郜娜娜 馬馨 賀新愛

胃癌是常見的消化道惡性腫瘤，多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，手術(shù)難以達(dá)到根治性治療，且術(shù)后短期內(nèi)易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，臨床上對于術(shù)后復(fù)發(fā)及晚期胃癌患者多采用多學(xué)科參與的綜合治療，聯(lián)合化療是其中重要的治療手段，但預(yù)后不佳，5年生存率往往低于20%［1-2］。多西他賽和替吉奧聯(lián)合方案作為晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一，已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來，聯(lián)合化療在晚期胃癌治療中的療效并不理想。多數(shù)研究表明胃癌組織中環(huán)氧合酶 2（cylooxygenase-2，COX-2）高表達(dá)可影響患者預(yù)后［3］，選擇性COX-2抑制劑在體外可抑制胃癌細(xì)胞增殖和遷移，殺傷腫瘤細(xì)胞，增強(qiáng)常規(guī)化療藥物的療效［3-5］。Mcgettigan 等［6］分析認(rèn)為常規(guī)應(yīng)用塞來昔布不增加心血管疾病的發(fā)生率，但由于潛在的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)，很大程度上阻礙COX-2抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域進(jìn)一步應(yīng)用和研究。本研究采用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合多西他賽和替吉奧方案治療晚期胃癌，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年6月至2015年6月于我院腫瘤內(nèi)科住院的晚期胃癌患者為研究對象，納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診；⑵預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月；⑶KPS評分≥80分；⑷影像學(xué)檢查資料齊全，根據(jù)RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測量病灶；⑸既往未接受過放療、化療或接受化療患者的末次治療時(shí)間至今間隔大于3個(gè)月；⑹治療前心電圖、肝腎功能、血常規(guī)檢查均正常。共50例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究，隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，每組25例，試驗(yàn)組男性15例，女性10例，年齡34～72歲，平均年齡53歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期17例，Ⅳ期8例；腫瘤原發(fā)部位：胃竇12例，胃體13例；病理類型：腺癌21例，其他4例。對照組男性13例，女性12例，年齡33～71歲，平均年齡51歲；腫瘤TNM分期：Ⅲb期15例，Ⅳ期10例；腫瘤原發(fā)部位：胃竇11例，胃體14例；病理類型：腺癌22例，其他3例。兩組患者性別、年齡、腫瘤臨床分期、發(fā)病部位、病理類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均知情同意，并簽署化療知情同意書。

1.2 治療方案

兩組均采用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案化療，具體用藥方法如下：多西他賽75 mg/m2，靜脈輸注2 h，第1天；替吉奧膠囊劑量根據(jù)體表面積個(gè)體化治療：⑴體表面積（S）＜1.25 m2，40 mg po，bid；⑵1.25 m2≤S＜1.5 m2，50 mg，po，bid；⑶S≥1.5 m2，60mg，po，bid；口服14 d，休息7 d，21 d為1個(gè)周期，2個(gè)周期為1個(gè)療程；試驗(yàn)組于治療當(dāng)日應(yīng)用塞來昔布（西樂葆）400 mg，2次/d，飯后口服，直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不能耐受，否則期間不減少塞來昔布口服劑量。所有患者完成2個(gè)周期化療后評估臨床療效、不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。對于疾病有效且穩(wěn)定的患者繼續(xù)原方案治療6個(gè)周期，停藥后門診或住院隨訪，隨訪時(shí)間從化療開始至死亡、失訪或隨訪結(jié)束，隨訪截至2015年6月，統(tǒng)計(jì)無疾病進(jìn)展生存期（progressive-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。PFS定義為隨機(jī)分組治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS定義為隨機(jī)治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間?；熤委熐俺Ｒ?guī)應(yīng)用5-HT受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療，同時(shí)復(fù)查血常規(guī)，Ⅲ度及其以上骨髓抑制者給予粒細(xì)胞刺激因子治療。

1.3 療效評價(jià)

按照WHO實(shí)體瘤評判標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD），有效率（RR）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%，疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評判按照WHO急性亞急性毒性表現(xiàn)分度標(biāo)準(zhǔn)，分0～Ⅳ度。生活質(zhì)量評分參照Kamosky法評估，改善：與治療前相比，治療后提高＞10分；下降：降低＞10分；穩(wěn)定：提高或降低≤10分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較，生存分析采用Kaplan-Meier法，組間差異比較行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

