龔 敏，王愛(ài)華，李秀財(cái)

(上海市浦東醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201399)

2型糖尿病合并肥胖患者的甲狀腺軸微紊亂及其對(duì)胰島素抵抗的影響

龔 敏，王愛(ài)華，李秀財(cái)

(上海市浦東醫(yī)院，復(fù)旦大學(xué)附屬浦東醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海 201399)

目的觀察2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)合并肥胖患者的甲狀腺軸微紊亂及其對(duì)胰島素抵抗的影響。方法選擇初發(fā)肥胖T2DM患者200例為T(mén)2DM組和符合肥胖者的健康體檢者100例為糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)組。比較T2DM組和NGT組血清游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)、促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)、穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(homeostasis model of assessment for insulin resistance,HOMA-IR)及糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平，比較不同HbA1c水平T2DM患者血清FT3、FT4、TSH、HOMA-IR水平，觀察甲狀腺激素與HOMA-IR的相關(guān)性。結(jié)果T2DM 組FT3和FT4水平明顯低于NGT組，TSH、HOMA-IR和HbA1c水平明顯高于NGT組(P<0.05)。T2DM患者FT3和FT4水平隨著HbA1c水平增高而降低，TSH、HOMA-IR隨著HbA1c水平增高而增高(P<0.05)。治療后T2DM患者FT3、FT4水平明顯高于治療前，TSH、HOMA-IR和HbA1c水平明顯低于治療前(P<0.05)。T2DM患者FT3和FT4水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.781、-0.564，P<0.05)，TSH水平與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.648，P<0.05)。結(jié)論T2DM合并肥胖患者存在甲狀腺軸微紊亂和胰島素抵抗，甲狀腺軸微紊亂與胰島素抵抗具有明顯相關(guān)性，治療T2DM有助于緩解甲狀腺軸微紊亂和胰島素抵抗。

糖尿病, 2型；肥胖癥；甲狀腺激素類(lèi)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)常合并甲狀腺功能異常，其發(fā)病率為12.5%，比非糖尿病人群高6.6%，尤其以亞臨床甲狀腺功能減退最常見(jiàn)[1]。國(guó)內(nèi)也有相關(guān)研究報(bào)道T2DM 患者甲狀腺疾病患病率為23.23%，其中甲狀腺功能亢進(jìn)者為6.91%，甲狀腺功能減退者為16.36%[2]。提示T2DM患者存在甲狀腺軸功能紊亂。甲狀腺功能正常的糖尿病患者，研究主要集中在免疫攻擊引起的甲狀腺器質(zhì)性損傷[3-4]，而對(duì)于干預(yù)前后T2DM甲狀腺功能正常患者的下丘腦-垂體-甲狀腺軸變化的報(bào)道甚少。本研究旨在觀察甲狀腺功能正常的肥胖型初發(fā)T2DM患者干預(yù)前后下丘腦-垂體-甲狀腺軸激素水平的變化，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年7月—2016年1月在我院內(nèi)分泌科確診的初發(fā)肥胖T2DM患者200例，為T(mén)2DM組。男性116例，女性84例，年齡40～60歲，平均(51.42±12.67)歲；均經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)篩查，空腹血糖≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L；符合1999年世界衛(wèi)生組織(WHO)的2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；甲狀腺功能正常，按照本院實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)12～22 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)3.1～6.8 pmol/L，促甲狀腺素(thyroid stimulating hormone，TSH)0.27～4.2 mU/L；符合西太平洋WHO 2002年修訂的西太平洋地區(qū)的肥胖標(biāo)準(zhǔn)，即體質(zhì)量指數(shù)≥25。T2DM組根據(jù)糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)水平分為HbA1c<7%組19例，HbA1c 7%～ 9%組 47例，HbA1c>9%組134例。排除標(biāo)準(zhǔn)：①正在使用影響甲狀腺功能的藥物及有甲狀腺疾病者；②近3個(gè)月內(nèi)患有急性疾病、嚴(yán)重感染、創(chuàng)傷等處于應(yīng)激狀態(tài)的患者；③惡性腫瘤；④?chē)?yán)重的心、肝、腎衰竭及高血壓病患者；⑤孕婦或哺乳期者；⑥有放射線(xiàn)接觸史者。選取2013年7月—2016年1月在我院體檢中心體檢符合肥胖的體檢者100例，為糖耐量正常(normal glucose tolerance，NGT)組，男性56例，女性44例，年齡40～60歲，平均(51.64±11.64)歲，均經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)篩查為正常范圍，符合西太平洋WHO 2002年修訂的西太地區(qū)的肥胖標(biāo)準(zhǔn)，即體質(zhì)量指數(shù)≥25。2組性別、年齡等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)，患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 T2DM 組予以控制飲食、 適當(dāng)運(yùn)動(dòng)或控制輕度感染等一般治療，同時(shí)給予二甲雙胍0.5～1.5 g/d，分1～3次餐中服用，瑞格列奈1～6 mg/d，分2～3次餐前15 min服用，根據(jù)血糖調(diào)整藥物劑量，3個(gè)月為1個(gè)療程。

