劉子梅，沈 贊

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

三陰性乳腺癌靶向治療最新進(jìn)展

劉子梅綜述，沈 贊審校

上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海 200233

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一種特殊類型的乳腺癌，占乳腺癌總確診的15% ～20%。其雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達(dá)均陰性，具有獨(dú)特的生物學(xué)特性和臨床病理特征，腫瘤異質(zhì)性很高，臨床上具有復(fù)發(fā)高、轉(zhuǎn)移早和預(yù)后差等特點(diǎn)。目前，臨床上缺少有效的治療手段。該綜述介紹了TNBC的臨床病理特征、分子亞型、幾條重要的通路和靶點(diǎn)，以及目前各靶向藥物臨床試驗(yàn)研究進(jìn)度，希望為今后TNBC的治療提供新的臨床思路。

三陰性乳腺癌；靶點(diǎn)；治療；

三陰性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)是一種特殊的類型的乳腺癌，占乳腺癌總確診的15% ～20%。TNBC是指免疫組織化學(xué)染色雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達(dá)均陰性的乳腺癌，具有獨(dú)特的生物學(xué)特性和臨床病理特征。其腫瘤異質(zhì)性很高，臨床上具有復(fù)發(fā)高、轉(zhuǎn)移早和預(yù)后差等特點(diǎn)。由于沒有相應(yīng)的激素受體或HER-2表達(dá)，因此內(nèi)分泌治療、抗HER-2靶向治療及化療均不能成為TNBC的有效的治療方法。雖然TNBC還沒有批準(zhǔn)的靶向治療，但是分子譜分析已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)潛在的分子靶點(diǎn)并開展了相應(yīng)的臨床研究。然而，早期的結(jié)果不大令人滿意，主要和腫瘤內(nèi)外的異質(zhì)性及耐藥有關(guān)。

1 TNBC臨床病理特征

TNBC占所有確診乳腺癌的15% ～20%，年輕女性(小于40歲)多發(fā)，黑人多于白人，在非洲或西班牙比較盛行［1-2］。其病理類型以浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌常見，腫瘤異質(zhì)性高，分化低，增殖擴(kuò)散快，負(fù)荷大，臨床復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早，預(yù)后差。TNBC的5年生存率約為70%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于非三陰乳腺癌(non-triple-negative breast cancer，NTNBC)的5年生存率(80%)。TNBC較少發(fā)生單純骨轉(zhuǎn)移，NTNBC也容易發(fā)生肝、肺轉(zhuǎn)移。

2 TNBC的亞型分類及命名

一項(xiàng)來自21個(gè)研究中心的乳腺癌患者基因表達(dá)譜分析的數(shù)據(jù)集顯示，TNBC可分為7個(gè)亞型(6個(gè)可定義亞型和1個(gè)不穩(wěn)定亞型)［3］。具體包括基底細(xì)胞樣(basal-like，BL)、間充質(zhì)樣(mesenchymal，M)、間充質(zhì)干細(xì)胞樣(mesenchymal stem-like，MSL)、腔面雄激素受體表達(dá)型(luminal androgen receptor，LAR)、免疫調(diào)節(jié)型(immunomodulatory，IM)和不穩(wěn)定型(unstable，UNS)，其中BL又分為BL1和BL2(表1)。

表 1 TNBC的亞型分類及命名Tab. 1 Nomenclature and classification of TNBC

3 TNBC相關(guān)的信號(hào)通路、靶點(diǎn)及抑制劑

3.1 酪氨酸激酶受體(receptor tyrosine kinases，RTKs)信號(hào)通路

RTKs是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路中必不可少的組成部分，在自分泌和旁分泌細(xì)胞信號(hào)交流中起著至關(guān)重要的作用，RTKs參與細(xì)胞增殖和分化，調(diào)控細(xì)胞的生長(zhǎng)和代謝，促進(jìn)細(xì)胞的存活和凋亡［4-5］。

3.1.1 表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)及抑制劑

EGFR是一種膜蛋白，它在TNBC中的表達(dá)明顯高于NTNBC。另外，研究還發(fā)現(xiàn)，EGFR和腫瘤的增殖、侵襲和血管形成密切相關(guān)，其過度表達(dá)在基底樣型TNBC中尤為常見，與臨床預(yù)后成明顯負(fù)相關(guān)［6］。一些針對(duì)EGFR的藥物已經(jīng)在臨床上應(yīng)用，包括單克隆抗體(西妥昔單抗和帕尼單抗)和小分子激酶抑制劑(吉非替尼和埃羅替尼)。然而，盡管取得了一些初步成效，這些藥物在臨床上的應(yīng)用仍有限。有研究發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗在治療TNBC前后腫瘤大小并沒有顯著變化，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)AKT和人表皮生長(zhǎng)因子受體3(human epidermal growth factor receptor-3，HER-3)信號(hào)通路由于負(fù)反饋被激活，因此產(chǎn)生耐藥［6-7］。有研究報(bào)道，西妥昔單抗聯(lián)合化療藥物和PARP抑制劑(poly-ADP ribose polymerase inhibitors，PARPi)可以完全根除乳腺癌干細(xì)胞，觀察200多天沒有復(fù)發(fā)［8］，證明盡管單藥耐藥，聯(lián)合治療仍能獲得滿意的結(jié)果，抗EGFR治療依然有效。

