彭 娟，羅天友，陳 莉，呂發(fā)金，李詠梅

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000)

2型糖尿病患者腦局部一致性的靜息態(tài)功能MRI

彭 娟1*，羅天友1，陳 莉2，呂發(fā)金1，李詠梅1

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，重慶 400016；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科，四川 南充 637000)

目的 應(yīng)用靜息態(tài)功能MR(rs-fMRI)的局部一致性(ReHo)技術(shù)探討2型糖尿病(T2DM)患者的靜息態(tài)腦部功能的變化特點(diǎn)。方法 對48例T2DM患者(T2DM組)及40名年齡、性別、受教育水平相匹配的健康對照組行常規(guī)MRI及rs-fMRI檢查，計(jì)算全腦ReHo值并進(jìn)行組內(nèi)和組間比較，提取存在顯著差異腦區(qū)的ReHo值并與臨床數(shù)據(jù)做相關(guān)分析。結(jié)果 與對照組比較，T2DM組左右舌回/距狀皮層、左右顳上回、左側(cè)小腦半球的ReHo值降低；而右側(cè)楔前葉、左側(cè)額上回/額中回及島葉ReHo值升高。左右舌回/距狀皮層平均ReHo值與體質(zhì)量指數(shù)(r=-0.420，P=0.003)、數(shù)字連接試驗(yàn)B(r=-0.504，P=0.001)呈負(fù)相關(guān)，與Rey-osterrich復(fù)雜圖形測試(r=0.686，P=0.001)呈正相關(guān)。結(jié)論 T2DM患者靜息態(tài)多個(gè)腦區(qū)ReHo值降低或升高，提示這些腦區(qū)神經(jīng)功能紊亂，可能是患者認(rèn)知功能障礙的影像學(xué)基礎(chǔ)。

糖尿病,2型；磁共振成像；局部一致性

約60%～70%糖尿病患者存在輕、中度認(rèn)知功能障礙[1]。研究[2]指出，糖尿病患者的認(rèn)知功能障礙與阿爾茨海默病(Alzheimer's disease, AD)關(guān)系密切，但2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus， T2DM)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚。靜息態(tài)功能MRI(resting state functional MRI， rs-fMRI)的局部一致性(regional homogeneity, ReHo)可反映大腦某特定區(qū)域腦神經(jīng)元活動的時(shí)間同步性，目前已廣泛用于神經(jīng)精神疾病的研究，但其用于T2DM認(rèn)知功能改變的研究較少[3-4]。本研究采用rs-fMRI的ReHo分析方法，觀察T2DM患者靜息態(tài)腦部網(wǎng)絡(luò)的變化及其與臨床生化指標(biāo)、神經(jīng)心理學(xué)評分可能存在的相關(guān)性，旨在進(jìn)一步探討糖尿病認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年2月—2014年12月在我院內(nèi)分泌科住院的T2DM患者48例(T2DM組)，其中男22例、女26例，年齡41～73歲，平均(58.2±8.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有T2DM患者均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且病程均≥5年；②患者年齡>40歲，受教育程度≥5年，均為右利手。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有T2DM急性代謝并發(fā)癥或嚴(yán)重低血糖發(fā)作史；②中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病；③腦外傷；④合并嚴(yán)重心肝腎疾病、慢性消耗性疾病、甲狀腺功能亢進(jìn)或減低；⑤有癡呆病史；⑥酒精和/或藥物依賴史；⑦M(jìn)R檢查禁忌證。另同期納入性別、年齡及受教育程度匹配的健康對照組40名，其中男16名、女24名；年齡41～69歲, 平均(56.3±6.6)歲。本研究得經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

采集受試者一般臨床資料并進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測試。神經(jīng)心理學(xué)測試包括簡易智力狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examimation, MMSE)、數(shù)字連接試驗(yàn)A(TMT-A)、數(shù)字連接試驗(yàn)B(TMT-B)、聽覺詞語學(xué)習(xí)測試(Auditory Verb Learning Test， AVLT)、以及Rey-osterrich復(fù)雜圖形測試(Rey-osterrich complex figure test， CFT)。其中，MMSE是對總體認(rèn)知功能評估；TMT-A、TMT-B代表注意力、認(rèn)知速度及執(zhí)行能力；AVLT主要反映記憶功能，特別是情節(jié)記憶功能；CFT主要測試評估視覺情節(jié)記憶功能和視覺空間認(rèn)知功能。

