張巖巖， 張琦， 李宏軍

·腹部影像學(xué)·

HBV相關(guān)肝硬化結(jié)節(jié)演變的多模態(tài)MRI研究

張巖巖， 張琦， 李宏軍

目的：通過與病理結(jié)果進行對照分析，總結(jié)肝硬化再生結(jié)節(jié)多步演變的多模態(tài)MRI影像特征，探討肝硬化再生結(jié)節(jié)的早期診斷及鑒別診斷價值。方法：搜集乙肝肝硬化患者50例(85個結(jié)節(jié))，回顧性分析其 MRI平掃及增強掃描資料，對病理證實的多步演變結(jié)果與對應(yīng)的MRI影像表現(xiàn)進行對照研究。結(jié)果：MRI檢出82個結(jié)節(jié)，檢出率為96.5%，T2WI和動態(tài)增強掃描是檢測再生結(jié)節(jié)較敏感的序列，檢出率分別為93.9%和96.3%，磁敏感成像(SWI)的檢出率稍低(69.5%)；再生結(jié)節(jié)(RN)與低級不典型增生結(jié)節(jié)(LGDN)(χ2=8.348，P=0.004)、高級不典型增生結(jié)節(jié)(HGDN)與肝細胞癌(HCC)(χ2=4.612，P=0.032)的 MRI診斷符合率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。T1WI圖像上LGDN的信噪比(SNR)值與RN、HGDN、HCC比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)；T2WI圖像上HCC的SNR值與RN、LGDN、HGDN比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。結(jié)論：MRI是目前檢測肝硬化結(jié)節(jié)最敏感的無創(chuàng)性檢查方法，通過MRI與病理的對照分析，多模態(tài)序列從不同角度反映了肝硬化再生結(jié)節(jié)的影像學(xué)特征及演變規(guī)律，對肝硬化再生結(jié)節(jié)的診斷及鑒別診斷具有一定價值。

再生結(jié)節(jié)； 低級別異型增生結(jié)節(jié)； 高級別異型增生結(jié)節(jié)； 肝細胞癌； 磁共振成像； 診斷，鑒別

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是世界上最常見的原發(fā)惡性腫瘤，每年的死亡病例超過70萬，致死率僅次于肺癌和胃癌[1]。我國每年有20余萬人死于肝癌，發(fā)病率與死亡率均居世界之首，其中85%的肝癌與乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)相關(guān)。肝癌是多步驟發(fā)生的過程，超過70%的肝細胞癌發(fā)生于肝硬化背景上，由再生結(jié)節(jié)(regenerative nodular，RN)發(fā)展為低級不典型增生結(jié)節(jié)(low-grade dysplastic nodule，LGDN)和高級不典型增生結(jié)節(jié)(high-grade dysplastic nodule，HGDN)，進一步發(fā)展為帶亞灶HCC的不典型增生結(jié)節(jié)(dysplastic nodule，DN)，最終成為肝細胞癌[2-4]，因此對肝硬化結(jié)節(jié)的早期診斷及鑒別診斷有助于及時發(fā)現(xiàn)HCC。在肝硬化相關(guān)結(jié)節(jié)性病變的診斷中，病理診斷一直以來都被視為金標(biāo)準(zhǔn)，但由于穿刺活檢病理學(xué)具有局限性[5](該方法有創(chuàng)傷，<2 cm的病灶穿刺假陰性率高達30%～40%且病灶越小穿刺難度越大[6])，因此影像工作者致力于探索新的無創(chuàng)診斷技術(shù)，從而找出更好、可靠性更高的影像學(xué)診斷方法。

