè)大腸癌患者的15%左右，在直腸癌中占2% ～8%［126-127］。MSI-H的Ⅱ期結(jié)腸癌患者預(yù)后較好。但是MSI-H在判斷直腸癌放化療后的療效上存在爭(zhēng)議，有些研究證實(shí)，MSI和治療后緩解良好相關(guān)，而有些研究則沒(méi)有證實(shí)［128-130］。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，基線MLH1陽(yáng)性患者經(jīng)過(guò)放化療后pCR高于對(duì)應(yīng)陰性患者(24.3% vs 9.4%，P=0.055)［130］，另一項(xiàng)采用伊立替康聯(lián)合5-FU的術(shù)前放化療治療57例患者的研究發(fā)現(xiàn)，MSI-H的患者長(zhǎng)期生存更佳［128］。而相悖的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，直腸癌活檢組織中MSI-H的患者接近8%，但是對(duì)放化療無(wú)明顯療效［131］。

9.4.2 K-ras或ras突變狀態(tài)

K-ras突變狀態(tài)是否能預(yù)測(cè)直腸癌術(shù)前放化療的預(yù)后仍不明確，Luna-Pérez等［132］2000年報(bào)道的研究發(fā)現(xiàn)，特異性K-ras突變位點(diǎn)(12、13和61密碼子突變)患者對(duì)新輔助治療療效好，但該研究中攜帶有K-ras突變的患者分期較早，而對(duì)照組患者相對(duì)分期更晚。而在其他的研究中，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ras突變狀態(tài)和預(yù)后的關(guān)系，但發(fā)現(xiàn)特異性位點(diǎn)突變的患者，如G12V和G13D突變的患者較無(wú)突變患者的腫瘤退縮有明顯差別，攜帶有G13D突變的患者TRG評(píng)分在3 ～4比例更高，而G12V突變的患者退縮并不顯著［133］。

9.4.3 循環(huán)腫瘤DNA

可作為預(yù)測(cè)局部晚期直腸癌術(shù)前放化療療效的候選循環(huán)腫瘤DNA(circulating tumor DNA，ctDNA)，一般認(rèn)為是來(lái)源于直腸腫瘤細(xì)胞并且具有預(yù)測(cè)轉(zhuǎn)移潛能的標(biāo)志物。Zitt等［134］采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(realtime fluorescent quantitative polymerase chain reaction，RTFQ-PCR)方法檢測(cè)直腸癌患者術(shù)前放化療不同時(shí)相的ctDNA含量預(yù)測(cè)放化療療效，發(fā)現(xiàn)在放化療前中位ctDNA含量為4.2 ng/mL，在放化療結(jié)束時(shí)為1.0 ng/mL，而術(shù)后檢測(cè)為4.1 ng/mL，還發(fā)現(xiàn)術(shù)后病理分期為ypT0-1的患者和ypT3-4的患者ctDNA含量有明顯差異，分別為2.2 ng/mL和5.1 ng/mL，因此，該研究顯示，ctDNA可能是預(yù)測(cè)局部進(jìn)展期直腸癌患者的潛在標(biāo)志物，而這點(diǎn)在結(jié)腸癌術(shù)后患者中已經(jīng)觀察到ctDNA能夠預(yù)測(cè)結(jié)腸癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［135］。

9.4.4 循環(huán)腫瘤細(xì)胞

循環(huán)腫瘤細(xì)胞 (circulating tumor cells，CTC)可能是來(lái)源于原發(fā)腫瘤且被釋放入外周循環(huán)中，被認(rèn)為是導(dǎo)致遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的初始“種子”。既往大多數(shù)研究沒(méi)有將結(jié)腸癌和直腸癌截然分開(kāi)，因此難以將CTC在直腸癌之中的預(yù)后意義闡明清楚。Galizia等［136］研究CTC在大腸患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)價(jià)，包含了12例接受術(shù)前放化療的直腸癌患者，結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CTC計(jì)數(shù)和結(jié)腸癌或者直腸癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)之間的差別，也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)術(shù)前放化療對(duì)CTC計(jì)數(shù)的影響，盡管其檢測(cè)方法被認(rèn)為并不一定可靠［137］。

共識(shí)19：局部進(jìn)展期直腸癌治療后的預(yù)后判斷在后期的隨訪模式及復(fù)發(fā)病灶的及時(shí)處理至關(guān)重要。對(duì)于接受新輔助放化療的直腸癌患者而言，除了傳統(tǒng)的TNM分期對(duì)患者的預(yù)后判斷之外，放化療后腫瘤的降期及病理學(xué)的TRG評(píng)分均對(duì)預(yù)后預(yù)測(cè)有重要幫助。而且目前只有pCR的患者能夠獲得一致而肯定的預(yù)后預(yù)測(cè)價(jià)值，其他臨床指標(biāo)的預(yù)后價(jià)值尚需進(jìn)一步研究。對(duì)于腫瘤分子標(biāo)志物對(duì)直腸癌放化療敏感性預(yù)測(cè)及預(yù)后預(yù)測(cè)的研究方興未艾，但未獲得臨床廣泛認(rèn)可的依據(jù)，需要在后續(xù)研究中積極探索。

