陳 健 張雅琴 沈 燕*

甲狀腺乳頭狀癌（PTC）是頭頸部比較常見的惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率在我國有上升趨勢［1］。新近研究發(fā)現(xiàn)，細胞角蛋白-19（CK-19）在PTC中表達明顯增加，不但參與了PTC的發(fā)生發(fā)展過程，而且與腫瘤的轉移有關［2］。研究表明MMP- 9與PTC的發(fā)生發(fā)展有明顯相關性，在腫瘤侵襲和轉移中發(fā)揮重要作用［3］。骨橋蛋白（OPN）參與細胞信號轉導，促進細胞粘附和遷移，與腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移密切相關，近年被認為是一個新的腫瘤標志物［4］。本研究檢測甲狀腺乳頭狀癌血清中CK-19和MMP-9和OPN水平的表達及其臨床意義，并探討其在PTC的早期診斷、鑒別診斷的作用及為侵襲轉移提供客觀的依據(jù)。

1 臨床資料

歲，平均年齡（44.3±15.1）歲。將55例正常健康體檢者設為正常對照組，其中男22例，女33例；年齡19～72歲，平均年齡（46.6±12.0）歲。所有患者術前均未行放療或化療等治療，以上病例均經(jīng)HE切片并由兩位病理教授確診。各組年齡、性別差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法 所有觀察對象清晨空腹抽取靜脈血5ml，按常規(guī)分離血清。采用ELISA測定血清CK-19、MMP-9和OPN含量，操作按說明書進行，試劑盒分別由武漢中美科技有限公司和武漢博士德生物工程有限公司提供，嚴格按說明書進行測定。

1.3 統(tǒng)計學方法 采用的SPSS 16.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（s）表示，組間比較采用t檢驗；相關分析用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.1 一般資料 選擇2015年1月至2016年6月入住浙江省人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科就診的甲狀腺患者，按2004年WHO病理組織學診斷標準納入：PTC患者55例，其中男20例，女35例；年齡20～70歲，平均年齡（45.5±14.8）歲；不伴有淋巴結轉移者23例，伴有淋巴結轉移者32例；同時期收治的甲狀腺良性腫瘤患者55例，其中男21例，女34例；年齡21～70

2 結果

2.1 甲狀腺疾病組和正常對照組血清CK-19、MMP-9和OPN水平比較 見表1。

表1 各組血清CK-19、MMP-9和OPN的含量比較（

表1 各組血清CK-19、MMP-9和OPN的含量比較（

注：與正常對照組比較，*P＜0.05；與甲狀腺良性腫瘤組比較，#P＜0.05

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2.2 PTC伴淋巴結轉移與否血清CK-19、MMP-9和OPN水平比較 見表2。

表2 各組血清CK-19、MMP-9和OPN的含量比較（

表2 各組血清CK-19、MMP-9和OPN的含量比較（

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2.3 PTC血清CK-19、MMP-9和OPN水平相關性分析 經(jīng)正態(tài)性檢驗，CK-19、OPN水平與MMP-9均屬正態(tài)分布，相關性分析結果表明：血清CK-19、OPN水平與MMP-9水平呈高度正相關（r=0.621，r=0.658，均P＜0.05）；血清CK-19與OPN表達也呈高度正相關（r=0.759，P＜0.05）。

