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        塞來昔布聯(lián)合化療治療晚期胃癌的療效分析

        2017-02-06 06:05:54郜娜娜馬馨賀新愛
        中國癌癥防治雜志 2017年6期
        關(guān)鍵詞:塞來吉奧胃癌

        郜娜娜 馬馨 賀新愛

        胃癌是常見的消化道惡性腫瘤,多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期,手術(shù)難以達(dá)到根治性治療,且術(shù)后短期內(nèi)易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移,臨床上對于術(shù)后復(fù)發(fā)及晚期胃癌患者多采用多學(xué)科參與的綜合治療,聯(lián)合化療是其中重要的治療手段,但預(yù)后不佳,5年生存率往往低于20%[1-2]。多西他賽和替吉奧聯(lián)合方案作為晚期胃癌標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一,已廣泛應(yīng)用于臨床。近年來,聯(lián)合化療在晚期胃癌治療中的療效并不理想。多數(shù)研究表明胃癌組織中環(huán)氧合酶 2(cylooxygenase-2,COX-2)高表達(dá)可影響患者預(yù)后[3],選擇性COX-2抑制劑在體外可抑制胃癌細(xì)胞增殖和遷移,殺傷腫瘤細(xì)胞,增強(qiáng)常規(guī)化療藥物的療效[3-5]。Mcgettigan 等[6]分析認(rèn)為常規(guī)應(yīng)用塞來昔布不增加心血管疾病的發(fā)生率,但由于潛在的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn),很大程度上阻礙COX-2抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域進(jìn)一步應(yīng)用和研究。本研究采用選擇性COX-2抑制劑塞來昔布聯(lián)合多西他賽和替吉奧方案治療晚期胃癌,現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

        1 資料和方法

        1.1 一般資料

        選取2013年6月至2015年6月于我院腫瘤內(nèi)科住院的晚期胃癌患者為研究對象,納入標(biāo)準(zhǔn):⑴經(jīng)組織病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診;⑵預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月;⑶KPS評分≥80分;⑷影像學(xué)檢查資料齊全,根據(jù)RECIST評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)至少有1個(gè)可測量病灶;⑸既往未接受過放療、化療或接受化療患者的末次治療時(shí)間至今間隔大于3個(gè)月;⑹治療前心電圖、肝腎功能、血常規(guī)檢查均正常。共50例患者符合標(biāo)準(zhǔn)納入研究,隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組,每組25例,試驗(yàn)組男性15例,女性10例,年齡34~72歲,平均年齡53歲;腫瘤TNM分期:Ⅲb期17例,Ⅳ期8例;腫瘤原發(fā)部位:胃竇12例,胃體13例;病理類型:腺癌21例,其他4例。對照組男性13例,女性12例,年齡33~71歲,平均年齡51歲;腫瘤TNM分期:Ⅲb期15例,Ⅳ期10例;腫瘤原發(fā)部位:胃竇11例,胃體14例;病理類型:腺癌22例,其他3例。兩組患者性別、年齡、腫瘤臨床分期、發(fā)病部位、病理類型等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn),所有患者均知情同意,并簽署化療知情同意書。

        1.2 治療方案

        兩組均采用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案化療,具體用藥方法如下:多西他賽75 mg/m2,靜脈輸注2 h,第1天;替吉奧膠囊劑量根據(jù)體表面積個(gè)體化治療:⑴體表面積(S)<1.25 m2,40 mg po,bid;⑵1.25 m2≤S<1.5 m2,50 mg,po,bid;⑶S≥1.5 m2,60mg,po,bid;口服14 d,休息7 d,21 d為1個(gè)周期,2個(gè)周期為1個(gè)療程;試驗(yàn)組于治療當(dāng)日應(yīng)用塞來昔布(西樂葆)400 mg,2次/d,飯后口服,直至病情進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)不能耐受,否則期間不減少塞來昔布口服劑量。所有患者完成2個(gè)周期化療后評估臨床療效、不良反應(yīng)和生活質(zhì)量。對于疾病有效且穩(wěn)定的患者繼續(xù)原方案治療6個(gè)周期,停藥后門診或住院隨訪,隨訪時(shí)間從化療開始至死亡、失訪或隨訪結(jié)束,隨訪截至2015年6月,統(tǒng)計(jì)無疾病進(jìn)展生存期(progressive-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。PFS定義為隨機(jī)分組治療開始至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。OS定義為隨機(jī)治療開始至死亡或末次隨訪的時(shí)間?;熤委熐俺R?guī)應(yīng)用5-HT受體拮抗劑預(yù)防性止吐治療,同時(shí)復(fù)查血常規(guī),Ⅲ度及其以上骨髓抑制者給予粒細(xì)胞刺激因子治療。

        1.3 療效評價(jià)

        按照WHO實(shí)體瘤評判標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD),有效率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)評判按照WHO急性亞急性毒性表現(xiàn)分度標(biāo)準(zhǔn),分0~Ⅳ度。生活質(zhì)量評分參照Kamosky法評估,改善:與治療前相比,治療后提高>10分;下降:降低>10分;穩(wěn)定:提高或降低≤10分。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