10 局部進(jìn)展期直腸癌治療后的隨訪

局部進(jìn)展期直腸癌治療后進(jìn)行隨訪的主要目的是通過(guò)對(duì)局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及第二原發(fā)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)并積極處理，從而延長(zhǎng)患者的OS。其他隨訪的目的還包括處理后期并發(fā)癥、改善醫(yī)患交流和溝通以及改善生活質(zhì)量等。

盡管隨訪具有重要價(jià)值，但是選擇合適的隨訪方案是有爭(zhēng)議的，如隨訪的間隔、隨訪時(shí)所用的檢查手段以及隨訪的經(jīng)濟(jì)成本效益均有需要討論之處。兩篇系統(tǒng)的綜述及Meta分析匯總了5項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究的隨訪方案，得出了一致的結(jié)論：與隨意或不密切的隨訪相比，按照特定隨訪方案進(jìn)行一定密度的隨訪能夠顯著降低結(jié)腸癌和直腸癌的死亡率［138-139］。

10.1 隨訪項(xiàng)目及其價(jià)值

10.1.1 體格檢查

目前沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支持或反對(duì)定期的體格檢查在隨訪中的價(jià)值。但是對(duì)直腸癌而言，肛門(mén)指檢非常重要，能夠?qū)ξ呛峡诘莫M窄程度進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)亦能提示腫瘤復(fù)發(fā)的可能。通常建議前3年每3 ～6個(gè)月進(jìn)行相關(guān)體格檢查，然后每年1次［140］。

10.1.2 CEA等腫瘤標(biāo)志物

盡管有30%左右的直腸癌復(fù)發(fā)不伴有CEA的升高，CEA檢查仍然是重要的推薦之一，CEA的升高并不一定意味著存在復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，但CEA的升高提示了進(jìn)行全身檢查的必要性。其他如CA19-9等指標(biāo)由于缺乏足夠的證據(jù)并不作為常規(guī)隨訪的必需項(xiàng)目，可選擇性地參考應(yīng)用［140］。

10.1.3 腸鏡檢查

對(duì)于直腸癌患者隨訪采用腸鏡檢查包含兩個(gè)目的：發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)腫瘤和對(duì)吻合口的評(píng)估。通常有3% ～7%的患者在隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)第二原發(fā)癌，另發(fā)現(xiàn)有25%的患者為腺瘤并能夠在腸鏡下給予及時(shí)處理。而腸鏡下能夠仔細(xì)評(píng)估吻合口的狹窄程度、亞臨床瘺的發(fā)生及早期發(fā)現(xiàn)吻合口復(fù)發(fā)并進(jìn)行活檢。因此對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后建議2 ～3年內(nèi)利用腸鏡進(jìn)行吻合口評(píng)估的頻率應(yīng)該略增加，而對(duì)于全腸道的評(píng)估可參照結(jié)腸癌的隨訪頻率。

10.1.4 影像學(xué)檢查

⑴ 胸部X線檢查：胸部X線檢查對(duì)早期肺轉(zhuǎn)移的檢出率較低(3% ～20%)，盡管胸部X線價(jià)格便宜，目前并不支持將胸部X線作為胸部隨訪的常規(guī)手段。

⑵ CT檢查：盡管目前沒(méi)有足夠的證據(jù)支持CT能夠在其他病狀等出現(xiàn)之前更早地發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶，但是CT掃描對(duì)于出現(xiàn)癥狀或者CEA升高時(shí)的全身評(píng)估具有重要作用。多排螺旋CT能夠?yàn)榘l(fā)現(xiàn)肝、肺、后腹膜及盆腔的可疑復(fù)發(fā)病灶提供足夠的信息，以支持針對(duì)性的進(jìn)一步檢查。

⑶ MRI檢查：MRI檢查具有更佳的組織對(duì)比度，從準(zhǔn)確性而言較CT能夠更好地診斷盆腔復(fù)發(fā)及對(duì)肝轉(zhuǎn)移進(jìn)行詳細(xì)評(píng)估。但MRI由于費(fèi)用高，可推薦用于CT發(fā)現(xiàn)可疑病灶后的進(jìn)一步評(píng)估。

一項(xiàng)Meta分析比較了超聲、CT、MRI和PET/CT在早期發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤轉(zhuǎn)移中的價(jià)值，PET和螺旋CT在轉(zhuǎn)移的診斷中具有最好的敏感度，但由于PET/CT的昂貴費(fèi)用，目前并不支持將PET/CT作為常規(guī)隨訪項(xiàng)目之一［141-142］。