3.1.2 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)及抑制劑

VEGF在乳腺癌中的表達(dá)明顯高于正常的乳腺組織。VEGF的特異性抑制劑貝伐珠單抗以及與血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor，PDGF)的共同抑制劑舒尼替尼均有在TNBC中的相關(guān)研究。尤其是舒尼替尼，研究發(fā)現(xiàn)它能夠通過VEGF信號(hào)通路抑制血管生成，從而減小TNBC異種移植腫瘤體積。貝伐珠單抗是VEGF的特異性抑制劑，Ⅲ期臨床試驗(yàn)還研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇化療可在很大程度上延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)(PFS從5.9個(gè)月提高到11.8個(gè)月)及化療緩解率，但對(duì)總生存率(overall survival，OS)沒有影響［9-10］。與此一致的是最近完成的CALGB 40603試驗(yàn)(NCT00861705)，其表明貝伐珠單抗和普通化療相比能顯著增加Ⅱ、Ⅲ期TNBC臨床緩解率(59% vs 48%)，但還不清楚是否對(duì)PFS和OS有影響［11］。

3.2 促分裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)信號(hào)通路

MAPK信號(hào)通路調(diào)控著腫瘤增殖和生存，有研究發(fā)現(xiàn)它在TNBC的發(fā)生、發(fā)展中被異常激活，該途徑的過度激活可能使三陰性乳腺癌細(xì)胞獲得增殖失控及抗凋亡的能力［12-14］。已有研究證實(shí)，絲裂原活化蛋白激酶表達(dá)激酶1/2(mitogen-activated protein kinase kinase1/2，MEK1/2)和ERK2是PFS和OS的危險(xiǎn)因素［15-16］。MEK1/2抑制劑在實(shí)體腫瘤Ⅰ期臨床試驗(yàn)中取得的療效甚微，這是因?yàn)镸EK1/2抑制劑在滅活MAPK的同時(shí)激活了RTKs信號(hào)通路。此外，一些TNBC細(xì)胞還具有磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphoinositide 3-kinase，PI3K)和MEK雙激活通路，所以必須同時(shí)用兩個(gè)通路的抑制劑才有可能抑制腫瘤細(xì)胞。GSK1120212臨床試驗(yàn)正在驗(yàn)證MEK聯(lián)合其他靶點(diǎn)的抑制劑及化療藥物來治療TNBC。

3.3 磷酸肌醇3-激酶/AKT/哺乳動(dòng)物靶標(biāo)雷帕霉素(phosphoinositide 3-kinase/AKT/mammalian target of rapamycin, PI3K/AKT/mTOR) 信號(hào)通路

PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路控制著腫瘤的增殖、代謝、生存和運(yùn)動(dòng)，并且和MAPK信號(hào)通路有頻繁的信號(hào)交流［16-17］。AKT在細(xì)胞的死亡中起至關(guān)重要的作用，然而，mTOR則在轉(zhuǎn)錄、蛋白翻譯、細(xì)胞生存和生長(zhǎng)發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。約60%的TNBC患者中可以看到PI3K信號(hào)通路過度激活。一項(xiàng)剛完成的Ⅰ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，使用PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路抑制劑聯(lián)合化療可以很大程度上延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性TNBC患者的PFS(表2)［18］。PI3K被抑制的TNBC對(duì)PARP抑制劑更加敏感，表明可以將PI3K抑制劑和PARP抑制劑聯(lián)合應(yīng)用［19］。