1.2.2 血液標(biāo)本的抽取及檢測(cè) 患者于門(mén)診或入院時(shí)和治療3個(gè)月后，分別抽取空腹及餐后2 h肘靜脈血4 mL，將標(biāo)本分別裝于干燥試管中。室溫下靜置1 h，以3 000 r/min離心5 min，離心半徑9 cm，將血清保存在-70 ℃的冰箱中待檢測(cè)?？崭寡恰⒉秃? h血糖、胰島素、FT3、FT4和TSH應(yīng)用美國(guó)Beckman Coulter公司的Access 2 全自動(dòng)免疫分析儀及配套的試劑，采用固相化學(xué)發(fā)光免疫分析法測(cè)定，批內(nèi)和批間變異系數(shù)<1%。穩(wěn)態(tài)胰島素評(píng)價(jià)指數(shù)(homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5。

1.3 觀察指標(biāo) 比較2組血清FT3、FT4、TSH、HOMA-IR與HbA1c水平，比較不同HbA1c水平T2DM患者血清FT3、FT4、TSH、HOMA-IR水平，觀察甲狀腺激素與HOMA-IR的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、單因素方差分析、q檢驗(yàn)及配對(duì)t檢驗(yàn)；相關(guān)性采用Pearson 相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 T2DM 組和NGT組甲狀腺激素、HOMA-IR和HbA1c水平的變化 T2DM 組FT3和FT4水平明顯低于NGT組，TSH、HOMA-IR和HbA1c水平明顯高于NGT組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見(jiàn)表1。

組別例數(shù)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA?IRHbA1c(%)T2DM組2003．54±0．2114．58±1．052．61±0．152．12±0．269．24±2．14NGT組 1004．71±0．1917．35±0．892．34±0．181．18±0．215．21±0．43t 46．92722．62413．72831．38818．630P 0．0000．0000．0000．0000．000

2.2 不同HbA1c 水平T2DM患者甲狀腺激素、HOMA-IR水平比較 HbA1c 7%～9%和HbA1c>9%患者FT3、FT4水平低于HbA1c<7%患者，TSH、HOMA-IR水平高于HbA1c<7%患者；HbA1c>9%患者FT3、FT4水平低于HbA1c 7%～9%患者，TSH、HOMA-IR水平高于HbA1c 7%～9%患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

HbA1c水平例數(shù)FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA?IR<7% 194．27±0．1616．35±1．242．31±0．191．04±0．167%～9%473．84±0．21?15．16±0．78?2．54±0．24?1．46±0．24?>9% 1343．33±0．15?#14．01±0．87?#2．68±0．09?#2．50±0．18?#F 614．866141．506107．9521365．624P 0．0000．0000．0000．000

*P<0.05與HbA1c<7%比較 #P<0.05與HbA1c 7%～9%比較(q檢驗(yàn))

2.3 T2DM患者治療前后甲狀腺激素、HOMA-IR和HbA1c水平比較 治療后T2DM患者的FT3、FT4水平明顯高于治療前，TSH、HOMA-IR和HbA1c水平明顯低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

檢測(cè)時(shí)間FT3(pmol/L)FT4(pmol/L)TSH(mU/L)HOMA?IRHbA1c(%)治療前3．54±0．2114．58±1．052．61±0．152．12±0．269．24±2．14治療后4．38±0．3716．36±1．142．46±0．221．22±0．327．34±1．09t27．92316．2427．96730．87011．188P0．0000．0000．0000．0000．000

2.4 T2DM患者甲狀腺激素水平與HOMA-IR相關(guān)性分析 T2DM患者FT3和FT4水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)(r=-0.781，-0.564，P<0.05)，TSH水平與HOMA-IR呈正相關(guān)(r=0.648，P<0.05)。