10.2 規(guī)范的隨訪計(jì)劃

目前沒(méi)有公認(rèn)的規(guī)范的隨訪計(jì)劃，依據(jù)于美國(guó)NCCN指南的推薦隨訪方案如下：

⑴ 臨床評(píng)估及體格檢查術(shù)后前2年每3 ～6個(gè)月1次，然后每6個(gè)月1次直至5年。

⑵ CEA檢查前兩年每3 ～6個(gè)月1次，然后每6個(gè)月1次直至5年(特別對(duì)T2以上的腫瘤)。

⑶ 胸部、腹部及盆腔CT每年1次，持續(xù)3年(特別對(duì)復(fù)發(fā)高?；颊?。

⑷ 術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)完成1次腸鏡檢查，如果有異常1年后再次復(fù)查腸鏡，如果有大的腺瘤，處理后第3年復(fù)查腸鏡，然后5年1次。若術(shù)前因梗阻未行腸鏡檢查的，術(shù)后3 ～6個(gè)月內(nèi)應(yīng)行腸鏡檢查。

⑸ 對(duì)于行直腸前切除的患者，建議術(shù)后每6個(gè)月行直腸鏡檢查直至5年(該直腸鏡檢查在國(guó)內(nèi)可用腸鏡僅檢查直腸部位而替代)。

特別對(duì)于新輔助放化療的直腸癌患者而言，術(shù)后5年以后仍然有部分患者會(huì)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移［30,143］，因此對(duì)新輔助放化療的患者術(shù)后5年仍然需要一定頻度的定期隨訪。

除定期隨訪監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之外，對(duì)于治療相關(guān)的后期反應(yīng)，特別是對(duì)患者日常生活的影像，也應(yīng)在隨訪中密切注視。除術(shù)前放化療和術(shù)后化療給患者帶來(lái)生活質(zhì)量影響之外，手術(shù)對(duì)患者的影響仍然是最顯著的［144-146］。

與直腸癌自身及治療相關(guān)的遠(yuǎn)期反應(yīng)包括：慢性腹瀉或大便失禁(造瘺患者)，術(shù)后或放療后引起的泌尿生殖功能障礙，例如性功能障礙、勃起功能障礙、陰道干燥、性交疼痛和尿失禁等，如果這些癥狀持續(xù)不緩解，應(yīng)建議患者去泌尿科或婦科就診［147-148］。其他比較常見(jiàn)的直腸癌患者術(shù)后長(zhǎng)期困擾還包括外周神經(jīng)病變、乏力、失眠、認(rèn)知功能障礙、情感障礙和社交障礙［149-151］。

共識(shí)20：局部進(jìn)展期直腸癌術(shù)后的定期隨訪至關(guān)重要，盡管目前沒(méi)有公認(rèn)的隨訪方案，但是采用規(guī)范的隨訪方案進(jìn)行定期隨訪比無(wú)序而隨意的隨訪更有助于延長(zhǎng)患者的OS。在隨訪方案的選擇上比較多樣，NCCN指南、ESMO指南以及前瞻性臨床試驗(yàn)的隨訪方案均可作為選擇之一，對(duì)隨訪方案的依從性較選擇某一種方案更重要。與結(jié)腸癌隨訪不同的是，肛指檢查、腸鏡或直腸鏡對(duì)吻合口的定期檢查在直腸癌的隨訪中具有特殊的地位；特別對(duì)于接受新輔助放化療的直腸癌患者，除按照常規(guī)隨訪方案進(jìn)行隨訪外，術(shù)后5年及以后的復(fù)發(fā)亦是需要關(guān)注的方面之一。

同時(shí)，由于直腸特殊的解剖部位，直腸癌術(shù)后或放化療后均盆腔局部的功能損傷較大，對(duì)患者肛門(mén)功能、泌尿生殖系統(tǒng)功能及造口的隨訪亦是重要內(nèi)容之一。

目前常用的直腸癌隨訪方案見(jiàn)附錄12。

11 展望和總結(jié)

對(duì)于局部進(jìn)展期直腸癌，術(shù)前新輔助放化療聯(lián)合TME手術(shù)仍然是目前最標(biāo)準(zhǔn)最常用的治療方式。在多學(xué)科綜合治療模式下，局部進(jìn)展期直腸癌的治療效果得到顯著的提升、生活質(zhì)量亦得到顯著的改善。但是在該領(lǐng)域，目前還存在許多有爭(zhēng)議與亟待改善之處，如進(jìn)一步提高術(shù)前分期的準(zhǔn)確性，提高新輔助治療的pCR率，更加個(gè)體化的選擇新輔助放化療的患者，進(jìn)一步降低術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生等。希望在中國(guó)的醫(yī)生學(xué)者們能夠更加深入的參與到局部進(jìn)展期直腸癌的研究中去，在這些爭(zhēng)議之處多提供中國(guó)直腸癌的治療成果。

