楊占清，秦 亮，王立坤，王義成，武雪亮

腦梗死病人血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3水平與外周動脈彈性及舒張功能的相關(guān)性研究

楊占清1，秦 亮2，王立坤3，王義成3，武雪亮3

目的 探討腦梗死病人血清氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、金屬基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-3)與頸動脈彈性指標(biāo)及肱動脈血管舒張功能的相關(guān)性。方法 選取我院動脈粥樣硬化性腦梗死(ACI)病人100例、腔隙性腦梗死(LACI)病人100例和健康人群100名，檢測其血清ox-LDL、hs-CRP和MMP-3水平，同時應(yīng)用血管回聲跟蹤技術(shù)(ET)檢測頸動脈壓力應(yīng)變彈性系數(shù)(Ep)、僵硬度(β)、順應(yīng)性(AC)、增大指數(shù)(AI)、脈搏波傳導(dǎo)速度(PWVβ)，并測量肱動脈的內(nèi)徑變化率(NMD)，將NMD<4%定義為血管舒張功能(EID)受損。結(jié)果 正常組、LACI組、ACI組血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3依次增高，Ep、β、AI、PWVβ值、EID受損率依次增高，AC降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3水平與β、PWVβ、EID受損率呈正相關(guān)(P<0.01)。結(jié)論 腦梗死病人血清ox-LDL、hs-CRP和MMP-3與頸動脈β、PWVβ有明顯相關(guān)性，且與EID的一致性較好，三者均是早期發(fā)現(xiàn)外周動脈彈性和舒張功能病變的敏感指標(biāo)。

腦梗死；氧化低密度脂蛋白；高敏C反應(yīng)蛋白；金屬基質(zhì)蛋白酶-3；外周動脈彈性；舒張功能

國內(nèi)外多項大規(guī)模流行病學(xué)研究表明：動脈粥樣硬化與缺血性腦血管疾病發(fā)生密切相關(guān)[1]。越來越多的研究發(fā)現(xiàn)：氧化應(yīng)激及慢性炎癥均參與動脈粥樣硬化形成的病理過程[2]。氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，誘導(dǎo)平滑肌反應(yīng)性增生和斑塊形成，促進(jìn)血栓積聚而導(dǎo)致動脈粥樣硬化，在動脈粥樣硬化性心腦血管疾病的發(fā)生演變中發(fā)揮重要的作用[3]。高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)是系統(tǒng)炎癥的敏感性標(biāo)志物，其水平增高是動脈粥樣硬化斑塊形成或不穩(wěn)定的危險信號[4]。金屬基質(zhì)蛋白酶-3(MMP-3)系基質(zhì)溶解素，在炎性介質(zhì)等病理因素誘導(dǎo)下，可過度降解細(xì)胞外基質(zhì)及脂質(zhì)內(nèi)的膠原蛋白含量、加劇斑塊不穩(wěn)定性，從而促進(jìn)腦梗死的發(fā)生[5]。

目前，已證實ox-LDL、hs-CRP和MMP-3在動脈粥樣硬化的形成、演進(jìn)過程中發(fā)揮重要作用，而動脈彈性功能及血管舒張功能(EID)的變化是動脈粥樣硬化的早期事件，三者能否預(yù)測腦梗死病人的動脈彈性和舒張功能，目前尚缺乏這方面的研究。本研究通過檢測腦梗死病人血清ox-LDL、hs-CRP和MMP-3水平及動脈彈性指標(biāo)和舒張功能，進(jìn)一步評價血清ox-LDL、hs-CRP和MMP-3在早期預(yù)測動脈彈性和舒張功能方面的價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2014年12月—2015年8月在河北省康?？h中醫(yī)院、河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的腦梗死病人200例，符合腔隙性腦梗死(lacunar infarction，LACI)病人100例(LACI組)，動脈粥樣硬化性腦梗死(atherosclerotic cerebral infarction，ACI)病人100例(ACI組)。另選取同期健康體檢的中老年人100名為正常組。

入選標(biāo)準(zhǔn)：符合動脈粥樣硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合全國第四屆腦血管病會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)；頭顱CT 和(或)MRI 顯示與相應(yīng)臨床癥狀、體征相符的梗死灶。

排除標(biāo)準(zhǔn)：出血性腦血管病、惡性腫瘤等疾病病人；合并嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者；精神病或癡呆病人。

