劉興強，王霞，劉超

（天津市人民醫(yī)院1.普外科，2急診科，天津300121；3.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津300222）

重組人血管內(nèi)皮抑素治療老年性肝癌腹腔積液患者的近遠期生存質(zhì)量評估*

劉興強1，王霞2，劉超3

（天津市人民醫(yī)院1.普外科，2急診科，天津300121；3.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津300222）

目的探討重組人血管內(nèi)皮抑素治療老年性肝癌腹腔積液患者的近遠期生存質(zhì)量。方法選取2013年1月-2015年12月肝癌伴腹腔積液患者125例。其中男性85例，女性40例，中位年齡71歲，均為Ⅲ、Ⅳ期肝癌。依據(jù)隨機原則并結(jié)合患者選擇意愿將患者分為兩組：單純順鉑組（對照組）60例，重組人血管內(nèi)皮抑素+順鉑組（觀察組）65例。對患者的療效、生存質(zhì)量進行隨訪。結(jié)果觀察組在應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素治療后，完全緩解16例（24.6％）、部分緩解34例（52.3％）、病情穩(wěn)定11例（16.9％）、病情進展4例（6.2％），治療有效率達76.9％，控制率為93.8％。兩組總體療效比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.402，P=0.000）；兩組治療有效率比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.159，P=0.000）；Kaplan-Meier生存分析發(fā)現(xiàn)，觀察組1、3和5年總生存率分別為86.2％、30.8％和18.5％，優(yōu)于對照組（Log-Rank檢驗，χ2=3.859，P=0.049）。觀察組的整體生活質(zhì)量優(yōu)于對照組（t=18.645，P=0.041）；該研究中關(guān)于預(yù)后評估因素對比分析顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素應(yīng)用及KPS＞80分對患者治療后生存時間和生存率有明顯影響。結(jié)論重組人血管內(nèi)皮抑素對老年肝癌合并腹腔積液患者的腫瘤控制、生存率提高、近遠期生存質(zhì)量改善、減少毒性反應(yīng)等方面有優(yōu)良效果，成為該病一種有效而安全的治療方法，值得臨床推廣。

重組人血管內(nèi)皮抑素；化療；肝癌；控制率；生存時間

肝癌是人類發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，已成為城市人口因惡性腫瘤致死的重要病因[1-2]。肝癌合并腹腔積液的概率高達55％以上，嚴重影響患者的生存質(zhì)量。治療方法主要依靠腹腔內(nèi)藥物灌注治療，患者5年生存率較低[3-4]，預(yù)后較差。目前，對于無法進行手術(shù)治療的晚期肝癌患者的推薦治療方案是以放化療為主，進行綜合性治療。重組人血管內(nèi)皮抑素（Rh-endostatin）是近年來國內(nèi)自主研發(fā)的新型靶向治療藥物，具有十分強烈的拮抗腫瘤血管生成的作用，其通過抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移，來達到阻礙新生腫瘤血管形成的作用。重組人血管內(nèi)皮抑素通過與化學(xué)藥物治療和放射性治療聯(lián)合應(yīng)用可增敏增效[5-6]。本文回顧性分析接受重組人血管內(nèi)皮抑素治療的125例老年（≥65歲）Ⅲ、Ⅳ期肝癌合并腹腔積液患者的臨床病例資料，探討該方案的臨床療效及患者近遠期生存質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

研究對象為2013年1月-2015年12月天津市人民醫(yī)院收治的肝癌合并腹腔積液患者。入組標(biāo)準為：①年齡65～85歲；②性別不限；③預(yù)期壽命3個月以上；④Ⅲ、Ⅳ期肝癌合并腹腔積液患者；⑤生活質(zhì)量評分≥70分；⑥治療前各主要臟器功能正常；⑦有放射治療史。排除標(biāo)準為：①化療禁忌證；②嚴重的心腦血管疾病；③嚴重的內(nèi)分泌疾??；④各種精神疾患者。據(jù)此標(biāo)準共125例患者納入本研究，其中男性85例，女性40例；年齡65～84歲，中位年齡71歲。