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附 錄

附錄 1 直腸癌治療前分期的直腸MRI推薦掃描方案及直腸MRI分期推薦報(bào)告內(nèi)容

1 直腸癌MRI檢查建議

⑴ 成像技術(shù)：局部進(jìn)展期直腸癌分期和新輔助放化療后再分期首選的檢查技術(shù)是MRI，應(yīng)使用1.5T或者3.0T MRI。建議使用體外線圈，不建議使用直腸內(nèi)線圈。不建議常規(guī)用直腸內(nèi)充填或灌腸［7］。

⑵ MRI掃描序列：① 應(yīng)包括矢狀位，軸位和冠狀位2D T2加權(quán)序列，建議層厚范圍在1 ～3 mm(最大4 mm)。② 軸位和冠狀位序列應(yīng)該與矢狀位圖像上腫瘤最長(zhǎng)軸垂直和平行。對(duì)于低位腫瘤，冠狀位應(yīng)該與肛管平行以評(píng)估腫瘤下極和肛門(mén)括約肌的復(fù)雜關(guān)系。③ CRT后再分期建議使用DWI序列并且有益于評(píng)估yT分期。目前，DWI用于最初分期，評(píng)估淋巴結(jié)及直腸系膜筋膜(MRF)的證據(jù)尚不足。④ 不建議使用抑脂和對(duì)比增強(qiáng)序列。⑤ 不建議常規(guī)使用直腸內(nèi)充填劑。⑥ 除非預(yù)掃描圖像可見(jiàn)明顯的腸道運(yùn)動(dòng)偽影的情況下才可能會(huì)使用解痙藥。

2 直腸MRI報(bào)告建議

MRI分期報(bào)告應(yīng)包括：腫瘤下極距肛門(mén)的距離、腫瘤長(zhǎng)徑、T分期、N分期和MRF受侵情況。

T分期MR評(píng)估見(jiàn)表5。

表 5 T分期MR評(píng)估

N分期應(yīng)包括可疑的直腸系膜外淋巴結(jié)，預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)是圓形，邊界不規(guī)則及信號(hào)不均勻。大小也可以預(yù)測(cè)，但是并沒(méi)有一個(gè)最佳的閾值作為判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)。

MRF受侵情況包括腫瘤與MRF的最短距離(mm)及其位置(幾點(diǎn)鐘方向)。如果直腸系膜筋膜與腫瘤的距離小于等于1 mm，則表示MRF“受侵”。當(dāng)腫瘤與直腸系膜筋膜間的距離為1 ～2 mm，則預(yù)示MRF“可疑受侵”。

以下幾項(xiàng)不是必須的，但是建議報(bào)告：

⑴ 腫瘤在腸周的位置(例如：側(cè)方、前方、后方)。

⑵ T3期腫瘤腸壁外侵的最遠(yuǎn)距離(mm)：未列入TNM分期中，但卻有很重要的臨床意義。ESMO指南中原發(fā)性直腸T3期腫瘤細(xì)分為4類(lèi)：① T3a，即肌層外腫瘤侵犯小于1 mm；② T3b，即肌層外腫瘤侵犯在1 ～5 mm之間；③ T3c，即肌層外腫瘤侵犯5 ～15 mm之間；④ T4d，即肌層外腫瘤侵犯大于15 mm。北美放射學(xué)會(huì)放射診斷模板中把原發(fā)性直腸T3期腫瘤細(xì)分為3類(lèi)：① T3a，即肌層外腫瘤侵犯小于5 mm；② T3b，即肌層外腫瘤侵犯在5 ～10 mm之間；③ T3c，即肌層外腫瘤侵犯大于10 mm［12］。

⑶ 可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的數(shù)量。

⑷ 直腸周?chē)?EMVI)受侵情況。

⑸ 腫瘤生長(zhǎng)的形態(tài)學(xué)方式(環(huán)形、息肉狀、黏液性、潰瘍型及穿孔)。

附錄 2 局部進(jìn)展期直腸癌新輔助放化療后的MRI再分期的推薦分期標(biāo)準(zhǔn)及報(bào)告內(nèi)容

新輔助放化療后MRI再分期報(bào)告應(yīng)包括：

⑴ 腫瘤殘留和(或)纖維灶是否存在：CRT后一個(gè)正常雙層的直腸壁表現(xiàn)為完全緩解，然而任何的纖維殘留都是可疑征象，既可能預(yù)示著腫瘤殘留也可能是完全緩解。

⑵ MRI TRG (mrTRG)是評(píng)價(jià)局部進(jìn)展期直腸癌neoCRT效果的影像指標(biāo)，與患者預(yù)后關(guān)系密切。MRI根據(jù)影像判讀殘存腫瘤與纖維量的比例關(guān)系，建立與pTRG相似的mrTRG系統(tǒng)：①mrTRG1，腫瘤組織完全退縮，各層存在少量纖維組織；② mrTRG2，腫瘤大部分為大塊纖維組織所替代；③ mrTRG3，部分腫瘤為纖維所替代(約50%)；④ mrTRG4，僅少部分腫瘤為纖維組織所代替；⑤ mrTRG5，腫瘤完全未見(jiàn)變化。