MRI具有無創(chuàng)傷、無輻射、組織分辨力高等優(yōu)勢，不僅能從形態(tài)學(xué)上觀察和評價肝實質(zhì)，還能從結(jié)節(jié)大小、肝細胞功能、Kupffer細胞密度等多方面對肝結(jié)節(jié)進行評價，MRI動態(tài)增強掃描還可以清晰顯示病灶內(nèi)的血流供應(yīng)[7]。除常規(guī)的T1WI、T2WI序列外，還有T1WI同/反相位、磁敏感成像(susceptibility weighted imaging，SWI)、擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)及動態(tài)增強掃描(dynamic contrast enhanced，DCE)等，這些序列的聯(lián)合應(yīng)用可提高肝內(nèi)結(jié)節(jié)的檢出率及診斷符合率。

材料與方法

1.病例資料

搜集2011年10月-2014年1月在我院就診并隨訪，后經(jīng)手術(shù)、病理、隨訪檢查確診為乙肝肝硬化的患者50例，其中男34例，女16例，平均年齡58.1歲。15例經(jīng)手術(shù)病理證實(均為肝移植)，35例經(jīng)穿刺活檢證實，50例患者的臨床資料見表1。

2.檢查方法

MR掃描采用Siemens Magneto Trio a Tim System 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀，采用8通道體部相控陣線圈，檢查前禁食、水4～6 h，并進行屏氣訓(xùn)練。行常規(guī)T2WI、T1WI同反相位平掃、DWI(b=0、400、800 s/mm2)、三期增強及SWI掃描。增強掃描對比劑采用釓貝葡胺(Gd-BOPTA)注射液(商品名：莫迪司)，劑量0.2 mL/kg，流率2 mL/s，注射對比劑后20 s行動脈期掃描，60 s后行靜脈期掃描，75 s后行延遲期掃描。

分別測量T1WI和T2WI圖像上病灶的信號強度(SIles)、背景肝實質(zhì)的信號強度(SIhep)及背景噪聲的標(biāo)準(zhǔn)差(Sd)。根據(jù)公式計算病灶的信噪比(signal to noise ratio，SNR)(SNR=SIles/Sd)、病灶相對肝臟的對比信噪比(contrast to noise ratio，CNR)(CNR=|SIles-SIhep|/Sd)。所有病例采用統(tǒng)一的測量方法和標(biāo)準(zhǔn)，不同序列所測量的興趣區(qū)(regions of interest， ROI)保持一致。SIles的測量采用圓形最大ROI，但不能超出病灶范圍，以避免邊緣噪聲和部分容積效應(yīng)的影響， 同時避開液化壞死區(qū)、血管影及有偽影的區(qū)域； SIhep盡量采用與病灶同樣大小的ROI進行測量，同時避開偽影與血管影。測量背景噪聲的ROI設(shè)置為右前腹壁外側(cè)，因為該處與肝臟部位的運動偽影最接近。

由2位經(jīng)驗豐富的高年資影像醫(yī)師分別閱片，當(dāng)意見不一致時，經(jīng)討論、協(xié)商達成一致。

3.病理檢查

肝臟穿刺或手術(shù)切除標(biāo)本經(jīng)福爾馬林固定，石蠟包埋，切片，常規(guī)蘇木精-伊紅(hematoxylin-eosin，HE)染色、免疫組化(CD34、CD68、GPC3、Ki67、P53、CK19)及網(wǎng)織染色。由2位經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)生分別閱片，評價和記錄所有病理征象，并參照肝細胞腫瘤國際共識小組(International consensus group for hepatocellular neoplasia，ICGHN)2008年對肝硬化結(jié)節(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)進行分析。當(dāng)意見不一致時，經(jīng)討論、協(xié)商達成一致。

4.統(tǒng)計學(xué)處理

表1 50例乙肝肝硬化患者的臨床資料

結(jié) 果

1.一般資料

50例HBV肝硬化患者中，病理發(fā)現(xiàn)病灶 85個，其中RN 26個，DN 42個(LGDN病灶 18個，HGDN病灶24個)，HCC 17個。MRI檢查發(fā)現(xiàn)82個病灶，3個RN病灶在肝移植標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，影像檢查未發(fā)現(xiàn)。

