唐詠春，高麗麗，周喜燕

重復經顱磁刺激治療腦梗死后抑郁的療效及對血管內皮生長因子的影響

唐詠春，高麗麗，周喜燕

目的 觀察重復經顱磁刺激(rTMS)治療腦梗死后抑郁的臨床療效及對血管內皮生長因子(VEGF)水平的影響。方法 將106例病人隨機分為兩組，對照組給予氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)治療，治療組接受黛立新和rTMS治療，療程為4周。于治療前后進行漢密爾頓抑郁量表(HAMD)評定及血清VEGF水平的測定。結果 治療組總有效率84.90%；對照組總有效率50.94%，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；HAMD評分經rTMS治療后減分明顯，VEGF水平在rTMS治療后顯著提高，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 rTMS治療腦梗死后抑郁較單用西藥治療有較好療效且對VEGF有影響。

腦梗死；抑郁；重復經顱腦磁刺激；血管內皮生長因子

腦梗死后抑郁(post-stroke depression，PSD)是腦梗死病人的常見并發(fā)癥，在很大程度上影響病人的認知功能和日常生活活動(ADL)能力及原發(fā)疾病的康復和轉歸[1]。國外調查顯示，有30%～70%腦卒中病人發(fā)生抑郁[2]。重復經顱磁刺激(rTMS)作為一種新型治療技術已證實對抑郁癥有效，近年來人們發(fā)現(xiàn)rTMS治療可改善記憶及認知功能、抑郁狀態(tài)和提高中風病人日常生活能力。血管內皮生長因子(VEGF)是一種多功能神經營養(yǎng)因子，是最有效的促血管新生因子，表達于神經膠質細胞和神經元，在神經突觸再生、海馬、神經營養(yǎng)及再生中起重要作用[3-4]。

近幾年VEGF與抑郁癥的發(fā)生及抗抑郁治療的關系備受關注[5]。研究發(fā)現(xiàn)海馬、前額葉等腦區(qū)神經營養(yǎng)因子缺乏，可抑制相應腦功能從而導致抑郁；神經營養(yǎng)因子參與抑郁癥的病理生理過程，VEGF能通過多種途徑促進新生血管生成，從而保護缺血和退變神經元，引起大腦神經元再生，從而改善抑郁[6]。本研究主要探討rTMS對腦梗死后抑郁治療的臨床療效及rTMS與VEGF可能的相關機制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年5月—2014年12月在青島大學醫(yī)學院附屬海慈醫(yī)療集團神經內科住院的腦梗死后抑郁癥病人106例。入選標準：符合全國第4屆腦血管病學術會議制定的腦梗死診斷標準[7]；經顱腦CT和MRI確診，首次腦梗死病人，病情穩(wěn)定；漢密爾頓抑郁量表(hamilton depression rating scale，HAMD)評分≥17分，經簡易智力評分量表(MMSE)評定后排出認知功能障礙。排除標準：嚴重軀體疾病病人；有癲癇發(fā)作史或強陽性癲癇家族史；有顱腦手術史者，腦內有金屬植入物者；植入心臟起搏器者；妊娠期或哺乳期婦女；嚴重酒精濫用者；無電刺激、針刺禁忌證。

將病人隨機分為對照組和治療組，每組53例。對照組男29例，女24例，年齡62.8歲±5.4歲；治療組男27例，女26例，年齡63.2歲±4.8歲。兩組病人在性別、年齡、文化程度及病程等方面比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有病人均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 對照組病人給予口服氟哌噻噸美利曲辛片(黛力新)10.5 mg，每日2次口服；治療組在對照組基礎加用rTms治療。rTMS治療方法：治療環(huán)境安靜，保持頭部和身體放松，治療時線圈中心置于病人左側額葉背外側(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)并與頭皮相切。治療參數(shù)：10 Hz，運動閾值(MT值)90%，刺激2 s，間歇28 s，每次給予50個治療序列，每個序列60次刺激。每周5次，每次30 min，共治療20次。

1.2.2 VEGF測定 采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測rTMS治療組及對照組治療前后血清VEGF濃度。抽取空腹肘靜脈血4 mL，室溫下放置30 min，4 ℃以3 000 r/min離心10 min，取血清分裝于0.5 mL離心管中，在-70 ℃冰箱保存?zhèn)溆?。使用VEGF ELISA試劑盒，所有標本同一時間檢測，每個標本做復孔，取均數(shù)作為實驗分析數(shù)據(jù)。在酶聯(lián)免疫檢測儀(BIO-RAD iMark-TM)450 nm檢測血清中VEGF含量，所有操作規(guī)程嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 療效評定標準 治療前及治療后4周進行HAMD評定。治療前后減分率[減分率=(治療前-治療后)/(治療前)×100%]為指標，無效≤25%；好轉25%～50%；顯效50%～75%；基本痊愈>75%。

