吳爭(zhēng)勝，王麗華，楊金華，歐陽(yáng)錫林，杜垚強(qiáng)

（1.浙江省人民醫(yī)院輸血科，浙江杭州310014；2.北京解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院輸血科，北京100037）

病例報(bào)告

輸血科參與救治獲得性血友病A 1例

吳爭(zhēng)勝1，王麗華2，楊金華2，歐陽(yáng)錫林2，杜垚強(qiáng)1

（1.浙江省人民醫(yī)院輸血科，浙江杭州310014；2.北京解放軍總醫(yī)院附屬第一醫(yī)院輸血科，北京100037）

輸血科；獲得性血友??；十二指腸惡性腫瘤；病例報(bào)道

獲得性血友病（acquired hemophilia，AHA）是指既往無(wú)出血史的非血友病患者，體內(nèi)產(chǎn)生FⅧ凝血活性自身抗體，導(dǎo)致凝血因子減少所引起的獲得性出血性疾病。其屬于后天獲得性血友病，在臨床上極為少見，病史隱匿，常常突然發(fā)病，伴嚴(yán)重的出血癥狀，誤診漏診率極高，若不及時(shí)治療易發(fā)生致命性出血而死亡。AHA年發(fā)病率約為0.2～1.0/1 000 000，其致死率高達(dá)22％（8％～33％），可見于任何年齡，男女均可發(fā)病[1]。

1 臨床資料

患者男性，58歲，2014年5月因“上腹部脹痛不適半個(gè)月余”入院，查體：生命體征平穩(wěn)，皮膚、鞏膜無(wú)黃染；上腹部膨隆，可見胃型，腹軟，上腹輕壓痛，無(wú)反跳痛；肝脾肋下未觸及；肝區(qū)叩擊痛陰性，雙腎區(qū)無(wú)叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞8.8×109/L，中性細(xì)胞比77.1％，紅細(xì)胞4.3×1012/L，血紅蛋白濃度142 g/L，血小板231×109/L；凝血酶原時(shí)間13.4 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.04，凝血酶時(shí)間16.4 s，活化的部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）32 s（正常對(duì)照34.4 s），腫瘤標(biāo)志物10μg/L。胃鏡：慢性淺表性胃炎。超聲內(nèi)鏡：腹膜后無(wú)回聲區(qū)域，囊性占位。上腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描：胃擴(kuò)張明顯，囊實(shí)性巨大包塊壓迫空腸起始段。臨床診斷：十二指腸惡性腫瘤伴高位腸梗阻。手術(shù)指征明確，擬行剖腹探查，備胰十二指腸切除術(shù)。2015年10月27日全身麻醉下行擴(kuò)大胰十二指腸切除術(shù)（胰十二指腸聯(lián)合橫結(jié)腸部分切除）。手術(shù)歷時(shí)11.7 h，術(shù)中出血約1 000 ml，輸入紅細(xì)胞4 u、血漿600 ml。病理診斷：十二指腸末端潰瘍型腺癌（中度分化）；十二指腸系膜淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性腺癌。

術(shù)后第2天開始，引流管口不斷滲血，多次輸血，但生命體征尚平穩(wěn)，復(fù)查凝血時(shí)間有輕度變化；術(shù)后7 d床邊B超檢查提示，脾前上方低回聲包塊，彩色多普勒示其內(nèi)未見明顯血流信號(hào)，肝周可探及游離液體。11月16日（術(shù)后19 d）引流液淀粉酶值20 080 u/L，考慮患者胰漏并腹腔內(nèi)出血。術(shù)后第2天至術(shù)后21 d，血紅蛋白一直有波動(dòng)，共輸血21 u紅細(xì)胞及2 600 ml血漿。

術(shù)后21 d，腹腔引流管引出暗血性液，心率達(dá)100～110次/min，血色素89g/L；凝血酶原時(shí)間13.4s，凝血酶時(shí)間18.9 s，活化的APTT 58 s（顯示輕度升高），輸血科快速血栓彈力圖檢測(cè)顯示內(nèi)源性凝血因子嚴(yán)重缺乏（見圖1），輸血科會(huì)診建議加大劑量補(bǔ)充人凝血因子Ⅷ、凝血酶原復(fù)合物以及新鮮冷凍血漿的輸注，并要求外送檢測(cè)內(nèi)源性凝血因子活性。凝血因子檢測(cè)結(jié)果：FⅧ凝血活性降低（0.5％）（正常50％～150％）和Ⅷ因子抑制物滴度升高（13.6 BU/ml）（Bethesda法正常＜0.6），第Ⅶ因子活性＞300％（正常50％～129％），第X因子活性185％（正常77％～131％）提示獲得性血友病，并進(jìn)一步檢測(cè)排除狼瘡抗凝物、抗磷脂抗體以外其他引起Ⅷ因子抑制物增高的因素，確診為獲得性血友病。患者病情危重，轉(zhuǎn)ICU監(jiān)護(hù)治療。臨床給予止血治療和清除抑制物治療方案的會(huì)診建議。針對(duì)該患者體內(nèi)產(chǎn)生較高的FⅧ凝血活性自身抗體首先建議給予血漿置換，快速清除自身抗體降低伴隨的大出血風(fēng)險(xiǎn)，并在充分評(píng)估出血和血栓風(fēng)險(xiǎn)平衡的同時(shí)大量輸注人重組活化Ⅶ因子及凝血酶原復(fù)合物加大建立凝血旁路途徑，輸紅細(xì)胞懸液提高血紅蛋白水平，根據(jù)血紅蛋白/紅細(xì)胞壓積的穩(wěn)定和血腫引起的疼痛程度，來(lái)判定進(jìn)行免疫抑制劑清除抗體效果及治愈原發(fā)疾病等系列治療。由于正確及時(shí)的治療方案實(shí)施，患者在經(jīng)包括輸血科在內(nèi)的多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診和ICU積極治療下，急性出血得到控制，各項(xiàng)指標(biāo)均逐漸恢復(fù)正常，尤其是凝血旁路途徑（人重組FⅦ因子和活化人凝血酶原復(fù)合物）的加大建立和免疫抑制劑（如環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗、環(huán)孢素等）的使用對(duì)患者凝血功能的恢復(fù)起到?jīng)Q定性的作用，實(shí)驗(yàn)對(duì)比結(jié)果（見圖2～4），患者于2015年1月28日病情穩(wěn)定轉(zhuǎn)他院普通病房就近治療。