1.2 治療方法

全部入組患者入院后均在超聲定位引導(dǎo)下行腹腔置管引流術(shù)，并于48 h內(nèi)將腹腔積液充分引流完畢。依據(jù)隨機原則并結(jié)合患者選擇意愿將患者分為兩組：觀察組65例，對照組60例。觀察組每周予重組人血管內(nèi)皮抑素30 mg，灌注2次/周，順鉑40mg，1次/周；對照組予順鉑40 mg，1次/周。灌注藥物后夾閉引流管24 h，并囑患者灌注藥物后2～4 h內(nèi)每15 min變換體位，使藥物與腹膜腔充分接觸。每周灌注治療前后復(fù)查血細胞分析和血生化化驗。治療期間給予免疫支持治療。治療期間及治療結(jié)束后4周觀察期內(nèi)，根據(jù)患者病情進展情況決定是否接受其他治療。

1.3 療效、生存質(zhì)量隨訪

患者自灌注治療結(jié)束后4周時進行基線評估，每2個月隨訪1次，并計算中位無進展生存期（progression-free-survival，PFS）和年化生存率（overall survival，OS）。隨訪內(nèi)容包括：全身體檢，復(fù)查后腹膜CT、腹部B型超聲檢查、頭部強化核磁共振及全身同位素骨掃描（1次/6個月），對腫瘤控制效果、腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移情況、重要結(jié)構(gòu)和周邊組織放射反應(yīng)等進行評估。將腹部CT檢查結(jié)果作為腫瘤治療效果診斷依據(jù)。腫瘤治療近期效果按照以下判定標(biāo)準：①完全緩解（complete response，CR）；②部分緩解（partial response，PR）；③病情穩(wěn)定（stable disease，SD）；④病情進展（progressive disease，PD）。

對患者進行生存質(zhì)量評估。選用KPS評分采用生存質(zhì)量核心問卷（core quality of life questionnaire）（QLQ-C30）對患者進行生存質(zhì)量評估：包括軀體功能、角色功能、認知功能、情緒功能及社會功能等5個項目和整體生活質(zhì)量。直至患者死亡或失訪。對全組患者治療后的毒性反應(yīng)進行隨訪，包括：造血系統(tǒng)毒性反應(yīng)等，分別依據(jù)世界衛(wèi)生組織診療標(biāo)準進行分級評價。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，組間比較用獨立樣本t檢驗，計數(shù)資料用％表示，組間比較用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。采用Ka-plan-Meirer生存分析法計算生存率，組間生存率的比較采用Log Rank檢驗。

2 結(jié)果

2.1 腹腔積液控制情況

觀察組和對照組患者均按時按質(zhì)分別完成治療且均完成連續(xù)隨訪，隨訪期8～26個月，中位隨訪時間18個月。觀察組：完全緩解16例（24.6％）、部分緩解34例（52.3％）、病情穩(wěn)定11例（16.9％）、病情進展4例（6.2％），治療有效率（CR+PR）為76.9％，控制率（CR+PR+SD）為93.8％。對照組：完全緩解9例（15.0％）、部分緩解16例（26.7％）、病情穩(wěn)定14例（23.3％）、病情進展21例（35.0％），治療有效率（CR+PR）為41.7％，控制率（CR+PR+SD）為65.0％。兩組總體療效比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=18.402，P=0.000）；兩組治療有效率比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2= 16.159，P=0.000）；兩組治療控制率比較觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=16.226，P=0.000）。見表1。

表1 兩組患者臨床治療效果比較例

2.2 近期生存質(zhì)量

對照組和觀察組患者治療后8周復(fù)查，QLQ-C30在軀體、角色、認知、情緒、社會等功能方面和整體生活質(zhì)量各項指標(biāo)評分與治療后QLQ-C30比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，結(jié)果顯示經(jīng)過重組人血管內(nèi)皮抑素治療后患者近期生存質(zhì)量有明顯提高。見表2。