3.4 DNA損傷應(yīng)答機(jī)制相關(guān)信號(hào)通路

針對(duì)細(xì)胞周期中DNA誘導(dǎo)損傷的研究已成為治療的一個(gè)熱點(diǎn)。一些醫(yī)藥公司正在研究檢測(cè)DNA損傷相關(guān)激酶如細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶(checkpoint kinase，CHK)的抑制劑，干擾細(xì)胞周期引起非正常的細(xì)胞周期進(jìn)展，導(dǎo)致DNA損傷，引起細(xì)胞死亡。細(xì)胞周期停滯是腫瘤細(xì)胞生存的一個(gè)重要的機(jī)制，其原因是可以給細(xì)胞足夠的時(shí)間讓細(xì)胞修復(fù)損傷的DNA，因此，在細(xì)胞自動(dòng)DNA修復(fù)前廢除這種自我檢測(cè)完全可以引起細(xì)胞凋亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。伴有乳腺癌易感基因BRCA基因突變或缺失的腫瘤或細(xì)胞株對(duì)多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)抑制劑比較敏感。其機(jī)制主要是“合成致死”效應(yīng)。所謂“合成致死”效應(yīng)是指只有當(dāng)BRCA基因和PARP同時(shí)受到抑制時(shí)，才會(huì)引起細(xì)胞的死亡，單獨(dú)缺失其中一個(gè)則對(duì)細(xì)胞的生存無影響。BRCA基因突變或缺失的三陰性乳腺癌細(xì)胞株通常激素受體(hormone receptor，HR)受損，必須依賴需要PARP1的非同源末端重組或堿基切除通路修復(fù)DNA損傷，所以，使用多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARPs)抑制劑可以捕獲DNA上的PARP1分子［20］，引起復(fù)制叉暫停復(fù)制，使細(xì)胞周期受阻并停留在G2期。進(jìn)而阻斷癌細(xì)胞的這種自我DNA修復(fù)功能，引起細(xì)胞死亡。關(guān)于PARP抑制劑iniparib和(或)聯(lián)合化療Ⅰ期臨床試驗(yàn)研究表明，和單純化療組相比，PARP抑制劑能夠明顯的提高患者的中位OS(7.7個(gè)月vs 12.3個(gè)月)和無病進(jìn)展生存(disease free survival，DFS)時(shí)間(3.6個(gè)月vs 5.9個(gè)月，表2)。

3.5 Janus激酶和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與激活轉(zhuǎn)錄(janus kinase/signal transducer and activator of transcription，JAK/STAT)信號(hào)通路

JAK/STAT通路同樣在各種細(xì)胞過程中發(fā)揮著關(guān)鍵的監(jiān)管作用，包括增殖、存活、遷移、分化和細(xì)胞凋亡［21］。很多研究發(fā)現(xiàn)，JAK/ STAT信號(hào)通路的下調(diào)在TNBC中發(fā)揮重要的作用［22-24］。分子形態(tài)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，JAK1和JAK2在TNBC患者中過度表達(dá)，和過表達(dá)的JAK3一起充當(dāng)著腫瘤的使動(dòng)因子使細(xì)胞增殖失控，血管形成［24-25］。磷酸化的JAK3在超過50%的乳腺腫瘤中表達(dá)，這和乳腺癌的侵襲性和預(yù)后差明顯相關(guān)。臨床前研究還發(fā)現(xiàn)，僅在小鼠乳腺癌模型中敲除JAK3，就表現(xiàn)明顯出腫瘤生長(zhǎng)受限和對(duì)化療藥物敏感［25］。JAK2抑制劑BSK805能夠明顯影響腫瘤移植模型腫瘤形成以及消滅干細(xì)胞樣腫瘤細(xì)胞。進(jìn)一步驗(yàn)證了JAK2/STAT3信號(hào)通路是腫瘤形成的使動(dòng)因素［24］。

表 2 TNBC臨床研究中涉及的部分靶點(diǎn)及相應(yīng)的藥物Tab. 2 Partial therapeutic targets and their agents in clinical research for the treatment of TNBC

4 結(jié)語

TNBC具有較高的腫瘤異質(zhì)性，分子亞型至少有5 ～6種，臨床上復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移早、預(yù)后差，缺少相應(yīng)的治療策略。由于激素受體和HER-2基因陰性，常規(guī)的內(nèi)分泌和靶向治療無從應(yīng)用，化療由于耐藥性也受到限制，臨床上亟需新的治療方案。從上述分析中可以看出，TNBC靶向藥物單一或多個(gè)聯(lián)合或聯(lián)合化療等應(yīng)用，可以獲得較滿意的臨床緩解率，但這些目前僅是臨床前研究，到真正應(yīng)用到腫瘤患者身上還有相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間，未來的趨勢(shì)可能要對(duì)患者進(jìn)行基因測(cè)序分型，具體分型應(yīng)用具體的藥物。

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The latest developments in targeted therapy for triple-negative breast cancer

LIU Zimei, SHENZan
(Department of Medical Oncology, Shanghai Jiao Tong University Affiliated Sixth People’s Hospital, Shanghai 200233, China)

SHEN Zan E-mail: sshenzzan@vip.sina.com

Triple-negative breast cancer (TNBC) is a special type of breast cancer, accounting for 15%-20% of all diagnosed breast cancer cases. Its estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), human epidermal growth factor receptor-2 (HER-2) expression is negative, with unique biological characteristics, clinicopathological features and tumor heterogeneity. Its clinical features include high incidence of relapse, early metastasis and poor prognosis. Currently, it lacks effective treatment. This review described the clinicopathological features of TNBC, its molecular subtypes, several important pathways and targets, as well as presented the progress in clinical studies of targeted drugs in the hope of generating new ideas for the treatment of TNBC in the future.

Triple-negative breast cancer; Target; Therapy

10.19401/j.cnki.1007-3639.2017.01.007

R737.9

A

1007-3639(2017)01-0036-05

2016-01-05

2016-04-20 ）

國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(30872991)。

沈 贊 E-mail：sshenzzan@vip.sina.com