1.2 儀器與方法

1.2.1 頸動脈彈性指標(biāo)的測量[6]采用ALOKA公司生產(chǎn)的SSD-α10型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率7.5 MHz～13 MHz。受試者取平臥位，取頸總動脈竇部下緣下方2.0 cm處，將取樣與血管壁垂直并置于血管外中膜處，啟動ET功能，連續(xù)獲取12個以上心動周期的頸總動脈內(nèi)徑變化曲線，選擇8個～10個心動周期的滿意圖像輸入e-DMS，即刻進(jìn)行分析并存儲數(shù)據(jù)。依次獲取左、右側(cè)頸總動脈的圖像資料。所有數(shù)據(jù)均測3次取平均值，再計算左、右兩側(cè)頸動脈的平均值。計算動脈硬化的相關(guān)參數(shù)[1-2]：壓力應(yīng)變彈性系數(shù)(Ep)=(Ps-Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；僵硬度(β)=In(Ps/Pd)/[(Ds-Dd)/Dd]；順應(yīng)性(AC)=π(Ds2-Dd2)/[4(Ps-Pd)]；增大指數(shù)(AI)=ΔP/PP；脈搏波傳導(dǎo)速度(PWVβ)=(βPd/2ρ)1/2。其中，Ps為收縮壓，Pd為舒張壓，Ds為收縮期血管內(nèi)徑，Dd為舒張期血管內(nèi)徑，ΔP為收縮期脈搏波最高點與外向脈搏波和反向折返波重合位置之間的差值；PP為整個脈搏波的振幅。

1.2.2 EID檢測[7]囑受試者平臥位，將上肢外展15°，將探頭置于肘關(guān)節(jié)上2 cm～3 cm處，在肱動脈長軸處測量舒張末期右肱動脈的基礎(chǔ)內(nèi)徑(D0)，然后舌下含服硝酸甘油0.5 mg，于5 min后在相同位置測量服藥后舒張末期右肱動脈內(nèi)徑(D1)，連續(xù)測量3次取平均值。以肱動脈舒張變化率評價外周EID，EID=(D1-D0)/D0×100%，EID<4%定義為舒張功能受損。

1.2.3 其他指標(biāo)測量 所有受檢者均測量血壓(收縮壓、舒張壓及脈壓)、身高、體重，計算體重指數(shù)(BMI)，采集清晨空腹靜脈血，全自動生化分析儀檢測總膽固醇(TG)、三酰甘油(TC)、空腹血糖(FPG)。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)法檢測血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3水平。

2 結(jié) 果

2.1 各組一般資料比較 正常組、LACI組、ACI組血清ox-LDL、MMP-3和hs-CRP水平依次增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，而年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、脈壓、TC、TG、FPG差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 各組一般資料比較

2.2 各組頸動脈彈性指標(biāo)比較 LACI組與健康組比較，Ep、β、AI、PWVβ、EID受損率增高，AC降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)；ACI組與LACI組比較，Ep、β、AI、PWVβ、EID受損率增高，AC降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。詳見表2。

組別nEpβACAIPWVβEID受損率(%)正常組100118.40±16.3910.32±1.720.67±0.0513.60±7.366.96±0.850LACI組100149.06±54.271)13.60±2.841)0.56±0.031)17.94±8.371)8.35±1.471)41.11(37/90)1)ACI組100 175.97±64.851)2) 15.85±3.621)2) 0.45±0.061)2) 23.58±7.481)2) 9.36±2.251)2) 74.55(82/110)1)2) 與正常組比較,1)P<0.01;與LACI組比較,2)P<0.01。

2.3 血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3水平與頸動脈彈性指標(biāo)相關(guān)性分析 腦梗死病人血清ox-LDL水平與β、PWVβ、EID受損率呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.346，P<0.01；r=0.305，P<0.01；r=0.642，P<0.01)；血清hs-CRP水平與β、PWVβ、EID受損率呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.686，P<0.01；r=0.835，P<0.01；r=0.651，P<0.01)；MMP-3水平與β、PWVβ、EID受損率亦呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.664，P<0.01；r=0.712，P<0.01；r=0.608，P<0.01)。詳見表3。

表3 血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3水平與動脈彈性指標(biāo)和EID受損相關(guān)性分析

2.4 腦梗死病人中血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3水平相關(guān)性分析 腦梗死病人中血清ox-LDL與MMP-3水平呈明顯正相關(guān)(r=0.429，P=0.000)，ox-LDL與hs-CRP水平、hs-CRP與MMP-3水平呈明顯正相關(guān)(r=0.545，P=0.000；r=0.469，P=0.000)。

3 討 論

血管壁彈性和舒張功能改變是動脈粥樣硬化及血栓形成的早期事件，在血管內(nèi)膜增厚及斑塊形成前已出現(xiàn)，因此監(jiān)測血管彈性和舒張功能在預(yù)防心腦血管危險事件有重要價值。

ox-LDL是低密度脂蛋白(LDL)發(fā)生脂質(zhì)氧化而形成，通過與巨噬細(xì)胞結(jié)合形成大量泡沫細(xì)胞，使脂質(zhì)沉積，破壞血管內(nèi)皮的完整性并損傷血管平滑肌細(xì)胞，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞及LDL遷移到血管內(nèi)膜下，加速脂質(zhì)條紋與動脈粥樣硬化的形成。此外，ox-LDL通過與血小板表面黏附的脂質(zhì)蛋白特異性結(jié)合，激活血小板，促使血小板黏附、聚集，最終導(dǎo)致腦梗死等動脈粥樣硬化性疾病的發(fā)生[8]。MMP-3系Zn2+依賴性內(nèi)肽酶，在細(xì)胞外基質(zhì)降解和修復(fù)過程發(fā)揮重要作用。在正常組織中，MMP-3含量較低且受金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)的抑制；而在病理條件下，MMP-3含量明顯增高，并激活MMP-3、MMP-8等酶類，協(xié)同降解大量細(xì)胞外基質(zhì)，削弱纖維帽結(jié)構(gòu)，加劇動脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成，降低血管彈性度[9]。hs-CRP是由肝臟合成的一種急性期反應(yīng)蛋白，較C反應(yīng)蛋白(CRP)更為靈敏。血漿hs-CRP水平與動脈粥樣硬化和急性腦梗死的發(fā)生、病變程度及預(yù)后密切相關(guān)。hs-CRP可結(jié)合受損的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-1、IL-6等炎性因子，進(jìn)一步破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞；hs-CRP能結(jié)合相應(yīng)的補(bǔ)體復(fù)合物，并激活補(bǔ)體，進(jìn)而攝取LDL，同時能增加纖溶酶原激活物抑制劑的表達(dá)及其活性，導(dǎo)致纖溶系統(tǒng)失活，引起血栓形成[10-11]。