⑶ 腫瘤下極距齒狀線的距離。

⑷ 腫瘤長(zhǎng)徑。

⑸ yT分期(表6)。

表 6 yT分期MR評(píng)估

⑹ yN分期：CRT后淋巴結(jié)大小(短徑)更可靠。大小退縮并且淋巴結(jié)信號(hào)均勻預(yù)示著為非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)。形狀和邊界正?；欠衲茴A(yù)測(cè)非轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)尚不明確。

⑺ MRF受侵犯情況：腫瘤和MRF的最短距離(mm)及其位置(幾點(diǎn)鐘方向)，CRT后如果腫瘤和MRF間脂肪間隙恢復(fù)，則應(yīng)該考慮MRF未受侵。侵犯MRF的條索影應(yīng)考慮為是一個(gè)可疑的征象，可能預(yù)示著MRF持續(xù)受侵，也可能不是。

以下幾項(xiàng)不是必須的，但是建議報(bào)告：

① 腫瘤于腸周的位置(側(cè)方、前方和后方)；② T3期腫瘤，腸壁外侵的最遠(yuǎn)距離(mm)；③ 腫瘤生長(zhǎng)的形態(tài)學(xué)方式(環(huán)形、息肉狀、黏液性、潰瘍型和穿孔)。

附錄 3 直腸癌術(shù)前短程放療研究匯總

直腸癌術(shù)前短程放療研究匯總見(jiàn)表7。

表 7 直腸癌術(shù)前短程放療研究匯總

附錄 4 術(shù)前長(zhǎng)程放化療的放療相關(guān)技術(shù)

1 靶區(qū)定義

必須進(jìn)行原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū)照射。

⑴ 原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域包括腫瘤或瘤床、直腸系膜區(qū)和骶前區(qū)，中低位直腸癌靶區(qū)應(yīng)包括坐骨直腸窩。

⑵ 區(qū)域淋巴引流區(qū)包括真骨盆內(nèi)髂總血管淋巴引流區(qū)、直腸系膜區(qū)、髂內(nèi)血管淋巴引流區(qū)和閉孔淋巴結(jié)區(qū)。

⑶ 有腫瘤和(或)殘留者，全盆腔照射后局部縮野加量照射。

⑷ 盆腔復(fù)發(fā)病灶的放療：① 既往無(wú)放療病史，建議行原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域、區(qū)域淋巴結(jié)引流區(qū)(真骨盆區(qū))照射和腫瘤局部加量放療。② 既往有放療史，根據(jù)情況決定是否放療。

2 照射技術(shù)

根據(jù)醫(yī)院具有的放療設(shè)備選擇不同的放射治療技術(shù)，如常規(guī)放療、三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療等。

⑴ 推薦CT模擬定位，如無(wú)CT模擬定位，必須行常規(guī)模擬定位。建議俯臥位或仰臥位，充盈膀胱。

⑵ 必須三野及以上的多野照射。

⑶ 如果調(diào)強(qiáng)放療，必須進(jìn)行計(jì)劃驗(yàn)證。

⑷ 局部加量可采用術(shù)中放療或外照射技術(shù)。

⑸ 放射性粒子植入治療不推薦常規(guī)應(yīng)用。

3 照射劑量

無(wú)論使用常規(guī)照射技術(shù)還是三維適形放療或調(diào)強(qiáng)放療等新技術(shù)，都必須有明確的照射劑量定義方式。三維適形照射和調(diào)強(qiáng)放療必須應(yīng)用體積劑量定義方式，常規(guī)照射應(yīng)用等中心點(diǎn)的劑量定義模式。

⑴ 原發(fā)腫瘤高危復(fù)發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū)推薦DT 45.0 ～50.4 Gy，每次1.8 ～2.0 Gy，共25或28次。術(shù)前放療如采用5 Gy/次，共5次，1周，或其他劑量分割方式，有效生物劑量必須大于等于30 Gy。

⑵ 有腫瘤和(或)殘留者，全盆腔照射后局部縮野加量照射DT 10 ～20 Gy。

附錄 5 同期放化療中化療藥物的給藥方式及主要研究列舉

目前同期放化療的給藥方式主要為口服給藥及靜脈給藥，當(dāng)患者同期使用5-FU單藥化療時(shí)，可以選擇口服卡培他濱給藥方式，825 mg/m2，每日2次，口服，若患者既往有胃潰瘍病史或者口服卡培他濱藥物出現(xiàn)嚴(yán)重的消化道反應(yīng)如腹痛、腹瀉，可以采取靜脈化療泵5-FU持續(xù)輸注，5-FU 120 h持續(xù)靜脈滴注，1 000 mg/m2，每天，放療第1周和第5周給藥，代表性的臨床試驗(yàn)是德國(guó)的CAO/ARO/AIO-94研究。同步化療也可選用EORTC 22921試驗(yàn)中的化療方案，患者耐受性均較好。