3 討 論

T2DM除了胰島素分泌不足引起的內(nèi)分泌紊亂，常伴有其他多種激素的分泌異常，甲狀腺激素的分泌異常引起了學(xué)者的重視[5-6]。流行病學(xué)研究顯示甲狀腺功能異常在一般人群的患病率為5%～8%，而在糖尿病患者中的患病率高達(dá)13%～32%，是非糖尿病患者的2～4倍[2]。甲狀腺功能異常包括甲狀腺功能亢進(jìn)、亞臨床型功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、亞臨床型甲狀腺功能減退，其中以甲狀腺功能減退更為常見(jiàn)[7-8]。目前研究主要集中在T2DM患者機(jī)體甲狀腺激素的異常變化和對(duì)甲狀腺靶器官的異常損害，以及甲狀腺激素與血脂和血糖等方面的相關(guān)性研究[9]。而對(duì)于T2DM患者甲狀腺功能正?；颊叩南虑鹉X-垂體-甲狀腺軸變化及采取綜合干預(yù)后對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸的影響報(bào)道較少。甲狀腺激素主要通過(guò)細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶和細(xì)胞核的受體對(duì)各種組織細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)，參與葡萄糖的代謝。一般認(rèn)為甲狀腺功能在正常范圍時(shí)，肝臟和骨骼肌的能量代謝和糖代謝處于平衡狀態(tài)，血糖能夠保持平衡。為了闡明T2DM患者丘腦-垂體-甲狀腺軸的微紊亂，本研究結(jié)果顯示，T2DM 組的FT3和FT4水平明顯低于NGT組，TSH、HOMA-IR和HbA1c水平明顯高于NGT組。表明甲狀腺功能正常的患者存在甲狀腺功能的微紊亂。本研究結(jié)果還顯示，T2DM患者的FT3和FT4水平隨著HbA1c水平增高而降低，TSH、HOMA-IR隨著HbA1c水平增高而增高。說(shuō)明丘腦-垂體-甲狀腺軸微紊亂的嚴(yán)重程度與T2DM糖尿病的嚴(yán)重程度具有明確的相關(guān)性。與國(guó)外的研究報(bào)道一致[10]，認(rèn)為甲狀腺功能正常的人群中，低甲狀腺激素與胰島素的敏感性降低具有明顯的相關(guān)性，由于甲狀腺激素水平的降低，導(dǎo)致葡萄糖代謝不同環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)功能減弱，對(duì)葡萄糖的利用和攝取均降低，從而出現(xiàn)胰島素抵抗的現(xiàn)象。

本研究結(jié)果顯示，T2DM患者的FT3和FT4水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，TSH水平與HOMA-IR呈正相關(guān)。表明糖尿病的代謝紊亂對(duì)下丘腦-垂體-甲狀腺軸具有重要的影響，復(fù)習(xí)現(xiàn)有的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)T2DM患者機(jī)體的代謝紊亂引起下丘腦-垂體-甲狀腺軸微紊亂可能與以下因素有關(guān)[11-14]：①糖尿病代謝紊亂，導(dǎo)致碘泵功能出現(xiàn)障礙，5-脫碘酶活性下降，導(dǎo)致組織對(duì)TSH反應(yīng)性下降，同時(shí)TSH的活性出現(xiàn)下降；②糖尿病是慢性炎癥性疾病，體內(nèi)的細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等細(xì)胞因子增多，降低了FT3與細(xì)胞核上受體的結(jié)合能力，對(duì)甲狀腺激素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放等均具有抑制作用，同時(shí)增多的細(xì)胞因子會(huì)進(jìn)一步影響機(jī)體的瘦素和神經(jīng)肽的分泌，導(dǎo)致甲狀腺功能下降；③糖尿病患者機(jī)體處于應(yīng)激狀態(tài)，機(jī)體的皮質(zhì)醇和多巴胺分泌明顯增加，抑制垂體TSH的分泌，同時(shí)影響甲狀腺腺泡的能量供應(yīng)，降低周?chē)M織對(duì)TSH的反應(yīng)性，反射性引起TSH升高，進(jìn)一步促進(jìn)甲狀腺功能的紊亂；④由于甲狀腺功能相對(duì)低下，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體的胰島素信號(hào)通路，糖脂代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等的基因調(diào)控，促進(jìn)胰島素抵抗的加重，從而進(jìn)一步影響糖尿病的病情。說(shuō)明即使甲狀腺功能正常的T2DM患者，由于機(jī)體的下丘腦-垂體-甲狀腺軸微紊亂同樣會(huì)影響機(jī)體的胰島素抵抗和糖尿病的病情，故控制糖尿病的病情不僅對(duì)于改善代謝紊亂具有重要作用，而且對(duì)于甲狀腺軸的微紊亂同樣具有重要作用。