本研究結(jié)果顯示：血清ox-LDL、hs-CRP和MMP-3水平在正常組、LACI組、ACI組中依次增高，且三者呈明顯的正相關(guān)，表明三者協(xié)同參與腦梗死的發(fā)生、發(fā)展，這與蔡韻等[12]研究結(jié)果基本一致；進(jìn)一步研究顯示，血清ox-LDL、hs-CRP和MMP-3水平與頸動脈β、PWVβ、EID受損率呈正相關(guān)關(guān)系，提示三者在血管壁彈性功能減退、舒張功能受損或動脈粥樣硬化中扮演重要角色。

綜上所述，腦梗死病人存在不同程度的血管彈性和舒張功能減退，血清ox-LDL、hs-CRP和MMP-3水平均可反映血管的早期病變，通過檢測其水平對早期篩查動脈疾病，提高動脈粥樣硬化的防治水平具有重要意義。

[1] 劉洪娟，劉運海，徐平，等.急性缺血性腦卒中患者頸動脈粥樣硬化相關(guān)因素分析[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)與神經(jīng)病學(xué)雜志，2015，22(2)：117-179.

[2] 王琳，李英毅，胡鵬飛，等.急性腦梗死患者血清ox-LDL水平變化及其臨床意義[J].中國老年學(xué)雜志，2011，12(31)：4928-4929.

[3] 羅甜甜，田迪，劉挺榕，等.動脈粥樣硬化生物標(biāo)志物在冠心病中的應(yīng)用價值[J].廣東醫(yī)學(xué)，2014，35(1)：144-147.

[4] 張敏，李衛(wèi)征.2型糖尿病合并腦梗死患者血清超敏悅反應(yīng)蛋白及同型半胱氨酸與頸動脈粥樣硬化的關(guān)系[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2012，15(20)：2292-2294.

[5] 解學(xué)軍，李東芳，李光來，等.基質(zhì)金屬蛋白酶-3、高敏C-反應(yīng)蛋白與頸動脈粥樣硬化和急性腦梗死的關(guān)系[J].國際腦血管病雜志，2008，16(3)：177-180.

[6] 王立坤，姚海英，武雪亮，等.血清抵抗素與吸煙者動脈彈性的相關(guān)性研究[J].海南醫(yī)學(xué)，2014，25(6)：802-804.

[7] Lunder A，Janic M，Habjan S，et al.Subtherapeutic lowdose fluvastatin improves functional and morphlolgical arterial wall properties in apparently healthy middle-aged males-a pilot study[J].Atherosclerosis，2011，215(2)：446-451.

[8] Hobson EV，Craven I，Blank SC.Posterior reversible encephalopathy syndrome：a truly treatable neurologic illness[J].Perit Dial Int，2012，32(10)：590-594.

[9] Gatla N，Annapureddy N，Sequeira W，et al.Posterior reversible encephalopathy syndrome in systemic lupus erythematosus[J].J Clin Rheumatol，2013，19(5)：334-340.

[10] 梁瀟瀟，劉學(xué)文.急性腦梗死與CysC及hs-CRP相關(guān)性的研究[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2015，41(3)：168-171.

[11] Voils SA，Cooper-DeHoff RM.Association between high sensitivity C-reactive protein and metabolic syndrome in subjects completing the National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) 2009-10[J].Diabetes Metab Syndr，2014，8(2)：88-90.

[12] 蔡韻，陳懷紅，段煒，等.氧化低密度脂蛋白和血栓前體蛋白與急性腦梗死的相關(guān)性研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42(36)：4377-4379.

(本文編輯郭懷印)

河北省衛(wèi)計委醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃(No.20160367)

1.河北省張家口市康?？h中醫(yī)院(河北康保076650)；2.河北省張家口市橋西區(qū)人民醫(yī)院； 3.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院

王義成，E-mail：wxlwlk@163.com

R743 R255.2

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.02.035

1672-1349(2017)02-0232-03

2016-06-12)

引用信息：楊占清，秦亮，王立坤，等.腦梗死病人血清ox-LDL、hs-CRP、MMP-3水平與外周動脈彈性及舒張功能的相關(guān)性研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(2)：232-234.