2個(gè)周期化療治療后，試驗(yàn)組獲CR 0例，PR 15例，SD 9例，PD 1例，RR為60%，DCR為96%；對照組獲CR 0例，PR 13例，SD 10例，PD 2例，RR為52%，DCR為92%，兩組RR和DCR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 不良反應(yīng)

兩組主要不良反應(yīng)主要有血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、肝功能損害、口腔黏膜炎、末梢神經(jīng)炎等，未發(fā)現(xiàn)消化道出血者。以0～Ⅰ度為主，不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表 1。

表1 兩組患者主要不良反應(yīng)的比較（n）

圖1 試驗(yàn)組與對照組無疾病進(jìn)展生存曲線

圖2 試驗(yàn)組與對照組總生存曲線

2.3 生活質(zhì)量比較

治療后，試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量改善15例，穩(wěn)定8例，下降2例，改善率為60%；對照組患者生活質(zhì)量改善8例，穩(wěn)定13例，下降4例，改善率為32%，兩組改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 生存情況

兩組患者均出現(xiàn)疾病進(jìn)展，試驗(yàn)組中位PFS為7.6個(gè)月（95%CI：7.2～7.9個(gè)月），對照組為6.3個(gè)月（95%CI：5.8～6.3個(gè)月），兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見圖1。

截至隨訪日期，全組50例患者失訪2例，隨訪率為96%；48例患者中存活17例，死亡31例。試驗(yàn)組中位OS為13.6個(gè)月（95%CI：12.4～14.7個(gè)月）；對照組中位 OS為 12.2個(gè)月（95%CI：10.0～14.3個(gè)月），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝1.003，P＝0.317），見圖 2。

3 討論

胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢，晚期胃癌以化療為主要治療手段，但無統(tǒng)一的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案，常采用聯(lián)合化療，如多西他賽聯(lián)合替吉奧方案［7］。塞來昔布作為選擇性COX-2抑制劑，具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。在近年研究［8-10］中顯示了多種抗腫瘤效果，可能與通過抑制COX-2誘導(dǎo)前癌物質(zhì)活化、誘導(dǎo)腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力及免疫抑制等作用有關(guān)，具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。黃茂濤等［11］研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用塞來昔布聯(lián)合奧曲肽，有助于抑制胃癌細(xì)胞在人體內(nèi)轉(zhuǎn)移。冉俊濤等［12］采用塞來昔布對胃癌患者進(jìn)行術(shù)前短期干預(yù)，發(fā)現(xiàn)可顯著下調(diào)E-cadherin表達(dá)，推測其可能改善患者預(yù)后。多項(xiàng)研究［4，13］亦發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合塞來昔布治療晚期胃癌安全、有效，且可改善患者機(jī)體免疫功能，耐受性良好。

本研究納入50例晚期胃癌患者，對照組采用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案化療，試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用口服C0X-2抑制劑塞來昔布，結(jié)果顯示，1個(gè)療程治療后，試驗(yàn)組有效率和疾病控制率均略高于對照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面，兩組均出現(xiàn)血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、肝功能損害、口腔黏膜炎、末梢神經(jīng)炎等不良反應(yīng)，但均以0～Ⅰ度為主，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且均未出現(xiàn)COX-2抑制劑潛在的消化道出血不良反應(yīng)和化療相關(guān)性死亡，說明多西他賽+替吉奧聯(lián)合塞來昔布治療晚期胃癌可獲得較好的近期療效，且不增加不良反應(yīng)，具有一定安全性。進(jìn)一步通過隨訪發(fā)現(xiàn)，試驗(yàn)組中位PFS高于對照組；中位OS（13.6個(gè)月）略高于對照組（12.2個(gè)月），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于試驗(yàn)組PFS優(yōu)勢未能轉(zhuǎn)換為OS獲益，考慮可能與本研究觀察例數(shù)較少及中位PFS評價(jià)的主觀偏移有關(guān)。

綜上所述，塞來昔布聯(lián)合多西他賽和替吉奧方案可改善晚期胃癌患者生活質(zhì)量，獲得良好的近期療效，具有一定安全性，同時(shí)可延長PFS，但OS未明顯獲益。由于本研究觀察例數(shù)較少，數(shù)據(jù)有一定局限性，有關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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