3 討論

早期PTC經(jīng)手術切除后，幾乎可以根治，而晚期PTC則會發(fā)生淋巴結、肺、骨等遠處轉移，區(qū)域淋巴結轉移是PTC的主要轉移途徑，發(fā)生率達50%～80%，是影響患者生存及預后的重要因素之一［5］，因而早期診斷、早期治療至關重要。PTC發(fā)病機制尚不清楚，目前認為甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展是由多種因素作用而成的一個復雜過程，臨床最初表現(xiàn)為無痛性甲狀腺結節(jié)，臨床上常通過測定血清中甲狀腺球蛋白（Tg）來進行鑒別診斷，但Tg的檢測受到甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）和促甲狀腺素（TSH）的影響，臨床上15%～20%的PTC患者外周血存在TgAb，故尋找更好的甲狀腺癌腫瘤標記物是近年來學者們所探討的重點。細胞角蛋白屬于中微絲蛋白家族，是上皮細胞骨架的組成部分，表達于正常上皮以及上皮源性原發(fā)腫瘤及其轉移腫瘤細胞，細胞角蛋白在甲狀腺病變中均有表達［6］。CK-19是一種嚴格的上皮特異性分布蛋白質，存在于正常上皮和各種上皮來源的腫瘤中，可作為腫瘤患者血中是否存在循環(huán)腫瘤細胞即微轉移的標志，是鑒別PTC與甲狀腺良性乳頭狀增生的良好指標［7］?；|金屬蛋白酶家族（MMPs）是一類參與細胞外基質降解的蛋白酶家族，MMP-9是MMPs家族中的重要一員，能降解細胞外基質（ECM），參與結締組織的降解和重建、炎癥反應、腫瘤擴散轉移和缺血缺氧損傷等，對腫瘤的浸潤與轉移起著最重要、最直接的作用［8］。近年來的研究認為，細胞因子OPN是一種具有多種生物學活性的分泌型磷酸化糖蛋白，參與調節(jié)細胞粘附、遷移、細胞免疫、創(chuàng)傷愈合、腫瘤轉移等病理過程，與惡性腫瘤的發(fā)展、浸潤和淋巴結轉移密切相關［9］。

本資料結果表明：PTC組血清CK-19、MMP-9和OPN水平明顯高于甲狀腺良性腫瘤組和正常對照組（P＜0.05），而甲狀腺良性腫瘤組和正常對照組差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；且PTC伴淋巴結轉移者血清CK-19、MMP-9和OPN表達水平比無伴淋巴結轉移者更高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示血清CK-19、MMP-9和OPN的高表達可能與甲狀腺癌的發(fā)生發(fā)展密切相關，有助于PTC與甲狀腺良性腫瘤的鑒別，有助于PTC的侵襲轉移的識別。相關性分析結果表明：血清CK-19、OPN水平與MMP-9水平呈高度正相關，血清CK-19與OPN表達也呈高度正相關，三者通過某種機制共同參與PTC的發(fā)生發(fā)展及侵襲轉移過程，其可能機制為：骨橋蛋白和其受體CD44結合可激活MMP-9，降解細胞外基質，導致CK-19水平升高，從而促進腫瘤的侵襲與轉移，導致癌細胞入血形成微轉移灶。

綜上所述，血清CK-19、OPN水平與MMP-9均與PTC的發(fā)生、侵襲轉移有關，可作為區(qū)分PTC和甲狀腺良性病變的標志物，可作為判斷PTC轉移和預后的參考指標。

［1］ 毛小紅．PCT患者血清CXCL12﹑OPN及甲狀腺激素水平的變化．浙江臨床醫(yī)學,2015,17(2):307-308．

［2］ Lin JD．Papillary thyroid carcinoma with lymph node metastases．Growth Factors,2007,25(1):41-49．

［3］ 史琳,張安文,楊燕初,等．甲狀腺乳頭狀癌組織CK19的表達及臨床病理意義．長江大學學報,2009,6(1):2-24．

［4］ Buergy D,Weber T,Maurer GD,et al．Urokinase receptor,MMP-1 and MMP-9 are markers to differentiate prognosis,adenoma and carcinoma in thyroid malignancies．Int J Cancer,2009, 125(4):894-901．

［5］ 孫詠梅,劉韶平,馬喆,等．骨橋蛋白在乳頭狀甲狀腺癌中的表達及意義．中國現(xiàn)代普通外科進展,2009,12(1):24-28．

［6］ Ma H,Xu S,Yan J,et al．The value of tumor markers in the diagnosis of papillary thyroid carcinoma alone and in combination．Pol J Pathol,2014,65(3):202-209．

［7］ Lacoste-Collin L,d'Aure D,Bérard E,et al．Improvement of the cytological diagnostic accuracy of follicular thyroid lesions by the use of the Ki-67 proliferative index in addition to cytokeratin-19 and HBME-1 immunomarkers: a study of 61 cases of liquid-based FNA cytology with histological controls．Cytopathology,2014,25(3):160-169．

［8］ 張運彩．RECK/MMP9在惡性實體腫瘤中的研究進展．實用癌癥雜志,2013,28(1):101-104．

［9］ 商冠寧,趙巖,王玉名．骨橋蛋白與腫瘤侵襲轉移關系的研究進展．現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學,2012,20(2):419-422．