1.2儀器與方法 采用GE Signa Hdxt 3.0T超導(dǎo)MR掃描儀及8通道頭顱專用線圈，掃描過程囑受試者安靜取仰臥位，閉雙眼，盡量避免任何思維活動。首先采集軸位T2 FLAIR像以排除腦器質(zhì)性病變及明顯腦白質(zhì)變性，參數(shù)為TR 8 000 ms，TE 126 ms，層厚5 mm，層間隔1.5；3D T1WI結(jié)構(gòu)像采用快速毀損梯度回波序列(fast spoiled gradient echo， FSPGR)，參數(shù)TR 24 ms，TE 9 ms，層厚1 mm，層間隔0，156層，視野24 cm×24 cm，激勵(lì)次數(shù)1，矩陣256×256，翻轉(zhuǎn)角90°；rs-fMRI采用梯度回波-平面回波序列(gradient echo and echo planner imaging， GRE-EPI)，參數(shù)TR 2 000 ms，TE 40 ms，層厚4 mm，層間隔0，33層，視野24 cm×24 cm，激勵(lì)次數(shù)1，矩陣64×64，翻轉(zhuǎn)角90°，總共采集240個(gè)時(shí)間點(diǎn)。

1.3rs-fMRI數(shù)據(jù)處理與分析 基于Matlab軟件，采用DPARSFAV 2.2和RESTV 1.8進(jìn)行圖像數(shù)據(jù)預(yù)處理及ReHo分析：首先去除靜息態(tài)數(shù)據(jù)中前10個(gè)時(shí)間點(diǎn)的數(shù)據(jù)；時(shí)間校正；頭動校正；去除腦白質(zhì)信號和腦脊液信號協(xié)變量；去除平移>1.5 mm和/或轉(zhuǎn)動>1.5°的數(shù)據(jù)；空間標(biāo)準(zhǔn)化；采用0.01～0.08 Hz帶寬對所得信號進(jìn)行低頻濾波；計(jì)算每個(gè)體素與相鄰26個(gè)體素時(shí)間序列上的一致性，得出該體素的肯德爾和諧系數(shù)(Kendall's coefficient of concordance, KCC)，即為該體素ReHo值，通過每一體素的KCC值除以全腦平均KCC值生成標(biāo)準(zhǔn)化的ReHo圖；最后用6 mm半高寬做空間平滑。

2 結(jié)果

兩組空腹血糖、糖化血紅蛋白比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，但受教育水平、體質(zhì)量指數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。T2DM組TMT-A、TMT-B測試時(shí)間高于對照組、CFT評分低于對照組(P均<0.05)，兩組MMSE、AVLT評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

2.1 ReHo值分析 單樣本t檢驗(yàn)顯示，兩組受試者的后扣帶回及楔前葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、頂下小葉、部分顳葉、枕葉皮質(zhì)等腦區(qū)的ReHo值顯著高于全腦平均水平(圖1A、1B)。雙樣本t檢驗(yàn)顯示，與對照組比較，T2DM組左右舌回/距狀皮層、左右顳上回、左側(cè)小腦半球的ReHo值降低；而右側(cè)楔前葉、左側(cè)額上回/額中回及島葉ReHo值升高(表2，圖2)。

2.2 相關(guān)性分析 T2DM組左右側(cè)舌回/距狀皮層平均ReHo值與體質(zhì)量指數(shù)(r=-0.420,P=0.003)、TMT-B時(shí)間(r=-0.504,P=0.001)呈負(fù)相關(guān)，與CFT評分(r=0.686,P=0.001)呈正相關(guān)(圖3)。其余差異腦區(qū)的ReHo值與年齡、受教育水平、病程、糖化血紅蛋白及神經(jīng)測試評分均無相關(guān)性(P均>0.05)。

3 討論

常規(guī)MRI可敏感發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腦部異常改變，包括腦白質(zhì)脫髓鞘、腔隙性腦梗死及腦萎縮，這些結(jié)構(gòu)的改變與認(rèn)知功能障礙存在不同程度的聯(lián)系[5]。但常規(guī)MRI無法評估T2DM患者早期腦部隱匿性的病理生理學(xué)變化。 ReHo直接探討局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的時(shí)間同步性，能早期發(fā)現(xiàn)受試者腦部網(wǎng)絡(luò)及功能的異常，已被廣泛應(yīng)用于AD[6]、抑郁癥[7]、多發(fā)性硬化[8]等神經(jīng)精神疾病研究。

表1 兩組一般資料及神經(jīng)心理學(xué)測試比較

表2 T2DM組與對照組ReHo值具有差異的腦區(qū)