2.MRI與病理對照檢查結(jié)果

大部分結(jié)節(jié)可通過MRI檢出，檢出率高達96.5%(82/85)，敏感度為73.2%；僅3個RN結(jié)節(jié)在肝移植的離體標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)(表2)。T2WI和動態(tài)增強掃描是檢測結(jié)節(jié)較敏感的方法，檢出率分別高達93.9%和96.3%，且隨著結(jié)節(jié)去分化程度的進展，檢出率逐漸增高。SWI對肝硬化結(jié)節(jié)的檢出率稍低，為69.5%，但SWI對鐵質(zhì)沉著結(jié)節(jié)的檢出率明顯高于常規(guī)MRI檢查方法，對于直徑>2 cm、分化程度較高的癌結(jié)節(jié)，SWI也具有明顯的勾邊效應(yīng)。肝硬化結(jié)節(jié)在MRI各序列中的表現(xiàn)見表3。

RN在T1WI上信號多變，以高信號為主，在T2WI上呈低信號(圖1)；部分再生結(jié)節(jié)內(nèi)有鐵質(zhì)沉積，在T1WI、T2WI及SWI上均呈低信號(圖2)；RN的增強掃描強化程度與周圍肝實質(zhì)相似，延遲期呈略低信號。

表2 MR各序列檢出結(jié)節(jié)的數(shù)目 (個)

圖1 RN的MRI各序列檢查圖像。a) T1WI示肝實質(zhì)內(nèi)彌漫多發(fā)類圓形高信號結(jié)節(jié)； b) T2WI示結(jié)節(jié)呈低信號； c) 增強掃描動脈期結(jié)節(jié)未見異常強化； d) 結(jié)節(jié)延遲期呈低信號； e) 肝移植后的大體標(biāo)本，全肝彌漫大小不等的結(jié)節(jié)； f) 鏡下可見結(jié)節(jié)間的纖維間隔(×10，HE)。

結(jié)節(jié)類型T1WIT2WIDWISWI動脈期延遲期RN等、高或低信號低信號--等信號等或低信號LGDN等或高信號低信號--等信號低信號HGDN稍低信號稍高信號輕度受限-輕度強化低信號HCC低信號高信號受限勾邊效應(yīng)明顯強化低信號

LGDN典型表現(xiàn)為T2WI低信號，T1WI上信號多變，LGDN仍以門脈供血為主，增強掃描動脈期無明顯強化。

HGDN的影像表現(xiàn)可分為兩類，一類具有“結(jié)中結(jié)”表現(xiàn)(圖3)；另一類信號較均勻，表現(xiàn)為略長T1、長T2信號，增強掃描動脈期呈輕度異常強化。

典型HCC表現(xiàn)為長T1、長T2信號，增強掃描動脈期呈明顯異常強化，靜脈期及延遲期呈低信號(圖4)。部分肝癌分化較好，在T1WI及T2WI上均呈等信號，僅在增強掃描時異常強化，因此較難與DN鑒別。

本研究統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)RN與LGDN(χ2=8.348，P=0.004)、HGDN與HCC(χ2=4.612，P=0.032)的MRI診斷符合率差異有統(tǒng)計學(xué)意義；LGDN與HGDN組的MRI診斷符合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.008，P=0.92，表4)。

表4 MRI對各類型結(jié)節(jié)的診斷價值比較

分別比較RN、LGDN、HGDN、HCC T1WI和T2WI圖像上的SNR、CNR值，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05，表5)。T1WI圖像上LGDN的SNR值與RN、HGDN、HCC比較的P值分別為0.001、0.016、0.002，即T1WI上LGDN的SNR值與RN、HGDN、HCC比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2 彌漫性肝內(nèi)結(jié)節(jié)。a) T2WI示肝內(nèi)多發(fā)低信號結(jié)節(jié)，較大者位于肝左葉呈略高信號(箭)； b) T1WI示結(jié)節(jié)呈稍高信號(箭)； c) 增強掃描動脈期可見肝左葉病灶內(nèi)斑點狀強化(箭)； d) 靜脈期示結(jié)節(jié)呈低信號(箭)； e) DWI(b=800 s/mm2)示肝左葉病灶擴散輕度受限(箭)； f) 鏡下示細胞大小不一，結(jié)構(gòu)異型明顯，可見假腺樣結(jié)構(gòu)，病理證實肝左葉病灶為HGDN(×400，HE)。

