倪 佳，黃 靜，柳勝賢，何鈺輝，王 芳

近年來不孕不育的發(fā)病率逐年增高，目前已經占到了育齡人口的12.5%，人數已經超過4 000萬，不孕不育將成為僅次于腫瘤及心腦血管病的第三大疾病[1]。輔助生殖技術可提高妊娠率，但多種原因均會影響妊娠結局，如合并高血壓、子癇、主動脈夾層、心力衰竭等風險增加，孕產婦致死、致殘率升高，所以在助孕前應給予評估。妊娠期高血壓疾病(hypertension disorder complicating pregnancy,HDP)對母嬰結局具有嚴重不良影響,臨床應盡早控制病情進展,保障母嬰安全[2]。不孕不育合并高血壓，可使助孕成功率明顯降低，有妊娠期高血壓疾病者發(fā)生出生缺陷、早產、低出生體質量和小于胎齡兒等不良出生結局的危險[3]。但HDP發(fā)病機制尚不明確，其發(fā)生是多因素、多途徑共同致病的，中心環(huán)節(jié)是母體全身彌漫性內皮細胞的激活和/或損傷[4-5]，為提高高血壓合并不孕不育助孕的成功率，并觀察助孕妊娠后合并高血壓的治療及分娩情況。本研究回顧性分析我中心不孕不育合并高血壓與否的臨床資料，現報道如下。

1 材料與方法

1.1研究對象本中心收治的行IVF患者2 262例，不孕不育合并高血壓170例為A組，未合并高血壓2 092例為B組。納入標準：①所有患者均符合助孕指征；②血清促卵泡生成素(follicle-stimulating,FSH)在正常范圍之內(<10 IU·L-1)；③采用促性腺激素釋放激素類似物(gonadotrophin releasing hormone analogue,GnRH-а)標準長方案；④首次接受IVF助孕治療；⑤所有患者均有獲卵。⑥男方精液檢查根據世界衛(wèi)生組織第4版男科精液常規(guī)檢查手冊標準檢查后可行IVF。

1.2研究方法

1.2.1觀察指標所有不孕不育患者均給予查血壓、心電圖、尿常規(guī)、血常規(guī)、肝功能、生化、凝血等檢查；對于血壓≥140/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)者，詢問病史、高血壓的時間、是否有其他疾病，并給予腎功能、腎動脈、醛固酮、腎素等檢查，以排除繼發(fā)性高血壓。對于1、2級高血壓者，給予生活指導，如：低鹽飲食、運動、思想放松等生活方式改變，如血壓仍不達標，可給予降壓藥物治療，待血壓穩(wěn)定<140/90 mmHg，給予助孕治療，妊娠后繼續(xù)觀察，當血壓仍≥140/90 mmHg，給予適當藥物治療，如倍他洛克片每次12.5～25 mg，每日2～3次，硝苯地平緩釋片每次10～20 mg，每日2次，雙氫克尿噻片每次12.5～25 mg，每日1次等，待血壓穩(wěn)定≤130～140/80～90 mmHg，可給予助孕，嚴密觀察至分娩。

1.2.2診斷標準不孕不育的診斷標準為：育齡夫婦同居1 a以上，有正常性生活，在沒有采用任何避孕措施的情況下，未能成功懷孕，稱不孕不育。高血壓診斷標準：收縮壓≥140 mmHg和/或舒張壓≥90 mmHg。高血壓1級：收縮壓140～159 mmHg和/或舒張壓90～99 mmHg；高血壓2級160～179 mmHg和/或舒張壓100～109 mmHg；高血壓3級收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg。

1.3IVF-ET過程

1.3.1獲得卵母細胞本中心采用標準方案控制性促排卵(controlled ovarian hyperstimulation,COH)，黃體期達菲林降調節(jié)，常規(guī)果納芬進行促排卵，陰道B超檢測卵泡發(fā)育，當≥2個卵泡直徑≥18 mm時，注射人絨毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin ,HCG)，并于注射后36～38 h陰超引導下行卵泡穿刺術獲得卵冠丘復合物(oocyte-corona-cumulus complex,OCCC)，置CO2培養(yǎng)箱，37 ℃、5% CO2條件下成熟培養(yǎng)4～6 h，根據男方精液情況行IVF。

1.3.2精液處理男方禁欲3 d后，采用手淫法取精，精液取出后置恒溫箱液化，待精液液化后才用PureSperm非連續(xù)梯度離心法離心[6]。

1.3.3胚胎培養(yǎng)與移植觀察培養(yǎng)至受精后第3天，根據Desai等[7]評分法對胚胎進行形態(tài)學評分，選擇2～3枚優(yōu)質胚胎進行移植。優(yōu)質胚胎標準：正常受精來源，第3天為8細胞Ⅱ級或以上的胚胎。并挑選可用胚胎進行移植或者冷凍。取卵后肌肉注射黃體酮40～60 mg·d-1。移植后14 d測定血、尿HCG值，若為陽性，則于移植后35 d行陰道B超，見孕囊者為臨床妊娠。