術(shù)前放化療的同步方案及主要研究列舉：

1 EORTC 22921和EORTC 22921試驗(yàn)，隨機(jī)，Ⅲ期研究［3］

入組病例：T3或可切除T4，M0；1993年4月—2003年3月完成入組。

分組：N=1 011。① 術(shù)前放療組(n=505)：術(shù)前放療總劑量45 Gy，分次劑量180 cGy，每天1次，每周5次；② 術(shù)前放化療(n=506)：放療同前，同步化療(5-FU 350 mg/m2，每天，亞葉酸20 mg/m2，每天，放療第1周和第5周給藥；③ 術(shù)前放療+術(shù)后化療(n=505)：④ 術(shù)前放療+化療+術(shù)后化療(n=506)。

術(shù)后化療4個(gè)療程。

2 FFCD9203試驗(yàn)

入組病例：T3或可切除T4，Nx，M0；1993年4月—2003年11月完成入組。

分組：N=733。① 術(shù)前放療組(n=367)：術(shù)前放療總劑量45 Gy/25次，共5周，分次劑量180 cGy，每天1次，每周5次；② 術(shù)前放化療(n=375)：放療同前，同步化療(每天給予5-FU 350 mg/m2，每天給予亞葉酸20 mg/m2，放療第1周和第5周給藥；放療結(jié)束后3 ～10周手術(shù)。

3 NSABP R-04美國(guó)研究

入組：Ⅱ或Ⅲ期直腸癌，N=1608。

分組：放療45 Gy/25次，共5周，加量5.4 ～ 10.8 Gy。同步化療分為：① 5-FU持續(xù)靜脈滴注，225 mg/m2，每周5次；② 5-FU持續(xù)靜脈滴注，225 mg/m2，每周5次，聯(lián)合奧沙利鉑，50 mg/m2，qw×5；③ 口服卡培他濱825 mg/m2，每日2次，1周5次；④ 口服卡培他濱825 mg/m2，每日2次，1周5次，聯(lián)合奧沙利鉑，50 mg/m2， qw×5。

4 德國(guó)多中心，隨機(jī)，開(kāi)放，非劣效，Ⅲ期研究

入組：Ⅱ ～Ⅲ期局部進(jìn)展期直腸癌。

分組：

① 卡培他濱組：卡培他濱2 500 mg/m2，第1 ～14天，共2個(gè)療程，后同步放化療，50.4 Gy+卡培他濱1 650 mg/m2，第1 ～38天，術(shù)后5個(gè)療程卡培他濱，2 500 mg/m2，第1 ～14天。② 5-FU組：2個(gè)療程。5-FU 500 mg/m2，快速靜脈注射，第1 ～5天，第29天重復(fù)，后同步放化療，50.4 Gy+5-FU 225 mg/m2，每天，之后手術(shù)，術(shù)后行4個(gè)療程5-FU，500 mg/m2，快速靜脈注射，第1 ～5天。

5 ACCORD12/0405，法國(guó)研究，隨機(jī)對(duì)照

入組：T3-4NxM0，N=598。

分組：① 術(shù)前卡培他濱放療45 Gy，5周，每次1.8 Gy，同步卡培他濱(800 mg/m2，每日2次，放療日口服)；② 術(shù)前卡培他濱+奧沙利鉑放療組，50 Gy，5周，每次2 Gy，同步卡培他濱(800 mg/m2，每日2次，放療日口服)+奧沙利鉑(50 mg/m2，qw)。放化療結(jié)束后6周行TME手術(shù)。

6 STAR-01，意大利研究，隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期［19］

入組：747例，可切除T3-4/N1-2，中低位直腸癌。

分組：① 5-FU/放療組(n=379)，50.4 Gy/28次，每天同步5-FU 225 mg/m2；② 5-FU/奧沙利鉑/放療組(n=368)：奧沙利鉑 60 mg/m2，每周1次，共6個(gè)療程。

7 CAO/ARO/AIO-04 研究，德國(guó)，多中心隨機(jī)Ⅲ期研究

入組：T3-4，N+；2006年7月—2010年2月。

分組：對(duì)照組(5-FU/放療組，n=623)，50.4 Gy，5-FU 1 000 mg/m2，第1 ～5天，第29 ～33天，放化療后手術(shù)，術(shù)后給予4個(gè)療程5-FU，快速靜脈注射，500 mg/m2，第1 ～5、29天；試驗(yàn)組(5-FU/奧沙利鉑/放療組，n=613)50.4 Gy，5-FU 250 mg/m2，第1 ～14天，第22 ～35天，奧沙利鉑50 mg/m2，第1、8、22、29天，放化療后手術(shù)，術(shù)后行8個(gè)療程FOLFOX(奧沙利鉑100 mg/m2，第1、15天；5-FU 2 400 mg/m2，第1 ～2天，第15 ～16天；LV 400 mg/m2，第1、15天)。