結(jié)節(jié)類型T1WISNR(dB)CNR(dB)T2WISNRCNRRN11.67±5.601.40±1.182.83±2.722.17±1.80LGDN21.41±7.035.38±2.295.00±2.042.81±0.93HGDN14.42±6.502.98±1.608.40±6.773.47±3.98HCC11.93±2.224.66±2.209.14±3.835.25±3.59

T2WI圖像上RN、LGDN、HGDN、HCC的SNR、CNR值隨結(jié)節(jié)惡性程度的增強呈逐漸遞增趨勢；HCC的SNR值與RN、LGDN、HGDN比較的P值分別為0.000、0.017、0.000，即T2WI上HCC的SNR值與RN、LGDN、HGDN相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

討 論

肝硬化結(jié)節(jié)癌變是一個多步驟逐步進展的過程，肝硬化結(jié)節(jié)的早期診斷及鑒別診斷對肝細胞癌的預(yù)防及早期治療意義重大。MRI是目前肝硬化結(jié)節(jié)最重要的無創(chuàng)性檢查方法。T1WI同、反相位圖像上是否存在信號減低可以用來檢測病灶是否含脂肪及脂質(zhì)成分；T2WI是比較敏感的平掃序列，惡性傾向的結(jié)節(jié)一般呈稍高信號，T1WI呈高信號而T2WI不呈高信號或動脈血供不豐富的結(jié)節(jié)大多為良性結(jié)節(jié)[8]。SWI是以T2*為基礎(chǔ)的新型MRI技術(shù)，對出血、鐵等磁敏感物質(zhì)非常敏感，特別是對鐵沉積結(jié)節(jié)(siderotic nodules，SN)病變的檢出率明顯優(yōu)于T1WI、T2WI和T2*WI，已成為目前檢測SN的最佳影像學(xué)方法，相關(guān)文獻發(fā)現(xiàn)直徑>0.8 cm的含鐵灶極易惡變[9]；DWI能敏感地監(jiān)測肝細胞內(nèi)水分子的擴散運動，小b值DWI有利于病灶的檢出，大b值DWI有利于病灶的定性診斷[10]。三期動態(tài)增強MRI可以直觀顯示肝結(jié)節(jié)內(nèi)血供的分布及變化。

MRI檢查的另一難點是在肝硬化背景下一些小(直徑<2 cm)的富血供假病灶的診斷，此類病灶多無特異性的影像表現(xiàn)[11]，常被誤診為小肝癌。動靜脈分流和門靜脈末梢阻塞引起的一過性動脈期強化，需與肝癌動脈期的強化相鑒別，分流引起的動脈期強化常呈楔形，且多分布于肝周。早期的不典型血管瘤亦可出現(xiàn)類似小肝癌的強化方式，臨床需3～6個月復(fù)查后對病灶進行定性診斷。另外，呼吸運動偽影，特別是大量腹水的患者，使肝硬化結(jié)節(jié)的診斷及鑒別診斷極其困難[12]。

圖3 患者，女，63歲，HGDN。a) T1WI示肝右后葉病灶中心“子結(jié)節(jié)”呈低信號，周邊可見稍高信號環(huán)(箭)； b) T2WI可見病灶中央的高信號結(jié)節(jié)(箭)； c) DWI示中心結(jié)節(jié)呈高信號(箭)； d) 動脈期示中心結(jié)節(jié)呈明顯異常強化(箭)； e) 增強掃描延遲期示中央“子結(jié)節(jié)”呈極低信號，周邊可見稍高信號的環(huán)狀影； f) 鏡下示高信號區(qū)細胞密度明顯增加(×400，HE)。