        采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較,生存分析采用Kaplan-Meier法,組間差異比較行l(wèi)og-rank檢驗(yàn),以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床療效比較

        2個(gè)周期化療治療后,試驗(yàn)組獲CR 0例,PR 15例,SD 9例,PD 1例,RR為60%,DCR為96%;對照組獲CR 0例,PR 13例,SD 10例,PD 2例,RR為52%,DCR為92%,兩組RR和DCR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

        2.2 不良反應(yīng)

        兩組主要不良反應(yīng)主要有血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、肝功能損害、口腔黏膜炎、末梢神經(jīng)炎等,未發(fā)現(xiàn)消化道出血者。以0~Ⅰ度為主,不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表 1。

        表1 兩組患者主要不良反應(yīng)的比較(n)

        圖1 試驗(yàn)組與對照組無疾病進(jìn)展生存曲線

        圖2 試驗(yàn)組與對照組總生存曲線

        2.3 生活質(zhì)量比較

        治療后,試驗(yàn)組患者生活質(zhì)量改善15例,穩(wěn)定8例,下降2例,改善率為60%;對照組患者生活質(zhì)量改善8例,穩(wěn)定13例,下降4例,改善率為32%,兩組改善率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.4 生存情況

        兩組患者均出現(xiàn)疾病進(jìn)展,試驗(yàn)組中位PFS為7.6個(gè)月(95%CI:7.2~7.9個(gè)月),對照組為6.3個(gè)月(95%CI:5.8~6.3個(gè)月),兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見圖1。

        截至隨訪日期,全組50例患者失訪2例,隨訪率為96%;48例患者中存活17例,死亡31例。試驗(yàn)組中位OS為13.6個(gè)月(95%CI:12.4~14.7個(gè)月);對照組中位 OS為 12.2個(gè)月(95%CI:10.0~14.3個(gè)月),兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.003,P=0.317),見圖 2。

        3 討論

        胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一,發(fā)病率及死亡率呈上升趨勢,晚期胃癌以化療為主要治療手段,但無統(tǒng)一的“金標(biāo)準(zhǔn)”方案,常采用聯(lián)合化療,如多西他賽聯(lián)合替吉奧方案[7]。塞來昔布作為選擇性COX-2抑制劑,具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛等作用。在近年研究[8-10]中顯示了多種抗腫瘤效果,可能與通過抑制COX-2誘導(dǎo)前癌物質(zhì)活化、誘導(dǎo)腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞凋亡、增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲能力及免疫抑制等作用有關(guān),具體機(jī)制尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。黃茂濤等[11]研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用塞來昔布聯(lián)合奧曲肽,有助于抑制胃癌細(xì)胞在人體內(nèi)轉(zhuǎn)移。冉俊濤等[12]采用塞來昔布對胃癌患者進(jìn)行術(shù)前短期干預(yù),發(fā)現(xiàn)可顯著下調(diào)E-cadherin表達(dá),推測其可能改善患者預(yù)后。多項(xiàng)研究[4,13]亦發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合塞來昔布治療晚期胃癌安全、有效,且可改善患者機(jī)體免疫功能,耐受性良好。

        本研究納入50例晚期胃癌患者,對照組采用多西他賽聯(lián)合替吉奧方案化療,試驗(yàn)組在對照組的基礎(chǔ)上加用口服C0X-2抑制劑塞來昔布,結(jié)果顯示,1個(gè)療程治療后,試驗(yàn)組有效率和疾病控制率均略高于對照組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。不良反應(yīng)方面,兩組均出現(xiàn)血液學(xué)毒性、消化道反應(yīng)、肝功能損害、口腔黏膜炎、末梢神經(jīng)炎等不良反應(yīng),但均以0~Ⅰ度為主,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,且均未出現(xiàn)COX-2抑制劑潛在的消化道出血不良反應(yīng)和化療相關(guān)性死亡,說明多西他賽+替吉奧聯(lián)合塞來昔布治療晚期胃癌可獲得較好的近期療效,且不增加不良反應(yīng),具有一定安全性。進(jìn)一步通過隨訪發(fā)現(xiàn),試驗(yàn)組中位PFS高于對照組;中位OS(13.6個(gè)月)略高于對照組(12.2個(gè)月),但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對于試驗(yàn)組PFS優(yōu)勢未能轉(zhuǎn)換為OS獲益,考慮可能與本研究觀察例數(shù)較少及中位PFS評價(jià)的主觀偏移有關(guān)。

        綜上所述,塞來昔布聯(lián)合多西他賽和替吉奧方案可改善晚期胃癌患者生活質(zhì)量,獲得良好的近期療效,具有一定安全性,同時(shí)可延長PFS,但OS未明顯獲益。由于本研究觀察例數(shù)較少,數(shù)據(jù)有一定局限性,有關(guān)結(jié)論尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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