2 結 果

2.1 兩組病人HAMD評分和VEGF水平比較 對照組及治療組病人治療前HAMD評分與血清中VEGF含量差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。經過4周治療后觀察組血清VEGF水平、HAMD評分與對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。VEGF濃度與HAMD評分呈負相關(r=-0.706，P<0.05)。詳見表1。

組別nHAMD評分(分)治療前治療后4周VEGF(pg/mL)治療前治療后4周治療組5336.83±5.2325.36±6.35209.28±25.01413.22±66.18對照組5337.22±4.9116.38±5.26213.12±31.06233.56±37.23P>0.05<0.05>0.05<0.05

2.2 兩組病人抑郁癥療效比較(見表2)

表2 兩組病人抑郁癥療效比較 例(%)

3 討 論

腦梗死后抑郁癥發(fā)病率越來越高，引起人們廣泛關注。rTMS抗抑郁治療得到臨床認同，通過對左側前額葉皮質進行高頻率磁刺激，可增加神經元代謝，激活相應腦區(qū)功能[8]，同時作用于抑郁癥相關神經環(huán)路的皮質下結構，如扣帶回前部、海馬、丘腦等[9]，從而改善抑郁。基礎研究發(fā)現(xiàn)，rTMS可促進紋狀體和邊緣系統(tǒng)多巴胺釋放，增加血清腦源性神經生長因子的表達[10]。文獻報道，抑郁癥病人存在不同程度的局部腦血流降低，且與病情嚴重程度相關[11]。應用rTMS治療抑郁癥可改善局部腦血流的低灌注狀態(tài)[12]，增加VEGF及其受體的表達與促進海馬區(qū)血管新生有關。研究發(fā)現(xiàn)電休克治療6 h～24 h后，大鼠海馬中VEGFmRNA表達明顯升高，這表明電休克治療后，VEGF信號通路增強或誘導細胞增殖[13]。Warner-Schmidt等[14]研究發(fā)現(xiàn)，接受電刺激治療(electroconvulsive seizure)后，海馬齒狀回神經和促血管增生因子VEGF表達量上升。Sharma等[15]研究發(fā)現(xiàn)rTMS可改變VEGF的表達。

VEGF是一種血管新生細胞因子，能誘導多種類型組織的血管通透性(包括血腦屏障)和促進成年大鼠海馬神經元增殖[16]。近期研究發(fā)現(xiàn)VEGF對神經元的突觸可塑性起重要作用，如調節(jié)突觸傳遞等[17]。壓力和抑郁狀態(tài)可能影響VEGF水平[18]，因而VEGF認為是參與抗抑郁的機制之一[19]，并且對海馬依賴的學習和記憶功能有重要影響[20]。近年來一些研究發(fā)現(xiàn)低濃度VEGF和其他營養(yǎng)因子，與抑郁癥發(fā)生密切相關[21]。Isung等[22-23]研究有自殺傾向的抑郁病人，隨訪十幾年后發(fā)現(xiàn)，最終自殺的7例病人腦脊液VEGF水平與正常對照組比較明顯下降，且抑郁癥狀嚴重程度與VEGF水平呈負相關。抑郁癥動物模型中，VEGF介導信號通過受體KDR/Flk-1抗抑郁劑治療的細胞學和行為學方面起重要作用[24]。

本研究結果顯示，腦梗死后抑郁癥病人的血清VEGF濃度在rTMS治療前后，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；發(fā)現(xiàn)經過rTMS治療前后HAMD減分越明顯，伴隨著血清VEGF水平升高越明顯，這提示病人臨床癥狀改善同時伴有血清VEGF升高。本研究結果提示，rTMS對腦梗死后抑郁病人有一定的治療作用，血清VEGF水平可能對臨床療效評估有一定參考價值。今后需要大樣本量、更深層次研究rTMS促進VEGF表達的具體作用機制。

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(本文編輯薛妮)

青島大學醫(yī)學院附屬青島海慈醫(yī)療集團(山東青島 266033)，E-mail：tycqd@163.com

引用信息：唐詠春，高麗麗，周喜燕.重復經顱磁刺激治療腦梗死后抑郁的療效及對血管內皮生長因子的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志，2017，15(2)：152-154.

R743 R255.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.007

1672-1349(2017)02-0152-003

2016-04-25)