圖4 患者，男，66歲，肝右前葉下段HCC。a) T2WI示肝右葉前下段類圓形高信號影(箭)； b) T1WI示病灶呈稍低信號影，周邊可見更低信號環(huán)(箭)； c) DWI(b=600 s/mm2)示病灶呈明顯的擴散受限(箭)； d) SWI可見均勻高信號影(箭)，“勾邊”效應(yīng)明顯； e) 增強掃描動脈期示病灶呈輕度異常強化(箭)； f) 鏡下示部分細胞聚集成假葡萄樣(×400，HE)。

本研究顯示多模態(tài)MRI通過不同的成像原理可以監(jiān)測結(jié)節(jié)內(nèi)成分的改變，從而對結(jié)節(jié)進行定性診斷。T2WI可判斷結(jié)節(jié)的囊實性，并對結(jié)節(jié)的良惡性做出最初判斷；DWI根據(jù)結(jié)節(jié)信號的高低，可以反映結(jié)節(jié)內(nèi)部的細胞密集程度，從而判斷結(jié)節(jié)的良惡性；三期動態(tài)增強掃描可直觀顯示結(jié)節(jié)內(nèi)的血流動力學(xué)特點。因此，T2WI、DWI及三期動態(tài)增強掃描的聯(lián)合應(yīng)用能夠相互印證，大大提高肝硬化再生結(jié)節(jié)的診斷符合率；本研究顯示T2WI、DWI及三期增強掃描對結(jié)節(jié)的診斷符合率均較高，三者的聯(lián)合應(yīng)用可大大提高肝硬化結(jié)節(jié)的診斷及鑒別診斷效能。然而在肝硬化結(jié)節(jié)的進展過程中，結(jié)節(jié)內(nèi)部組織成分及血流動力學(xué)的改變比較細微，影像學(xué)檢測手段往往無法準(zhǔn)確檢出，因為重疊性比較高，本研究結(jié)果顯示，RN與LGDN、LGDN與HCC的影像診斷符合率差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而LGDN與HGDN(非結(jié)中結(jié)型)因影像表現(xiàn)重疊性太高，MRI單純依靠結(jié)節(jié)形態(tài)、內(nèi)部組織成分的改變、血供變化的分析，無法進行準(zhǔn)確地鑒別診斷；然而HGDN 24個月癌變的概率高達30%～40%[13]，因此對于在MRI檢查中懷疑為HGDN的患者，建議患者進行3～6個月的定期隨訪。

本研究結(jié)果顯示T1WI圖像上LGDN的SNR值、T2WI圖像上HCC的SNR值與其他組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示我們可以從信號強度的定量分析角度進一步對結(jié)節(jié)進行診斷及鑒別診斷。

本研究入組病例較少，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果可能存在偏倚，需進一步擴大樣本量進行研究。因為本研究為回顧性研究，入組患者可能存在潛在的選擇性偏倚。由于肝硬化早期結(jié)節(jié)體積較小，病理穿刺活檢難度較大，假陰性率較高；隨著肝移植技術(shù)的推廣，越來越多的標(biāo)本通過肝移植術(shù)后病理取得。本研究中的信號強度值測量盡管有方法可依，但難免會有主觀傾向，可能對統(tǒng)計結(jié)果有所影響。

[1] Ferenci P，F(xiàn)ried M，Labrecque D，et al.Hepatocellular carcinoma (HCC):a global perspective[J].J Clin Gastroenterol，2010，44(4):239-245.

[2] Coleman WB.Mechanisms of human hepatocarcinogenesis[J].Curr Mol Med，2003，3(6):573-588.

[3] Kudo M.Multistep human hepatocarcinogenesis:correlation of imaging with pathology[J].J Gastroenterol，2009，44(Suppl XIX):112-118.

[4] Roncalli M.Hepatocellular nodules in cirrhosis:focus on diagnostic criteria on liver biopsy.A Western experience[J].Liver Transpl，2004，10(2 suppl):S9-S15.

[5] 江正輝，黃志強，董家鴻.亞臨床肝癌[M].北京:軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2002:101-106.