附錄 6 直腸癌輔助放化療的放療技術(shù)參數(shù)及化療給藥方式

1 輔助放療靶區(qū)定義

照射野臨床靶體積(clinical target volume，CTV)：包括瘤床、骶前軟組織、骶3上緣以上的髂外血管和部分髂總血管、骶3上緣以下的髂內(nèi)血管周?chē)馨鸵鲄^(qū)和會(huì)陰手術(shù)疤痕(Mile’s手術(shù))。具體范圍：上界為L(zhǎng)5錐體下緣，下界為閉孔下緣(Dixon手術(shù))或會(huì)陰疤痕(Mile’s手術(shù))。側(cè)界為真骨盆內(nèi)緣，前界包括充盈膀胱后壁1/4 ～1/3，后界包括骶骨皮質(zhì)一半(骶3上緣以上)和骶骨皮質(zhì)后緣(骶3上緣以下)，計(jì)劃靶體積(planning target volume，PTV)：在CTV的范圍上擴(kuò)大1.0 cm。 正常組織和器官的勾畫(huà)：包括雙側(cè)股骨頭、膀胱、照射范圍內(nèi)的小腸(需勾畫(huà)到PTV 最上層的上兩層)和睪丸。

2 照射技術(shù)

根據(jù)醫(yī)院具有的放療設(shè)備選擇不同的放射治療技術(shù)，如常規(guī)放療、三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療等。

⑴ 推薦CT模擬定位，如無(wú)CT模擬定位，必須行常規(guī)模擬定位。建議俯臥位或仰臥位，充盈膀胱。

⑵ 必須三野及以上的多野照射。

⑶ 如果調(diào)強(qiáng)放療，必須進(jìn)行計(jì)劃驗(yàn)證。

3 照射劑量

瘤床、高危復(fù)發(fā)區(qū)域和區(qū)域淋巴引流區(qū)推薦DT 45 ～50.4 Gy，每次1.8 ～2.0 Gy，共25或28次。

4 同步化療

常規(guī)治療患者根據(jù)身體情況選用單藥卡培他濱 825 mg/m2，每日2次口服，從放射治療第1 ～5天，星期六、日休息， 7 天為1個(gè)周期，放射治療期間用 5 個(gè)周期；也可使用XELOX方案，奧沙利鉑每周42.5 mg/m2，卡培他濱625 mg/m2，每日2次口服，從放射治療第1～5天，星期六、日休息，7天為1個(gè)周期，放射治療期間用 5 個(gè)周期。

附錄 7 直腸癌放化療后非手術(shù)治療操作常規(guī)(參考)

附錄 8 結(jié)直腸惡性腫瘤組織學(xué)分型

結(jié)直腸惡性腫瘤組織學(xué)分型包括：

⑴ 普通管狀腺癌。

⑵ 特殊類(lèi)型腺癌：① 篩狀粉刺型腺癌；②髓樣癌；③ 微乳頭狀癌；④ 黏液腺癌；⑤ 鋸齒狀腺癌；⑥ 印戒細(xì)胞癌。

⑶ 少見(jiàn)類(lèi)型癌：① 腺鱗癌；② 梭形細(xì)胞癌；③ 鱗狀細(xì)胞癌；④ 未分化癌。

⑷ 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：① 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，G1和G2；② 神經(jīng)內(nèi)分泌癌；③ 大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；④ 小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌；⑤ 混合性腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌。

⑸ 其他。

附錄 9美國(guó)癌癥協(xié)會(huì) (2010年AJCC 第七版)推薦的TNM分期方法

1 原發(fā)腫瘤(T)

Tx：原發(fā)腫瘤無(wú)法評(píng)價(jià)。

T0：無(wú)原發(fā)腫瘤證據(jù)。

Tis：原位癌，局限于上皮內(nèi)或侵犯黏膜固有層。

T1：腫瘤侵犯黏膜下層。

T2：腫瘤侵犯固有肌層。

T3：腫瘤穿透固有肌層到達(dá)漿膜下層，或侵犯無(wú)腹膜覆蓋的結(jié)腸及直腸旁組織。

T4a：腫瘤穿透腹膜臟層。

T4b：腫瘤直接侵犯或黏連于其他器官或結(jié)構(gòu)。

2 區(qū)域淋巴結(jié)(N)

Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無(wú)法評(píng)價(jià)。N0：無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

N1：有1 ～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1a：有1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N1b：有2 ～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

N1c：漿膜下、腸系膜、無(wú)腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周?chē)M織內(nèi)有腫瘤種植(tumor deposit，TD)，無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

N2：有4枚以上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。N2a：4 ～6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

N2b：7枚及更多區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)