本研究還表明，利用二甲雙胍和瑞格列奈控制糖尿病后，不僅對(duì)于機(jī)體的胰島素抵抗的改善具有重要作用，而且對(duì)于機(jī)體的甲狀腺軸微紊亂同樣具有重要作用。在T2DM治療中二甲雙胍作為一線(xiàn)用藥，其機(jī)制主要是通過(guò)肝臟對(duì)葡萄糖的糖異生抑制，減少小腸對(duì)糖的吸收，降低肝臟糖原轉(zhuǎn)化葡萄糖，促進(jìn)肌肉和脂肪組織對(duì)糖的利用，促進(jìn)糖原合成酶活性，改善胰島素的敏感性[15]。由于T2DM初發(fā)者具有第一時(shí)相胰島素分泌的缺陷，本研究聯(lián)合應(yīng)用瑞格列奈后，增加葡萄糖依賴(lài)性胰島素的分泌，增加胰島素分泌的振幅，促進(jìn)胰島素第一時(shí)相分泌，從而緩解胰島素的抵抗，對(duì)胰島β細(xì)胞具有保護(hù)作用[16]。本研究結(jié)果顯示二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療T2DM后，對(duì)胰島素的抵抗具有明顯緩解作用；FT3和FT4水平與HOMA-IR呈負(fù)相關(guān)，TSH水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，表明胰島素抵抗與甲狀腺激素具有內(nèi)在的聯(lián)系；同時(shí)藥物治療后對(duì)胰島素抵抗和甲狀腺激素紊亂均有緩解作用，說(shuō)明聯(lián)合用藥對(duì)甲狀腺激素微紊亂同樣具有緩解作用。初發(fā)肥胖T2DM患者機(jī)體的甲狀腺激素微紊亂是否需要運(yùn)用甲狀腺激素進(jìn)行干預(yù)[17]，或者目前二甲雙胍聯(lián)合瑞格列奈治療已經(jīng)足夠，需要在以后的臨床實(shí)踐中進(jìn)一步觀察。

總之，T2DM合并肥胖患者存在甲狀腺軸微紊亂和胰島素抵抗，甲狀腺軸微紊亂與胰島素抵抗具有明顯相關(guān)性，治療T2DM有助于緩解甲狀腺軸微紊亂與胰島素抵抗。

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(本文編輯：趙麗潔)

Micro-disorders of thyroid axis in patients with type 2 diabetes and obesity, and their impact on insulin resistance

GONG Min， WANG Ai-hua， LI Xiu-cai

(Department of Endocrinology, Shanghai Pudong Hospital, Fudan University Pudong Medical Center, Shanghai 201399， China)

Objective To observe the micro-disorders of thyroid axis in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM) and obesity, and their impact on insulin resistance. Methods Two hundred patients with T2DM and first discovery of obesity were selected as T2DM group. One hundred obesity persons were selected as normal glucose tolerance(NGT) group at the same period. The levels of free triiodothyronine(FT3), free thyroxine(FT4), thyroid stimulating hormone(TSH), homeostasis model of assessment for insulin resistance(HOMA-IR) and hemoglobin A1c(HbA1c) were observed in T2DM and NGT group before and after treatment. The levels of FT3, FT4,TSH,HOMA-IR and HbA1c were observed in T2DM group with different HbA1c levels, and the correlation between thyroid hormone and HOMA-IR were also observed. Results The levels of FT3and FT4in T2DM group were significantly lower than those in NGT group, and the levels of TSH, HOMA-IR and HbA1c were significantly higher than those in NGT group(P<0.05). The FT3and FT4levels decreased with the increase of HbA1c level. And the levels of TSH, HOMA-IR in T2DM group increased with the increase of HbA1c level(P<0.05). After treatment, the levels of FT3and FT4were significantly increased compared with before treatment, while, the levels of TSH, HOMA-IR and HbA1c were significantly lower compared with those before treatment(P<0.05). The levels of FT3and FT4were negatively correlated to the levels of HOMA-IR(r=-0.781, -0.564,P<0.05), and there were positively correlated between TSH and HOMA-IR levels(r=0.648,P<0.05). Conclusion There are thyroid axis micro disorder and insulin resistance in patients with T2DM and obesity, and thyroid axis micro disorder is correlated significantly to insulin resistance. Treatment of T2DM is helpful in alleviating the thyroid dysfunction and insulin resistance.

diabetes mellitus, type 2； obesity； thyroid hormones

2016-06-03；

2016-07-11

浦東新區(qū)科委資助項(xiàng)目(PKJ2013-Y42)

龔敏(1970-)，女，上海人，上海市浦東醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事糖尿病診治研究。

R587.1

A

1007-3205(2017)01-0006-05

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.01.002