表2 患者治療前后近期生存質(zhì)量比較（±s）

表2 患者治療前后近期生存質(zhì)量比較（±s）

組別整體生活質(zhì)量對照組（n=60）57.5±17.358.1±20.568.5±23.165.7±21.866.2±20.764.8±20.3觀察組（n=65）70.2±18.571.4±20.683.2±25.175.8±21.580.2±25.471.9±21.7 t值29.54023.33122.36021.73226.83118.645 P值0.0210.0280.0300.0350.0240.041軀體功能角色功能認知功能情緒功能社會功能

2.3 毒性反應(yīng)情況

觀察組：貧血10例，白細胞減少7例，對照組：貧血21例，白細胞減少16例，兩者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.437，P=0.011；χ2= 5.252，P=0.022）。適形放療組：白細胞減少7例，普通放療組：白細胞減少16例，兩者毒性反應(yīng)發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=6.990，P=0.008）。見表3。

2.4 生存率

患者隨訪時間從治療完畢開始計算到末次隨訪，所得時間為患者生存時間或患者死亡時間。觀察組：患者中位生存期22個月，死亡患者53例，其中30例死于腫瘤局部復(fù)發(fā)，18例死于腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，5例死于腦卒中；1年生存率86.2％，3年生存率30.8％，5年生存率18.5％。對照組：患者中位生存期18個月，死亡患者52例，其中27例死于腫瘤局部復(fù)發(fā)，21例死于腫瘤發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，4例死于腦卒中；1年生存率45.0％，3年生存率21.7％，5年生存率13.3％。兩組生存率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log-Rank檢驗，χ2=3.859，P=0.049）。治療前KPS＞80分者1年生存率77.4％，3年生存率31.0％，5年生存率23.8％，均優(yōu)于治療前KPS≤80分的患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Log Rank檢驗，χ2=3.992，P=0.005）。其余臨床特征分組間生存詳細情況比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表4和附圖。

表3 不同臨床特征分組間治療后毒性反應(yīng)比較例（％）

表4125 例老年肝癌腹腔積液患者不同臨床特征分組間Kaplan-Meier生存分析結(jié)果

附圖觀察組與對照組生存曲線

3 討論

肝癌的常規(guī)治療方法主要依靠手術(shù)切除，與其他惡性腫瘤比較，患者5年生存率水平較低[7-8]。近年來，關(guān)于腫瘤放化療與腫瘤血管生成之間關(guān)系的研究已經(jīng)成為腫瘤綜合治療的研究熱點[9-11]。在諸多國內(nèi)外研究中都證實拮抗腫瘤血管新生或者采用抗血管靶向藥物療法都能顯著增強腫瘤化療療效。

肝癌合并腹腔積液患者進行順鉑灌注治療能夠有效增加局部的藥物濃度，可以促進腹膜黏連，減少腹水的生成。但腫瘤內(nèi)新生血管普遍發(fā)育不良，造成腫瘤內(nèi)部血流分布不均勻，腫瘤細胞長時間表現(xiàn)為細胞缺氧及酸中毒，影響化療藥物作用的發(fā)揮。重組人血管內(nèi)皮抑素是我國自主研發(fā)的一種血管內(nèi)皮抑素類藥物，能夠抑制內(nèi)皮細胞增殖和遷移并誘導(dǎo)其凋亡，降低腫瘤細胞表面促血管內(nèi)皮生長因子及蛋白水解酶活性，阻斷金屬基質(zhì)蛋白酶激活，下調(diào)抗凋亡蛋白水平，競爭性結(jié)合硫酸肝素蛋白聚糖受體。重組人血管內(nèi)皮抑素治療癌性腹腔積液療效確切、毒副反應(yīng)小。LI等[12]指出拮抗血管生成能夠改建腫瘤內(nèi)部發(fā)生紊亂的血管網(wǎng)結(jié)構(gòu)，使腫瘤內(nèi)血管網(wǎng)構(gòu)架、功能更加趨于正常化，從而改善腫瘤細胞局部的血液循環(huán)，降低腫瘤細胞間質(zhì)壓力，升高腫瘤內(nèi)部的氧分壓。