[6] Cormier JN，Thomas KT，Chari RS，et al.Management of hepatocellular carcinoma[J].J Gastrointest Surg，2006，10(5):761-780.

[7] Willatt JM，Hussain HK，Adusumilli S，et al.MR imaging of hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver:challenges and controversies[J].Radiology，2008，247(2):311-330.

[8] Yu JS，Lee JH，Park MS，et al.Hyperintense nodules on non-enhanced T1-weighted gradient-echo magnetic resonance imaging of cirrhotic liver:fate and clinical implications[J].J Magn Reson Imaging，2006，24(3):630-636.

[9] Zeng M，Li Ruokun.Clinical value of susceptibility-weighted imaging for studying the multistep hepatocaicinogenic process of cirrhotic liver nodules[J].J Clin Hepatol，2013，29(1):38-41.

[10] Chen X，Liang CH.The application of diffusion-weighted magnetic resonance imaging in liver[J].Chin J Magn Reson Imaging，2013，4(1):76-80.

[11] Jonathon MW，Hero KH，Saroja AM，et al.MR imaging of hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver:challenges and controversies[J].Radiology，2008，247(2):311-330.

[12] Hecht EM，Holland AE，Israel GM，et al.Hepatocellular carcinoma in the cirrhotic liver:gadolinium-enhanced 3D T1-weighted MR imaging as a stand-alone sequence for diagnosis[J].Radiology，2006，239(2):438-447.

[13] Tommaso LD，Sangiovanni A，Borzio M，et al.Advanced precancerous lesions in the liver[J].Best Pract Res Clin Gastroenterol，2013，27(2):269-284.

A study of multi-modal MRI features on HBV related human multistep hepatocarcinogenesis

ZHANG Yan-yan，ZHANG Qi，LI Hong-jun.

Department of Radiology，Beijing Yon'an Hospital Affiliated to Capital Mdical Unviersity，Beijing 100069，China

Objective：Compared to pathology，to explore the multi-modal MR imaging findings of cirrhotic nodules in order to specify the MRI imaging characteristics in different evolving stages and to realize the early diagnosis and differentiation of the cirrhotic regenerative nodules.Methods:50 patients with 85 cirrhotic nodules diagnosed with hepatitis b virus were retrospectively collected.MR images with different scan dates were recorded and analyzed with corresponding pathological results.Results:MR detected 82 nodules in all 50 patients and detection rate was 96.5%.T2WI and dynamic enhanced scan were more sensitive indicators for the detection of cirrhotic nodules and their detection rates were 93.9% and 96.3% respectively.The detection rate of SWI was 69.5%.There was a statistical significance of the MRI diagnostic accuracy in RN with LGDN group (χ2=8.348,P=0.004) and in HGDN with HCC group (χ2=4.612,P=0.032).There was a statistical significance between LGDN SNR value and RN,HGDN,or HCC on T1weighted imaging;There was also a statistical significance between HCC SNR value and RN,LGDN,or HGDN on T2weighted imaging.Conclusion:MRI is nowadays the most sensitive and non-invasive approach in detecting cirrhotic nodules with a few qualitative indicators.Its multi-modal sequences reflect the imaging features and evolving regularities of the regenerative nodules from different angles,which has certain diagnosis and differentiation values.By comparing MRI features with pathological results,RN,LGDN,HGDN and HCC have certain specificities.

Regenerative nodular; Low-grade dysplastic nodule; High-grade dysplastic nodule; Hepatocellular carcinoma; Magnetic resonance imaging; Diagnosis, differential

100069 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院放射科

張巖巖(1987-)，女，山東泰安人，碩士，醫(yī)師，主要從事肝臟疾病影像診斷工作。

李宏軍，E-mail：ljhongjun00113@126.com

R735.7; R515.2; R445.2

A

1000-0313(2017)01-0037-06

10.13609/j.cnki.1000-0313.2017.01.008

2016-01-25

2016-06-15)