注：MNI：蒙特利爾神經(jīng)研究所，P<0.05,FWE校正,體素簇>50

圖1 對照組(A)和T2DM組(B)ReHo值的單樣本t檢驗(yàn)結(jié)果(P<0.05，F(xiàn)WE校正) 暖色區(qū)域?yàn)镽eHo升高腦區(qū)

圖2 T2DM組與對照組ReHo值存在差異的腦區(qū)(P<0.05，F(xiàn)WE校正) 冷色區(qū)域?yàn)?ReHo降低腦區(qū)，暖色區(qū)域?yàn)镽eHo升高腦區(qū)

本研究顯示，T2DM患者雙側(cè)舌回/距狀皮層(初級視覺皮層)ReHo值顯著降低，提示患者視覺處理功能下降。Wang等[9]研究發(fā)現(xiàn)與初級視覺皮層相關(guān)的腦區(qū)不僅分布于視覺區(qū)域，還分布于額葉、楔前葉、顳葉、中央前后回和海馬旁回，推測前述腦區(qū)與視覺記憶相關(guān)。由視覺原因造成對物體在空間內(nèi)的各種特性的認(rèn)識障礙稱為視空間認(rèn)知功能障礙。白靜等[10]應(yīng)用任務(wù)態(tài)fMRI發(fā)現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)患者的視空間認(rèn)知功能受損，主要表現(xiàn)在雙側(cè)頂葉、顳枕交界處和視覺皮層的激活強(qiáng)度較正常對照顯著減弱而在右側(cè)額中回的激活代償性增強(qiáng)。本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者ReHo值異常的區(qū)域均位于與初級視覺皮層以及視空間認(rèn)知功能相關(guān)的腦區(qū)，其中大部分區(qū)域ReHo值降低，反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動同步性下降，可能是神經(jīng)心理測試中所發(fā)現(xiàn)的認(rèn)知速度、視覺處理功能缺陷及視空間記憶下降的主要原因之一。左右側(cè)舌回/距狀皮層平均ReHo值與TMT-B測試時(shí)間及CFT得分的相關(guān)性證實(shí)了該推斷。Cui等[3]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者雙側(cè)舌回、右側(cè)梭狀回、距狀皮層、左側(cè)楔葉的ReHo及低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuation， ALFF)值降低，提示視覺及視覺記憶功能受損，與本研究結(jié)果相符。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者左右顳上回的ReHo值降低，提示患者雙側(cè)顳葉皮層功能受損。糖尿病能引起人體微血管和周圍神經(jīng)病變，可對內(nèi)耳微循環(huán)和聽覺神經(jīng)造成損害引起不同程度的聽力下降[11]。顳上回為初級聽覺皮層及聽覺聯(lián)合皮層，其ReHo值降低，提示T2DM患者可能存在聽力損害，與研究[11]報(bào)道T2DM增加聽力損害風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論相符。研究[4，12]顯示，T2DM患者的雙側(cè)顳中回ALFF值降低、右側(cè)顳中回等腦區(qū)與后扣帶皮層功能連接強(qiáng)度降低，推測顳中回可能在T2DM患者認(rèn)知功能下降中扮演重要作用。但本研究發(fā)現(xiàn)顳上回ReHo異常，與前述研究不完全一致，可能與rs-fMRI的分析方法、病例的選擇不同有關(guān)，有待進(jìn)一步大樣本研究。

近年研究[13]發(fā)現(xiàn)，小腦通過小腦—丘腦—皮層及皮層—腦橋—小腦環(huán)路與額頂葉皮層相互作用而參與認(rèn)知活動，與工作記憶、空間立體功能等相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者小腦半球的ReHo值降低，表明局部神經(jīng)元活動的時(shí)間一致性降低，進(jìn)而提示這些腦區(qū)存在功能缺陷。小腦如何參與認(rèn)知功能，還有待進(jìn)一步研究。

除了前述的ReHo值降低的腦區(qū)外， T2DM患者左側(cè)額上回/額中回、島葉及右側(cè)楔前葉ReHo值顯著升高，表明這些腦區(qū)局部神經(jīng)元活動的時(shí)間一致性增高，可能是對枕葉、顳葉及小腦功能下降的一種代償作用。本研究中額上回/額中回，位于BA8(額葉眼動區(qū))、BA9(后外側(cè)前額葉皮層)，負(fù)責(zé)處理眼球隨意運(yùn)動，并參與構(gòu)成背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(即視空間注意網(wǎng)絡(luò))[14]。該區(qū)神經(jīng)元活動的時(shí)間一致性增高，可能是對視覺功能下降的一種代償，以加強(qiáng)對外界干擾的控制。