M0： 無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1：有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。M1a：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局限于單個(gè)器官或部位(如肝、肺、卵巢、非區(qū)域淋巴結(jié))。

M1b：遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移分布于1個(gè)以上的器官、部位或腹膜轉(zhuǎn)移。

表 8 解剖分期/預(yù)后組別

附錄 10 4種新輔助放化療后腫瘤退縮的TRG評(píng)估方法(表9 ～12)

表 9 1997年Dworak等提出的TRG評(píng)估方法

表 10 1994年Mandard等提出TRG評(píng)估方法

表 11 2005年Mandard等提出的修改版本

表 12 2010年AJCC第七版推薦TRG評(píng)估方法(Ryan等提出并修改)

附錄 11 直腸癌術(shù)后輔助化療參考化療方案

5 -FU/LV

LV 200 mg/m2, 靜脈滴注2 h，第1天

5-FU 400 mg/m2靜脈推注，600 mg/m2civ 22 h，第1 ～2天

每2周重復(fù)

或

De Gramont方案

LV 400 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天

5-FU 400 mg/m2靜脈推注，2 400 mg/m2civ 46 h

每2周重復(fù)

單藥卡培他濱

卡培他濱 1 000 ～1 250 mg/m2，口服，每日2次，連續(xù)14 d

每3周重復(fù)

FOLFOX方案

奧沙利鉑 85 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天

LV 400 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天

5-FU 400 mg/m2，靜脈推注，第1天；然后2 400 mg/m2，civ 46 h

每2周重復(fù)

XELOX方案

奧沙利鉑 130 mg/m2，靜脈滴注2 h，第1天

卡培他濱 1 000 mg/m2，口服，每日2次，連續(xù)14 d

每3周重復(fù)

附錄 12 目前常用的直腸癌隨訪方案

1 NCCN指南(2016年第2版)

⑴ 病史和體檢：2年內(nèi)每3 ～6個(gè)月1次，然后每6個(gè)月1次，共5年。

⑵ 對(duì)于T2及以上的腫瘤，2年內(nèi)每3 ～6個(gè)月檢查CEA，然后每6個(gè)月1次，共5年。

⑶ 轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)高危患者每年需進(jìn)行胸部、腹部、盆腔CT檢查，共5年。

⑷ 術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查，如果術(shù)前因腫瘤梗阻無(wú)法行全結(jié)腸鏡檢查，術(shù)后3 ～6個(gè)月檢查：① 如果有異常，1年內(nèi)復(fù)查；② 如果未發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)腺瘤(絨毛狀腺瘤，直徑大于1 cm，或有高級(jí)別不典型增生)，則3年內(nèi)復(fù)查，以后每5年復(fù)查1次。

⑸ 低位前切除術(shù)后的患者建議每半年行直腸鏡檢查，評(píng)估吻合口，直至5年。

⑹ PET/CT檢查不作為常規(guī)推薦。

2 ESMO指南(2013版)

⑴ 如有可能，每6個(gè)月復(fù)查至術(shù)后2年。

⑵ 如果在疾病確診過(guò)程中，沒(méi)有進(jìn)行全結(jié)腸鏡檢查(例如因腸梗阻起病)，術(shù)后1年內(nèi)應(yīng)完善此檢查。每5年，進(jìn)行病史詢(xún)問(wèn)，結(jié)腸鏡檢查，如有息肉應(yīng)進(jìn)行切除，直至75歲。

⑶ 臨床、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查未能證實(shí)獲益，僅限于有可疑癥狀的患者。

3 中國(guó)衛(wèi)生部結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2015年版)

結(jié)直腸癌治療后一律推薦規(guī)律隨訪。

⑴ 病史和體檢，每3 ～6個(gè)月1次，共2年，然后每6個(gè)月1次，總共5年，5年后每年1次。

⑵ 監(jiān)測(cè)CEA、CA19-9，每3 ～6個(gè)月1次，共2年，然后每6個(gè)月1次，共5年，5年后每年1次。

⑶ 腹腔、盆腔超聲檢查每3 ～6個(gè)月1次，共2年，然后每6個(gè)月1次，共5年，5年后每年1次。胸片每6個(gè)月1次，共2年，2年后每年1次。

⑷ 胸腔、腹腔及盆腔CT或MRI檢查每年1次。

⑸ 術(shù)后1年內(nèi)行腸鏡檢查，如有異常，1年內(nèi)復(fù)查；如未見(jiàn)息肉，3年內(nèi)復(fù)查；然后5年1次，隨訪檢查出現(xiàn)的大腸腺瘤均推薦切除。如術(shù)前腸鏡未完成全結(jié)腸檢查，建議術(shù)后3 ～6個(gè)月行腸鏡檢查。

⑹ PET/CT不是常規(guī)推薦的檢查項(xiàng)目。

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.01.008

R735.3+7

：B

：1007-3639(2017)01-0041-40

2016-11-20）