圖1 血栓彈力圖普通檢測(cè)和快速檢測(cè)結(jié)果

圖2 病情前期使用Ⅷ因子和確診后使用人重組活化Ⅶ因子的APTT檢測(cè)結(jié)果

圖3 免疫抑制劑治療后FⅧ活性與FⅧ抑制物水平的變化

圖4 患者救治過(guò)程中APTT檢測(cè)值

2 討論

該病例根據(jù)影像學(xué)資料和臨床特點(diǎn)診斷為腹腔腫物待查：十二指腸惡性腫瘤。其診斷主要依靠為病理組織學(xué)診斷，治療以手術(shù)切除病灶為主。本例并發(fā)AHA，手術(shù)創(chuàng)傷、腫瘤是其發(fā)生AHA的最大誘因，且正處于發(fā)病的年齡高峰段。

AHA是以循環(huán)血中出現(xiàn)抗凝血因子Ⅷ的自身抗體為特征的一種自身免疫性疾病。其特點(diǎn)為既往無(wú)出血史和無(wú)陽(yáng)性家族史的患者在各種腫瘤、外傷、手術(shù)創(chuàng)傷，使用藥物：抗生素（青霉素、頭孢類、氨基糖甙類、磺胺類，妊娠，其他（糖尿病、肝炎、反復(fù)輸血等）時(shí)發(fā)生出血。DELGADO等[2]總結(jié)234例年齡為8～93歲的患者，發(fā)現(xiàn)2個(gè)發(fā)病高峰段為20～40歲和50～80歲。臨床表現(xiàn)為突然發(fā)生的自發(fā)性出血，以軟組織血腫、肌肉內(nèi)出血、皮下瘀斑，胃腸道或泌尿生殖道出血，較少有關(guān)節(jié)出血[3]。出血程度常較遺傳性血友病A重。死亡率為8％～22％[4]。

AHA治療措施先決條件是盡早明確診斷并及時(shí)控制急性出血，輸血科應(yīng)用血栓彈力圖檢測(cè)技術(shù)第一時(shí)間提示患者內(nèi)源性凝血因子異常，奠定AHA及時(shí)診斷的基礎(chǔ)。AHA的確診還依賴APTT及糾正實(shí)驗(yàn)、凝血因子活性測(cè)定、抑制物篩選和抑制物滴度測(cè)定。輸血科根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及血栓彈力圖的異常結(jié)果要求立即檢測(cè)以上項(xiàng)目，高度懷疑患者出血的主要原因是由于體內(nèi)產(chǎn)生針對(duì)凝血因子Ⅷ的特異性自身抗體（Ⅱ型抗體），導(dǎo)致凝血功能異常而出現(xiàn)大出血現(xiàn)象，由于確診及時(shí)為該患者的成功救治贏得寶貴的時(shí)間。臨床上凝血因子Ⅷ活性降低還需要考慮與血友病A相鑒別，AHA抗體對(duì)凝血因子Ⅷ凝血活性的抑制不呈劑量依賴性，不能完全滅活凝血因子Ⅷ凝血活性；而血友病A患者由于長(zhǎng)期輸注血漿制品，體內(nèi)可產(chǎn)生同種抗體（Ⅰ型抗體），該抗體以劑量依賴性的方式抑制凝血因子Ⅷ凝血活性，該兩型抗體有根本的區(qū)別，血友病A患者產(chǎn)生的同種抗體可完全滅活凝血因子Ⅷ活性，無(wú)殘余的凝血因子Ⅷ活性[5]。本例患者根據(jù)既往史、家族史及凝血因子檢測(cè)結(jié)果可排除遺傳性血友病A。

獲得性血友病患者經(jīng)輸血科會(huì)診確定以下治療方案：①止血治療：根據(jù)患者不同出血表現(xiàn)給予1-去氨基-8-右旋精氨酸血管加壓素、抗纖溶藥物、血漿、冷沉淀、大量補(bǔ)充FⅧ制劑、凝血酶原復(fù)合物；②抑制物清除治療：包括腎上腺皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等免疫抑制劑使用[6]。國(guó)際上推薦的AHA一線止血治療還包括人重組FVlI和活化人凝血酶原復(fù)合物[7-8]，該病例止血治療過(guò)程中大量應(yīng)用人重組FVlI對(duì)凝血功能的恢復(fù)頗具成效，達(dá)到良好的止血效果。臨床上腫瘤并發(fā)獲得性血友病的生存率極低，此為輸血科積極參與會(huì)診并配合血液制品供給診治成功的病例，有極大的參考意義。

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（張蕾 編輯）

R554.1

：D

10.3969/j.issn.1005-8982.2017.02.029

1005-8982（2017）02-0140-03

2016-01-13

吳爭(zhēng)勝，E-mail：1120638807@qq.com；TEL：15957126798