圖3 相關(guān)性分析 A.T2DM組左右側(cè)舌回/距狀皮層平均ReHo值與體質(zhì)量指數(shù)(A)、TMT-B時(shí)間(B)呈負(fù)相關(guān)，與CFT評分(C)呈正相關(guān)

流行病學(xué)研究[15]發(fā)現(xiàn)，糖尿病發(fā)病年齡、病程、血糖控制水平、微血管并發(fā)癥、體質(zhì)量指數(shù)等與認(rèn)知功能障礙有一定的相關(guān)性。體質(zhì)量指數(shù)越高，T2DM發(fā)病率及并發(fā)癥發(fā)病率增加，認(rèn)知功能損害加重[15]，本研究左右舌回/距狀皮層平均ReHo值與體質(zhì)量指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，間接印證了他們的關(guān)系。其余差異腦區(qū)的ReHo值與年齡、受教育程度、病程、糖化血紅蛋白無相關(guān)性，提示上述臨床指標(biāo)未直接影響T2DM患者靜息態(tài)腦網(wǎng)絡(luò)，有待進(jìn)一步大樣本研究證實(shí)。

綜上所述,T2DM患者靜息態(tài)下腦ReHo值具有局部降低及局部升高的雙向性變化，反映了整體腦網(wǎng)絡(luò)功能調(diào)節(jié)的失衡, ReHo 降低可能提示該腦區(qū)神經(jīng)元之間相互聯(lián)系發(fā)生功能一致性紊亂,由此導(dǎo)致該腦區(qū)功能失調(diào)； ReHo增高可能參與了T2DM認(rèn)知功能障礙的代償。這些腦區(qū)的異?；顒涌刹糠株U釋T2DM患者伴發(fā)認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)生理基礎(chǔ)。本研究為橫向的前瞻性研究，未來需要針對T2DM患者進(jìn)行縱向的腦部靜息態(tài)功能隨訪研究，進(jìn)一步探討ReHo在早期診斷、監(jiān)測糖尿病認(rèn)知功能障礙發(fā)生、發(fā)展中的價(jià)值。

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Regional homogeneity in patients with type 2 diabetes using resting-state functional MRI

PENGJuan1*,LUOTianyou1,CHENLi2,LYUFajin1,LIYongmei1

(1.DepartmentofRadiology,theFirstAffiliatedHospitalofChongqingMedicalUniversity,Chongqing400016,China; 2.DepartmentofRadiology,theAffiliatedHospitalofNorthSichuanMedicalCollege,Nanchong637000,China)

Objective To explore functional brain changes in type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients by analyzing the regional homogeneity (ReHo) values of the brain with resting-state fMRI (rs-fMRI). Methods T2DM patients (n=48) and age-, sex-, and education-matched healthy controls (n=40) were underwnt conventional MRI and rs-fMRI. ReHo values were calculated and compared in intra-group and inter-group. Then correlation analysis were conducted between ReHo values with significant difference and clinical data of T2DM patients. Results Compared with healthy controls, T2DM patients showed significantly decreased ReHo values in bilateral lingual gyrus/calcarine cortex, bilateral superior temporal gyrus, and left cerebellar hemisphere, while increased ReHo values in right precuneus, left superior frontal gyrus/middle frontal gyrus and insula. Furthermore, the ReHo values of lingual gyrus/calcarine cortex were inversely correlated with the body mass index (r=-0.420,P=0.003) and TMT-B (r=-0.504,P=0.001), and positively correlated with Rey-osterrich complex figure test (r=0.686,P=0.001) in T2DM patients. Conclusion The ReHo values were decreased or increased in multiple brain regions of T2DM patients, suggesting abnormal spontaneous activity in those regions. It probably indicates that ReHo values may be used as an objective approach to evaluate potential cognitive impairment in T2DM patients.

Diabetes mellitus, type 2; Magnetic resonance imaging; Regional homogeneity

國家自然科學(xué)基金(81041050、81671666)、國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目([2013]544)、重慶市衛(wèi)計(jì)委資助項(xiàng)目(2012-1-013、2016MSXM005)。

彭娟(1970—)，女，重慶人，博士，副教授。研究方向：中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病功能磁共振研究。

彭娟，重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，400016。E-mail： pengjuan1209@126.com

2016-07-12

2016-11-03

R587.2; R445.2

A

1003-3289(2017)01-0006-05

10.13929/j.1003-3289.201607051