2 結果

兩組年齡、不孕年限、原發(fā)不孕率、繼發(fā)不孕率、助孕方式差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表1。兩組實驗室數據差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表2。兩組臨床妊娠率、分娩率、流產率、早產率差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，兩組剖宮產率、新生兒畸形率、母嬰死亡率差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)，見表3。

表1 兩組一般情況比較

注：A組：不孕不育合并高血壓；B組：不孕不育。

表2 兩組實驗室胚胎情況比較 %

注：A組：不孕不育合并高血壓；B組：不孕不育。

表3 兩組臨床治療情況比較 %

注：①B組1例產婦急性重癥脂肪肝，孕35周剖腹產一活女嬰，產婦死亡。A組：不孕不育合并高血壓；B組：不孕不育。

3 討論

不孕不育發(fā)生率逐年增高，一些因素影響助孕結局，即使妊娠也嚴重影響母嬰安全，高血壓是其中之一。我國高血壓患病率以每年300萬的速度遞增，全國約有2億高血壓病患者，嚴重危害人類健康。自2001年衛(wèi)生部開始規(guī)范人類輔助生殖技術以來，該技術朝著健康、有序的方向發(fā)展。如何最大限度地保障胚胎安全、降低多胎率，以達到單胎、足月、健康嬰兒活產，為輔助生殖的最終目標[8]。對于觀察組中首次就醫(yī)的高血壓患者，囑其觀察血壓7 d，適當放松心情，消除不孕不育焦慮所致高血壓，如血壓仍高，應排除繼發(fā)性高血壓。對于1、2級高血壓，讓其休息及改善生活方式，如運動、低鹽飲食、思想放松等，當血壓仍≥140/90 mmHg，可給予適當藥物治療，待血壓穩(wěn)定≤130～140/80～90 mmHg，可給予助孕。

不孕不育患者是否患有高血壓，在行IVF助孕的過程中，胚胎發(fā)育及實驗室情況二者并無不同。在臨床治療中，二者分娩方式無差異，但臨床妊娠率、分娩率、流產率、早產率兩組差異有統(tǒng)計學意義。提示高血壓會影響IVF的臨床結局，需要對不孕不育合并高血壓的患者進行治療，控制血壓在合理的范圍內，以保證治療的安全。

HDP是導致圍生期母嬰死亡率快速增加的關鍵因素，此疾病多數發(fā)生在妊娠20周左右。據衛(wèi)生部資料顯示，占孕婦的4%左右[9-10]，同時也是導致產婦死亡的第2位原因[11]。其發(fā)病機制仍然未明確，對于該病的病因和預防控制方法一直都是臨床治療和婦幼保健機構的重要研究課題。加強對妊娠婦女的健康教育、普及孕期保健知識、使其主動配合規(guī)律產前檢查，尤其是加強對高齡妊娠婦女以及低齡妊娠婦女的孕期管理、監(jiān)測，將有利于降低HDP及其并發(fā)癥發(fā)生及改善母嬰不良結局[12]。

HDP病因復雜，可能是多因素作用的結果，遺傳、免疫、胎盤功能異常、炎癥反應等均參與其中，滋養(yǎng)細胞功能異?？赡苁荋DP發(fā)生的最主要原因，滋養(yǎng)細胞侵襲力下降導致螺旋動脈重鑄不足、胎盤淺著床，造成胎盤組織血供減少，胎盤處于一種缺氧環(huán)境，致使滋養(yǎng)細胞分泌釋放細胞因子，導致血管內皮損傷、炎癥免疫過度激活，從而使HDP從胎盤局部發(fā)展到全身各個器官[13]。HDP是臨床上最常見的導致醫(yī)源性早產、胎盤早剝、子癇、產后出血、心衰、肝功能異常、胎兒窘迫、低出生體質量兒，甚至圍產兒死亡的重要原因[14]，適當控制血壓可明顯改善妊娠結局。在適當控制血壓的同時，應充分考慮藥物對母嬰的安全性，因血管緊張素轉換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑等藥物有胎兒致畸、致死的副作用，禁用于妊娠期高血壓[15]。臨床上治療妊娠期高血壓的主要藥物之一是硫酸鎂，但是個體差異比較大，可能需要尋求其他治療方法對妊娠期高血壓疾病患者進行治療。本研究中不孕不育合并高血壓妊娠后，與非高血壓妊娠比較，其妊娠率、分娩率、流產率、早產率差異有統(tǒng)計學意義，因此不孕不育妊娠合并高血壓應給予降壓治療，以保證母嬰安全。

綜上所述，不孕不育合并高血壓者，首先應明確高血壓的原因，并給予原發(fā)病的治療，評估其是否可耐受妊娠，待病情穩(wěn)定、血壓達標后可進行IVF助孕治療，不孕不育妊娠合并高血壓應給予降壓治療，密切觀察血壓至分娩，并加強孕期宣教，使其主動配合孕期產檢，以獲得良好的助孕結局。

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