本研究中觀察組和對照組經(jīng)連續(xù)隨訪，觀察組在應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑素治療后治療有效率達76.9％，控制率為93.8％。兩組總體療效比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；兩組治療有效率比較，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；本研究中預(yù)后評估因素對比分析顯示，重組人血管內(nèi)皮抑素應(yīng)用、KPS評分＞80分和適形放射治療對患者治療后生存時間和生存率有影響，與國內(nèi)外相關(guān)研究結(jié)果一致[12]。

觀察組發(fā)生貧血10例，白細胞減少7例；對照組發(fā)生貧血21例，白細胞減少16例，觀察組優(yōu)于對照組。這一試驗結(jié)果提示腫瘤控制改善后患者身體恢復(fù)情況與化療藥物用量減少有關(guān)。

綜上所述，重組人血管內(nèi)皮抑素對老年肝癌合并腹腔積液患者的腫瘤控制、生存率提高、近遠期生存質(zhì)量改善、減少毒性反應(yīng)等方面有優(yōu)良效果，成為該病一種有效而安全的治療方法，值得臨床推廣。

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（張蕾 編輯）

Rh-endostatin combined with chemotherapy in management of malignant pleural effusion in elderly patients with liver cancer: clinical efficacy and quality of life*

Xing-qiang Liu1,Xia Wang2,Chao Liu3
(1.Department of Surgery,2.Emergency Department,Tianjin People's Hospital,Tianjin 300121, China;3.Department of Cardiology,Tianjin Thoracic Hospital,Tianjin 300222,China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and quality of life of Rh-endostatin combined with chemotherapy in the management of malignant pleural effusion in elderly patients with liver cancer:clinical efficacy and toxicity.MethodsA total of 125 patients with stageⅢandⅣliver cancer were treated with Rh-endostatin combined with chemotherapy from January 2013 to December 2015 were selected.The patients were randomly divided into two groups.The observation group were treated with Rh-endostatin combined with chemotherapy,and the control group only with chemotherapy.Clinical efficacy and short-term and long-term quality of life were assessed.ResultsIn the observation group,the application of Rh-endostatin resulted in complete response in 16 cases(24.6％),partial response in 34 cases(52.3％),stable disease in 11 cases(16.9％)and progressive disease in 4 cases(6.2％).Within the study group,complete response rate(CR+PR)was 76.9％and the control rate(CR+PR+SD)was 93.8％,whichwere higher than those of the control group(χ2=18.402,P=0.000).The effective rate of the observation group was significantly higher than that of the control group(χ2=16.159,P=0.000).The 1-year,3-year and 5-year overall survival rates were 86.2％,30.8％,and 18.5％respectively by Kaplan-Meier method,which were significantly better than those of the control group(Log Rank test,χ2=3.859,P=0.049).Short and long-term quality of life in the observation group was better than that in the control group(t=18.645,P=0.041).In this study,a comparative analysis of prognostic factors showed that Rh-endostatin and KPS score＞80 points significantly affected the survival time and survival rate of the patients after treatment.ConclusionsThe combination of Rh-endostatin and chemotherapy results in high local control of malignant pleural effusion,few complications and good survival quality in the elderly patients with liver cancer.

Rh-endostatin;chemotherapy;liver cancer;local control rate;survival time

R735.7

：B

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.013

1005-8982（2017）02-0071-05

2016-07-07

2013年中國博士后科學(xué)基金（No：2013M530880）；2013年中國博士后科學(xué)基金（No：2015M581308）

劉超，E-mail：896221780@qq.com